黃金山 張 為 梁 梅 付 棉

克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)是一種罕見(jiàn)的致命疾病，表現(xiàn)為快速進(jìn)行性癡呆，大多數(shù)患者在臨床發(fā)病后一年內(nèi)死亡。CJD具有醫(yī)源性傳播的潛在風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗梢栽跓o(wú)癥狀的情況下在人體內(nèi)溫育數(shù)十年，然后臨床癥狀才變得明顯，已經(jīng)觀察到長(zhǎng)達(dá)40年的潛伏期，并且現(xiàn)已證明所有基因型均對(duì)CJD敏感，臨床醫(yī)生應(yīng)保持對(duì)CJD的認(rèn)識(shí)，以減輕其未來(lái)傳播的發(fā)生率。該病發(fā)病率為1/100萬(wàn)，由于發(fā)病率低，早期臨床特征往往不典型，許多基層醫(yī)院的醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)還不足，使得該病誤診誤治的現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，甚至?xí)斐舍t(yī)源性傳播的可能性。本文通過(guò)1例早期被誤診為腦梗死及腦炎最后被診斷為很可能的CJD患者的臨床特征、頭顱磁共振及腦電圖特點(diǎn)，結(jié)合文獻(xiàn)回顧，探討如何早期識(shí)別CJD，希望能提高廣大基層醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，從而減少誤診誤治現(xiàn)象的發(fā)生。

1.病歷資料

患者梁某某，女性，72歲，冷凍廠退休工人，住院號(hào)：00047501，因“懶言伴行走障礙1月余”于2019年11月1日入院，患者家屬代述2019年9月15日無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)懶言、言語(yǔ)含糊，伴行走欠穩(wěn)，行走時(shí)易向右傾倒，當(dāng)時(shí)尚能切題對(duì)答，未訴頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等不適，無(wú)大小便障礙。當(dāng)時(shí)即到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行頭顱CT提示考慮腦萎縮、腦梗死，予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)等治療后上述癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，約10月1日患者出現(xiàn)不能言語(yǔ)，行走困難較前加重，需他人扶著尚能行走，其他癥狀大致同前。10月14日患者不能進(jìn)食，嗜睡，為進(jìn)一步治療由家屬送至我市某三甲醫(yī)院就診，考慮腦炎，予激素沖擊、更昔洛韋抗病毒治療，上述癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)并逐漸出現(xiàn)意識(shí)障礙。10月29日患者出現(xiàn)四肢不自主抖動(dòng)，搬動(dòng)肢體時(shí)或其他外界刺激時(shí)四肢抖動(dòng)更明顯，偶有大喊大叫，為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)我院就診?；颊唛L(zhǎng)期居住在南寧市，既往有高血壓、肝功能損害病史，否認(rèn)牛羊接觸史及進(jìn)食偏好，家屬中無(wú)類似疾病史。

入院查體：體溫36.5℃，脈搏87次/分，呼吸20次/分，血壓119/71mmHg，雙肺呼吸音粗。兩肺未聞及干濕性啰音，心率87次/分，心律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音，腹部查體未見(jiàn)明顯異常。四肢無(wú)水腫。神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡狀態(tài)，四肢不自主運(yùn)動(dòng)，搬動(dòng)刺激時(shí)四肢抖動(dòng)明顯，高級(jí)神經(jīng)功能檢查不能配合。雙側(cè)額紋對(duì)稱無(wú)變淺，伸舌檢查不能配合。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約2.5mm，對(duì)光反射存在，眼球各向運(yùn)動(dòng)檢查不能配合。四肢肌張力稍增高，四肢肌力檢查不能配合，可見(jiàn)自主運(yùn)動(dòng)，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)系統(tǒng)檢查不能配合，四肢腱反射(+++)，雙側(cè)巴氏征(+)，腦膜刺激征陰性。自主神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)明顯異常。

