于佳，陳建軍

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014；2.重慶醫(yī)科大學(xué)生命科學(xué)研究院，重慶 400016）

抑郁癥是一種令人精神衰弱和危及生命的疾病，導(dǎo)致巨大的個(gè)人和社會(huì)成本，使自殺率上升和生產(chǎn)力下降[1-2]。目前，抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，且無明確的客觀診斷方法。以往研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的發(fā)病與腸道微生物的紊亂有顯著關(guān)系[3-4]，尿液代謝組學(xué)有望成為診斷抑郁癥的客觀方法[5-6]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年抑郁癥已成為全球第二大疾病負(fù)擔(dān)[7]。因此，適當(dāng)?shù)募毙云谥委煂?duì)抑郁癥患者至關(guān)重要。而不適當(dāng)?shù)募毙云谥委煟ㄈ缰委熎诓怀浞郑颊哂捎诓涣挤磻?yīng)導(dǎo)致不合規(guī)，給藥不足）可能導(dǎo)致假性耐藥[8]，許多接受治療產(chǎn)生耐藥性的患者實(shí)際上是假性耐藥[9]?，F(xiàn)今，急性期抑郁癥的治療方式包括藥物治療、心理治療和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激比左側(cè)更有應(yīng)用前景[10]。盡管約30%的抑郁癥患者最終會(huì)發(fā)展為難治性抑郁，但藥物治療仍是最常見的急性期治療方式[11]。氟西汀和帕羅西汀作為一線選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），是臨床上比較常用的兩種治療抑郁癥的急性期藥物[12]。既往多中心試驗(yàn)中已經(jīng)明確報(bào)道其在治療抑郁癥方面的療效[13-14]。然而，這兩種藥物在不同急性期治療期間的相對(duì)療效尚不清楚。一項(xiàng)為期6周的研究表明，氟西汀比帕羅西汀更有效[15]。然而，另一項(xiàng)為期6周的研究發(fā)現(xiàn)兩種藥物具有相似的療效[16]。同時(shí)，一項(xiàng)為期12 周的研究表明氟西汀比帕羅西汀具有明顯的優(yōu)勢(shì)[17]。然而，另一項(xiàng)為期12 周的研究表明氟西汀和帕羅西汀具有相對(duì)的療效[18]。因此，有必要進(jìn)一步研究比較這兩種藥物在不同急性期治療期間的療效。本研究通過薈萃分析，評(píng)估氟西汀和帕羅西汀在不同急性期治療期間的療效，旨在幫助臨床醫(yī)生根據(jù)抑郁癥患者的個(gè)體特征制定最佳治療方案，并降低假性耐藥率，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)篩選 在初始檢索中發(fā)現(xiàn)的文獻(xiàn)中，僅選擇符合以下標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行后續(xù)分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：比較帕羅西汀和氟西汀在急性期治療抑郁癥療效隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；納入對(duì)象為18歲以上患有抑郁癥的患者；患者簽署知情同意書；文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估分?jǐn)?shù)＞2分；通過漢密爾頓抑郁量表（hamilton depression rating scale，HDRS），蒙哥馬利抑郁量表（montgomery-asberg depression rating scale，MADRS）或臨床療效總評(píng)量表（clinical global impression，CGI）評(píng)估抑郁情緒。排除標(biāo)準(zhǔn)：病例報(bào)道，Meta分析和重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；納入對(duì)象包括產(chǎn)后抑郁癥的女性；未提供診斷抑郁癥方法的文獻(xiàn)。目標(biāo)數(shù)據(jù)庫包括CNKI、CBM-disc、Web of Science、Embase 以及PubMed。檢索期從2000年1月至2020年4月，檢索詞包括“抑郁癥”“帕羅西汀”和“氟西汀”；檢索策略：“帕羅西汀or 氟西汀”and“抑郁癥”；英文檢索詞：depression，paroxetine 和fluoxetine；檢索策略：“paroxetine or fluoxetine[Title/Abstract]”和“depression[Title/Abstract]”。為了避免遺漏文獻(xiàn)，對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行篩查。

1.2 結(jié)局指標(biāo) 選擇響應(yīng)率作為主要結(jié)果。在治療結(jié)束時(shí)，如果患者的抑郁量表評(píng)分相對(duì)于其基線評(píng)分降低≥50%，或者其CGI 改善顯著，則認(rèn)定該患者為響應(yīng)者。如果文獻(xiàn)中同時(shí)采用多個(gè)抑郁量表進(jìn)行評(píng)分，則優(yōu)先選擇HDRS 評(píng)分。選擇失訪率作為次要結(jié)果，比較兩種治療方式在急性期治療期間的可接受性。急性治療期根據(jù)既往文獻(xiàn)，定義為6～24周[19]。

