馮 葶 郭子宏

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征[1，2](Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是睡眠中出現上氣道完全或部分阻塞，引起呼吸暫停及低通氣反復發(fā)作30次以上，或呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index，AHI)≥5次/h，產生慢性間歇性缺氧、二氧化碳潴留等，導致睡眠節(jié)律紊亂、白天嗜睡，引起或加重高血壓、冠心病、糖尿病、心律失常、心力衰竭、腦卒中等，甚至猝死的一種全身性疾病，常伴發(fā)多系統損害。

據流行病學統計，中年男性阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive sleep apnea，OSA)患病率為22%(9%～37%),女性為17%(4%～50%)，且隨年齡增加和肥胖程度加重而增加[3]。Senaratna CV[4]等的人群患病率研究結果顯示，在AHI≥5次/h時，總體人群患病率約9%～38%，在AHI≥15次/h時，普通成人人群患病率約6%～17%，高齡人群高達49%。

近年來，多項研究證明[5～7]，OSAHS與心血管疾病具有顯著相關性，獨立于肥胖、年齡、吸煙等危險因素,且發(fā)病率與AHI成正相關[8]。本文綜合近年來國內外研究進展，從OSAHS誘發(fā)或加重心血管疾病的病理生理機制方面進行綜述。

圖1 OSAHS誘發(fā)或加重心血管疾病的相關病理生理機制

1. OSAHS誘發(fā)或加重心血管疾病的相關機制

OSAHS誘發(fā)或加重心血管疾病的機制十分復雜，目前尚不完全明確。潛在機制可能是氣道阻塞引起呼吸暫停及低通氣，產生慢性間歇性缺氧，導致自主神經功能紊亂[7]等，從而繼發(fā)機體病理生理改變。這些機制途徑對于冠心病、高血壓、心律失常、心衰等的發(fā)生發(fā)展至關重要[5，9]。OSAHS誘發(fā)或加重心血管疾病的相關病理生理機制如圖1所示。

1.1 胸腔負壓變化 OSAHS患者睡眠時上氣道完全或部分阻塞，引起呼吸暫停及低通氣反復發(fā)作，機體為對抗氣道阻塞，胸腔內負壓迅速升高可達-80cmH2O[10]，并隨呼吸程度的增加而加劇。這一壓力改變一方面導致心臟內外壓力差及左心室透壁壓增大，刺激交感神經興奮[11]，同時增加了左心室及主動脈的跨壁壓力[10],降低了心室功能、血流動力學及自主神經功能穩(wěn)定性；另一方面[12～14],胸腔負壓迅速增大可使左房容量減少，左室收縮末期容積急劇增加，左室后負荷增加，導致左心室射血分數、心排血量減少，從而減少了冠脈血流，導致心肌缺血。此外，胸腔壓力反復變化、回心血量波動刺激主動脈體和頸動脈竇壓力感受器，刺激交感神經興奮;長期反復心肌缺血、交感神經興奮可引發(fā)心衰，而缺氧誘發(fā)的肺血管收縮可導致肺動脈高壓，加重右室后負荷，促進心衰的發(fā)展[12，13]。

1.2 自主神經功能紊亂 OSAHS呼吸暫停反復發(fā)生引起的間歇性缺氧和高碳酸血癥可作用于交感神經調節(jié)中樞，并增加外周化學感受器的敏感性，從而激活交感神經系統[15]，并抑制迷走神經張力，每晚重復上述刺激過程，最后使交感神經興奮狀態(tài)在日間持續(xù)存在[1]。這種自主神經功能紊亂使得血管收縮和舒張功能障礙，外周血管阻力增加，引起血壓升高、心率增快、心排血量減少、心肌耗氧量增加、冠狀動脈供血量減少，從而誘發(fā)心肌缺血，促進冠心病的發(fā)生；還可引起難治性高血壓、心肌重塑、心衰、肺動脈高壓等疾病的發(fā)生。此外，研究發(fā)現急慢性呼吸暫停發(fā)作對房顫的發(fā)作、維持及復發(fā)均起著促進作用[16]，OSA動物模型[17]及急性間歇性缺氧動物模型研究[18]均得出相同結論，提示對心臟自主神經系統的調節(jié)可能是治療OSAHS誘導房顫的一種新療法。