輔助檢查：入院后查血常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.5×109/L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)79.8%，血紅蛋白104g/L。C反應(yīng)蛋白29.2mg/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶77U/L，天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)移酶119U/L，肌酸激酶2605.80U/L，直接膽紅素7.0μmol/L，間接膽紅素14.80μmol/L，糖抗原199 46.6U/ml，神經(jīng)元特意性烯醇化酶41.79μg/L。丙肝病毒抗體陽(yáng)性。腰椎穿刺腦脊液壓力200mmHg，乳酸脫氫酶106U/L，余腦脊液常規(guī)、生化、腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)、自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢查均為陰性。余腎功能、電解質(zhì)、血糖、糖化血紅蛋白、甲狀腺功能、凝血功能未見(jiàn)明顯異常。胸部CT提示雙肺炎癥。頭顱MR+DWI(2019年10月18日，外院):左側(cè)額頂枕葉、右側(cè)頂葉、雙側(cè)扣帶回皮層、左側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)，缺血缺氧？中毒？病毒染？不除外其他病變，兩側(cè)放射冠區(qū)多發(fā)缺血灶，左側(cè)放射冠區(qū)腔隙性腦梗死。入院后復(fù)查MR頭顱+DWI+MRA(2019年11月6日):雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)大腦半球皮層異常信號(hào)，考慮炎性病變，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、放射冠區(qū)腔隙性腦梗死(慢性期),腦白質(zhì)疏松，腦萎縮，腦動(dòng)脈硬化(見(jiàn)圖1～圖3)。腦電圖：可見(jiàn)棘波、尖波呈周期性發(fā)放，分布于兩側(cè)各導(dǎo)聯(lián)，為重度異常(見(jiàn)圖4)。根據(jù)患者快速度出現(xiàn)認(rèn)知障礙、肌陣攣、腦電圖特點(diǎn)，尤其是特征性MRI影像，本例診斷CJD可能性大。治療方面予甲強(qiáng)龍沖擊以及氯硝西泮抗四肢抖動(dòng)等對(duì)癥治療，四肢抖動(dòng)減輕，但其他治療效果欠佳，患者家屬要求辦理出院?；颊哂谂R床癥狀發(fā)作后3月余，于2019年12月29日去世，患者家屬拒絕尸檢。

圖1 頭顱MR-T1像

圖2 頭顱MR-T2像

圖3 頭顱MR-DWI

圖4 腦電圖表現(xiàn)為棘波、尖波呈周期性發(fā)放，分布于兩側(cè)各導(dǎo)聯(lián)

2.討論

克雅氏病是人類朊蛋白病最常見(jiàn)的一種類型，是一種可傳播、快速進(jìn)展的致命性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為癡呆和行為/精神癥狀伴有小腦和錐體外系體征[1]。該疾病可分為4種類型：散發(fā)型、家族遺傳型、變異型和醫(yī)源型。其中，散發(fā)型所占的比例最高，約為85%，其平均發(fā)病年齡為68歲，發(fā)病后平均壽命為6個(gè)月，具體的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。家族遺傳性CJD占病例的10%～15%，就我國(guó)而言，以T188K突變最為多見(jiàn)。變異型CJD占不到1%的病例，其平均發(fā)病年齡為29歲，嚴(yán)重的精神障礙是該類型的主要表現(xiàn)，目前認(rèn)為與食用被牛海綿狀腦病病原體污染的食物有關(guān)。醫(yī)源型CJD亦比較少見(jiàn)，所占病例不到1%，目前考慮與角膜移植、手術(shù)設(shè)備、血漿產(chǎn)品和人類生長(zhǎng)激素的使用有關(guān)[2,3]。根據(jù)我國(guó)的CJD監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn),發(fā)病以散發(fā)型CJD為主,發(fā)病年齡多在60歲以上，且女性多發(fā)[4～6]。