1.3 數(shù)據(jù)提取 兩位評(píng)價(jià)員通過上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立的篩選檢索得到的文獻(xiàn)，并評(píng)估符合條件的文獻(xiàn)質(zhì)量及獨(dú)立的提取數(shù)據(jù)。在此過程中產(chǎn)生的任何不一致均通過協(xié)商解決，如果需要，還將參考第3 位評(píng)價(jià)員的意見。提取的數(shù)據(jù)包括第一作者、出版年份、試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法、參與者特征、治療期時(shí)間和結(jié)局指標(biāo)（響應(yīng)率和失訪率）。對(duì)于無法直接提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，通過向通訊作者發(fā)送電子郵件獲得，或通過引用該文獻(xiàn)的其他研究或會(huì)議論文獲取數(shù)據(jù)。

1.4 質(zhì)量評(píng)估 根據(jù)Jadad綜合評(píng)分規(guī)則評(píng)估納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量[20]。詳細(xì)規(guī)則如下：①隨機(jī)序列生成（“是”=2，“不清楚”=1，“否”=0）；②分配隱藏（“是”=2，“不清楚”=1，“否”=0）；③結(jié)果評(píng)估盲法（“是”=2，“不清楚”=1，“否”=0）；④完整的結(jié)果數(shù)據(jù)（“是”=1，“否”=0）。本研究?jī)H納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估分?jǐn)?shù)＞2分的文獻(xiàn)，前期研究采用Jadad 綜合評(píng)分規(guī)則評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量[21]。

1.5 數(shù)據(jù)分析 選擇二分類數(shù)據(jù)[22]，即采用響應(yīng)率而不是癥狀評(píng)分作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。如果文獻(xiàn)只提供抑郁量表評(píng)分，則通過統(tǒng)計(jì)方法估計(jì)響應(yīng)率[23]。使用RevMan 5.3 和STATA 8.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用優(yōu)勢(shì)率（OR）和其95%置信區(qū)間（CI）作為效應(yīng)參數(shù)。采用χ2檢驗(yàn)和I2值評(píng)估異質(zhì)性[24]。如果P＞0.1 且I2＜50%，則認(rèn)為各研究間沒有異質(zhì)性，采用Mantel-Haenszel 固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；否則，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用Egger's 檢驗(yàn)評(píng)估是否存在發(fā)表偏倚，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 檢索嚴(yán)格按照Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses（PRISMA）流程，見圖1。最初檢索產(chǎn)生878 個(gè)可能相關(guān)的研究，但最終有11 篇隨機(jī)對(duì)照研究納入分析[17，25-34]。排除研究的主要原因包括：①綜述，案例報(bào)告，重復(fù)發(fā)表；②使用氟西汀和帕羅西汀治療其他精神疾?。虎壑挥?個(gè)實(shí)驗(yàn)組；④使用安慰劑作為對(duì)照組。從GSK.com網(wǎng)站檢索到3項(xiàng)未發(fā)表的符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)。此外，對(duì)這些納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行篩查，以尋找可能被遺漏的研究。這些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共納入2569例患者，包括1265例氟西汀治療患者和1304例帕羅西汀治療患者，見表1。

2.2 響應(yīng)率分析 總有10篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)道響應(yīng)率。氟西汀治療組中，1146例抑郁患者中有696例患者的抑郁評(píng)分下降至少50%，響應(yīng)率為60.7%；帕羅西汀治療組中，1181例抑郁患者中有669例患者抑郁評(píng)分下降了至少50%，響應(yīng)率為56.6%。各研究間不存在異質(zhì)性（I2=0%，P=0.58），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組間響應(yīng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.16，95%CI=0.98～1.38，P=0.08，見圖2，盡管氟西汀治療組的響應(yīng)率更高。Egger’s 檢驗(yàn)的結(jié)果表明不存在潛在的發(fā)表偏倚（P=0.38）。

根據(jù)急性期治療時(shí)間的不同進(jìn)行響應(yīng)率的亞組分析。有6篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的治療時(shí)間為6～8周，有4篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的治療時(shí)間為12～24 周。結(jié)果顯示，經(jīng)過6～8 周的治療，氟西汀和帕羅西汀兩組間的響應(yīng)率（61.6%vs.66.2%）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.81，95%CI=0.58～1.13，P=0.22），見圖3；但經(jīng)過12～24 周的治療，氟西汀和帕羅西汀兩組間響應(yīng)率（60.4%vs. 53.1%）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.32，95%CI=1.08～1.61，P=0.006），見圖3，氟西汀治療組響應(yīng)率更高。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程Figure 1 Flowchart of literature research

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

圖2 氟西汀和帕羅西汀治療抑郁癥的響應(yīng)率分析Figure 2 Meta-analysis of response rate between fluoxetine and paroxetine in treating depression

圖3 氟西汀和帕羅西汀治療抑郁癥的響應(yīng)率亞組分析Figure 3 Subgroup analysis of response rate between fluoxetine and paroxetine in treating depression

2.3 失訪率分析 共有6篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)道失訪率。氟西汀治療組中，1109例抑郁患者中，366例患者沒有最終完成實(shí)驗(yàn)，失訪率為33.0%；帕羅西汀治療組中，1148例抑郁患者中，408例患者沒有最終完成實(shí)驗(yàn)，失訪率為35.5%。各研究間不存在異質(zhì)性（I2=0%，P=0.58），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組間失訪率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.88，95%CI=0.74～1.04，P=0.14），見圖4，盡管氟西汀治療組的失訪率更低。Egger’s檢驗(yàn)的結(jié)果表明不存在潛在的發(fā)表偏倚（P=0.52）。

圖4 氟西汀和帕羅西汀治療抑郁癥的失訪率分析Figure 4 Meta-analysis of drop-out rate between fluoxetine and paroxetine in treating depression

根據(jù)急性期治療時(shí)間的不同進(jìn)行失訪率亞組分析。有6篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的治療時(shí)間為6～8周，有4篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的治療時(shí)間為12～24周。結(jié)果顯示，經(jīng)過6～8周的治療，氟西汀和帕羅西汀兩組間失訪率（34.2%vs.34.1%）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.00，95%CI=0.71～1.42，P=1.00），見圖5；同樣，經(jīng)過12～24周的治療，氟西汀和帕羅西汀兩組之間的響應(yīng)率（32.6%vs. 36.0%）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.84，95%CI=0.68～1.03，P=0.09），見圖5。

圖5 氟西汀和帕羅西汀治療抑郁癥的失訪率亞組分析Figure 5 Subgroup analysis of drop-out rate between fluoxetine and paroxetine in treating depression

3 討論

通過納入11篇高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，在急性治療期，氟西汀和帕羅西汀響應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，盡管氟西汀治療組的響應(yīng)率更高。同時(shí)，兩組間的失訪率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，盡管氟西汀治療組的失訪率更低。但通過響應(yīng)率亞組分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于6～8周的治療期，兩組響應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但帕羅西汀組的響應(yīng)更高；而對(duì)于12～24 周的治療期，氟西汀治療組的響應(yīng)率顯著高于帕羅西汀組。說明如果治療時(shí)間是6～8周，則帕羅西汀更適合；如果治療時(shí)間是12～24周，則氟西汀更適合。

臨床醫(yī)生經(jīng)常為患者制定藥物劑量不足的抗抑郁治療方案，或者在患者接受完足夠時(shí)間的治療前中斷治療[35]。這是臨床實(shí)踐中造成假性耐藥的兩個(gè)主要原因[36]。考慮到藥物治療的療效和患者的可接受性，在急性治療期，帕羅西汀的充足療程應(yīng)為6～8 周，而氟西汀的充足療程應(yīng)為12～24周。忽視這一客觀證據(jù)可能會(huì)導(dǎo)致假性耐藥患者的增加，并導(dǎo)致錯(cuò)誤地將由于治療時(shí)間不足而未響應(yīng)的患者標(biāo)記為難治性抑郁[9，37]，造成個(gè)人和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加。

本次Meta分析的所有結(jié)果均無異質(zhì)性，Egger’s檢驗(yàn)也未發(fā)現(xiàn)潛在的發(fā)表偏倚。同時(shí)，研究時(shí)間段內(nèi)的相關(guān)研究都被檢索出來，任何可能被遺漏的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均未被國(guó)內(nèi)或國(guó)際數(shù)據(jù)庫編入索引的，因此，其文獻(xiàn)質(zhì)量可能較低，不會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生重大影響[21]。且排除文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)總分＜2分的低質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以避免潛在的嚴(yán)重失衡風(fēng)險(xiǎn)，這些因素保證本研究結(jié)論的穩(wěn)健性。盡管如此，本研究仍存在一定局限性。首先，研究結(jié)論僅適用于抑郁癥的急性期治療期，兩種藥物的中長(zhǎng)期療效比較需要未來研究進(jìn)一步分析。其次，由于納入研究中所有患者均＞18歲，因此，無法確定研究結(jié)論是否適用于青少年。再者，本研究?jī)H納入中英文文獻(xiàn)，可能存在潛在的語言偏倚。最后，未考慮兩種藥物的費(fèi)用對(duì)治療藥物選擇的影響，但有研究報(bào)道，帕羅西汀和氟西汀治療抑郁所產(chǎn)生的費(fèi)用無明顯差異[38]。

綜上所述，在急性治療期，氟西汀和帕羅西汀響應(yīng)率和失訪率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析結(jié)果提示，帕羅西汀的充足療程應(yīng)為6～8周，而氟西汀的充足療程應(yīng)為12～24周。但由于納入文獻(xiàn)及例數(shù)相對(duì)較少，結(jié)果仍需要更多高質(zhì)量的大規(guī)模臨床研究加以驗(yàn)證。