導(dǎo)致快速進(jìn)展性認(rèn)知功能障礙的疾病，常見(jiàn)的疾病除了克雅氏病外，還包括副腫瘤綜合征、橋本氏腦病、亨廷頓病、自身免疫性腦炎和病毒性腦炎等，而CJD在疾病早期表現(xiàn)往往不典型，易被診斷為其他疾病。早期對(duì)這類疾病的識(shí)別和診斷非常重要，因?yàn)槠渲幸恍┘膊】梢灾斡鶾7]。CJD診斷一般采用以下診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：①在2年內(nèi)發(fā)生的進(jìn)行性癡呆；②出現(xiàn)肌陣攣、視力障礙、小腦癥狀、無(wú)動(dòng)性緘默等四項(xiàng)中具有其中兩項(xiàng)；③腦電圖顯示周期性同步放電的特征性改變。患者具備以上三項(xiàng)可診斷很可能；僅具備①②兩項(xiàng)，不具備③項(xiàng)診斷為可能CJD；如患者腦活檢發(fā)現(xiàn)海綿狀態(tài)和PrPsc為確診的CJD。本次我院接診的該患者為很可能CJD患者，由于腦活檢難以被患者及家屬接受，因此創(chuàng)傷小的且靈敏度、特異度高的檢查手段成為目前診斷CJD的主要方法。就腦脊液而言，目前認(rèn)為腦脊液tau蛋白、磷酸化tau蛋白、S100B蛋白、朊病毒蛋白有望成為CJD的新生物標(biāo)志物[9，10]。加拿大的一項(xiàng)為期6年的前瞻性研究結(jié)果顯示，14-3-3蛋白、tau蛋白和S100B蛋白發(fā)現(xiàn)于散發(fā)型CJD患者的腦脊液中，而腦脊液tau蛋白的診斷特異度優(yōu)于14-3-3或S100B，腦脊液tau蛋白與S100B蛋白聯(lián)合使用對(duì)于診斷散發(fā)型CJD有重要意義[10]。

頭顱影像學(xué)檢查是目前診斷CJD主要的輔助檢查之一，但頭顱CT在疾病早期無(wú)明顯異常，在末期可有腦萎縮表現(xiàn)。頭顱MRI憑借多序列、多模式的優(yōu)勢(shì)，特別是彌散加權(quán)像(DWI)在散發(fā)型CJD早期診斷有很高的靈敏度(92.3%)和特異度(93.8%)[11]。Vitli P等對(duì)非朊病毒引起的快速進(jìn)展性癡呆以及朊病毒所致的快速型進(jìn)展性癡呆患者的頭顱磁共振結(jié)果進(jìn)行分析比較，發(fā)現(xiàn)在所有sCJD病例中均發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)高信號(hào)(DWI>FLAIR)，某些區(qū)域優(yōu)先受累，但絕不僅局限在邊緣區(qū)域，而且很少在中央前回出現(xiàn)，在所有具有基底神經(jīng)節(jié)或丘腦DWI高強(qiáng)度的sCJD病例中都有相關(guān)的擴(kuò)散受限，然而在任何非朊病毒引起的快速進(jìn)展性癡呆病例中均未見(jiàn)到這種限制的擴(kuò)散[12]。副腫瘤性小腦病變是最常見(jiàn)的神經(jīng)性副腫瘤綜合征，在早期頭顱影像學(xué)可未見(jiàn)明顯異常，數(shù)月至數(shù)年后的晚期神經(jīng)影像學(xué)檢查常提示彌漫性小腦萎縮[13]。橋本氏腦病以中年女性多見(jiàn)，以智能下降和癲癇為首發(fā)癥狀，該病患者早期的頭顱MRI檢查可以為正常，但多數(shù)為異常，病灶以額顳枕皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)、小腦、腦干、基底神經(jīng)節(jié)等均可見(jiàn)，病灶大多呈邊界模糊的多發(fā)斑片狀長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR呈高信號(hào)，以額顳或顳枕皮質(zhì)或皮質(zhì)下白質(zhì)的組合方式同時(shí)受累多見(jiàn)[14]。亨廷頓病的影像學(xué)表現(xiàn)主要累及紋狀體和大腦皮質(zhì)，具有高度的區(qū)域選擇性，檢查發(fā)現(xiàn)有尾狀核萎縮，額角擴(kuò)大，部分伴有皮質(zhì)萎縮。自身免疫性腦炎可發(fā)生于各個(gè)年齡段，影像學(xué)表現(xiàn)常累及邊緣系統(tǒng)，表現(xiàn)為一側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)或多發(fā)性病灶，病灶多無(wú)強(qiáng)化，DWI擴(kuò)散幾乎不受限[15]。單純皰疹病毒性腦炎典型MRI表現(xiàn)為單側(cè)的不對(duì)稱性內(nèi)側(cè)顳葉異常信號(hào)，常累及扣帶回和島葉，病變與豆?fàn)詈朔纸缜宄?，凸面向外，DWI擴(kuò)散受限、呈稍高信號(hào)，增強(qiáng)后可有線狀腦回狀強(qiáng)化[15,16]。另外，早期CJD患者即可在DWI上出現(xiàn)皮層高信號(hào)，皮層異常高信號(hào)被稱為“花邊征或飄帶征”，該影像學(xué)特點(diǎn)已經(jīng)得到普遍認(rèn)可。部分研究發(fā)現(xiàn)，CJD的頭顱磁共振異常信號(hào)區(qū)域無(wú)強(qiáng)化表現(xiàn)，這也是CJD的特征性表現(xiàn)之一[17]。我院收治的該病例，DWI上出現(xiàn)雙側(cè)基底節(jié)區(qū)以及雙側(cè)皮質(zhì)“花邊征”樣的異常信號(hào)，復(fù)合以上研究描述的散發(fā)型CJD的影像學(xué)表現(xiàn)(見(jiàn)圖1)，同時(shí)與上述描述的常見(jiàn)幾種進(jìn)展性癡呆疾病的影像學(xué)特點(diǎn)均不同，由此可區(qū)別。由此可見(jiàn)，頭顱磁共振對(duì)于CJD的診斷有重要作用。

腦電圖是反映神經(jīng)元電活動(dòng)和功能狀態(tài)的一項(xiàng)檢查。腦電圖周期性同步放電被認(rèn)為是CJD的特征性改變，但散發(fā)型CJD患者的腦電圖表現(xiàn)隨著病程的演進(jìn)而發(fā)生改變。在疾病早期主要表現(xiàn)為非特異性彌漫性慢波及額部節(jié)律性δ活動(dòng)，疾病進(jìn)展到晚期時(shí)則表現(xiàn)為類似昏迷狀態(tài)的慢波及低電壓活動(dòng)，只有在疾病中期才表現(xiàn)為典型的周期性尖慢復(fù)合波，即尖波(雙相或三相)、復(fù)合波(由棘波、多棘波及慢波組成)，時(shí)程100～600ms，發(fā)放周期為0.5～2.0s[18]。典型的周期性尖慢復(fù)合波是CJD診斷中最有價(jià)值的腦電圖改變，且常伴有肌陣攣表現(xiàn)，敏感性達(dá)64%，特異性則高達(dá)91%[19]。本研究患者腦電圖表現(xiàn)為棘波、尖波呈周期性發(fā)放，分布于兩側(cè)各導(dǎo)聯(lián)，本病例亦伴有肌陣攣表現(xiàn)，支持散發(fā)型CJD的診斷(見(jiàn)圖2)。雖然老年性癡呆及路易體癡呆亦可有類似的腦電圖表現(xiàn)，但老年性癡呆病程相對(duì)長(zhǎng)，路易體癡呆癥狀往往有波動(dòng)，故對(duì)于患有快速進(jìn)行性癡呆和局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征的患者，且合并周期性尖慢復(fù)合波的腦電圖特點(diǎn)，CJD應(yīng)該是一線診斷[20]。

本病例在發(fā)病早期被誤診為腦梗死、腦炎，在以后的臨床工作中建議參考以下幾點(diǎn)建議：①患者急性起病，快速出現(xiàn)認(rèn)知障礙，頭顱MRI病灶不符合腦血管分布特點(diǎn)時(shí)，不應(yīng)考慮腦血管病；②腦脊液常規(guī)、生化、腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)、自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢查均為陰性，且經(jīng)使用激素沖擊、抗病毒、改善循環(huán)等治療后患者病情未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，仍呈進(jìn)展趨勢(shì)，不應(yīng)考慮為腦炎或腦血管??；③頭顱磁共振未見(jiàn)腦實(shí)質(zhì)局灶性病變，而表現(xiàn)為雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、皮層異常信號(hào)，這個(gè)時(shí)候應(yīng)考慮為CJD的可能；④對(duì)于高級(jí)神經(jīng)功能下降的患者應(yīng)及時(shí)完善腦電圖檢查，臨床上出現(xiàn)癡呆、肌陣攣、周期性腦電異常放電的老年患者常提示CJD。

總之，CJD雖然發(fā)病率不高，但臨床誤診誤治現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生。臨床醫(yī)生如果掌握CJD的一些臨床特征及其特征性的MRI影像及腦電圖，診斷CJD應(yīng)該不難。