1.3 氧化應激、炎癥反應及內皮損傷 OSAHS呼吸暫停及低通氣反復發(fā)作引起二氧化碳潴留、高碳酸血癥，這種重復缺氧-再氧合的慢性間歇性缺氧(chronic intermittent hypoxia，CIH)模式類似缺血-再灌注損傷，可誘導機體氧化應激及炎癥系統激活，產生大量活性氧(ROS)，同時CIH可激活核因子-κB等介導的炎性途徑，通過血管黏附分子-1(VCAM-1)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)等黏附分子介導，使白細胞黏附，促進或加重血管內皮損傷[19，20]。ROS[21]一方面可通過啟動炎癥聯級反應致促炎癥因子(如TNF-α、IL-6、CRP等)及黏附分子過度表達，產生大量炎癥細胞因子，引起炎癥反應；另一方面促進炎癥細胞的生長和遷移、激活轉錄因子，損傷內皮細胞和血管壁，引起內皮功能障礙。CIH還可以引起NO水平下降，內皮素增加，促進血管收縮，血壓升高，NO下降又可引起血小板聚集、白細胞黏附，促進ROS生成。而內皮細胞受損又可刺激炎癥因子釋放，誘導炎細胞向血管內皮聚集，觸發(fā)動脈粥樣硬化發(fā)生，增加冠脈鈣化[22]和急性冠狀動脈綜合征[23，24]的發(fā)生率，加速了心血管疾病的發(fā)展。此外，ROS過度產生可引發(fā)膜過氧化、酶及蛋白質變性和DNA突變，導致細胞功能異常，最終導致不可逆轉的細胞損傷或死亡[25]。

研究發(fā)現,炎癥因子在心肌重構的發(fā)展中起致病作用。IL-6和CRP可誘導心肌纖維化[26]，TNF-α參與心肌細胞肥大、心臟重塑的調節(jié)，進而導致心室功能障礙[27]。有研究[28]證明CIH可引起大鼠心肌纖維化和心肌細胞肥大，并上調左心室心肌中IL-6、TNF-α等基因表達水平。這進一步說明OSAHS導致的CIH可引起心肌纖維化及心肌重構，從而誘發(fā)或加重高血壓、房顫、心衰等心血管疾病。

大量研究表明[29～31]在CIH條件下，機體會產生各種炎癥因子和細胞因子，激活氧化應激及炎癥反應，引起內皮損傷。Tie YX[32]等證實CRP水平與OSAHS嚴重程度成正相關。Del Rio等人[33]發(fā)現，CIH增加頸動脈體中TNF-α和IL-1β水平，他們的另一項研究[34]發(fā)現頸動脈消融可減輕大鼠CIH引起的高血壓和自主神經改變，表明CIH后高血壓的維持依賴于CIH對頸動脈體的刺激，該研究為改善OSAHS相關性高血壓的新療法提供了實驗依據。在一項針對OSAHS患者血漿中ICAM-1和VCAM-1水平的前瞻性研究[35]中，多因素logistic回歸分析顯示OSAHS與ICAM-1和VCAM-1高度表達獨立相關，且與AHI成正相關。Fan Zi wen[36]等人發(fā)現內皮功能障礙與OSAHS的嚴重程度密切相關，且血清降鈣素水平與內皮功能障礙密切相關，這表明在OSAHS患者出現臨床癥狀之前，降鈣素水平可作為評估內皮功能障礙發(fā)展的早期生物標志物，這為OSAHS患者內皮功能損傷的早期發(fā)現及隨訪觀察提供了一種新型可靠的標志物。

1.4 細胞凋亡 截至目前，對于OSAHS誘導內皮細胞凋亡的具體分子機制尚不完全明確，有待進一步研究闡明。Kai-XiongLiu[37]等用CIH的細胞模型證明，CIH可以誘導microRNA的差異表達，且microRNA表達模式的改變與凋亡或自噬相關基因表達有關。為探討OSAHS患者血管內皮細胞的損傷及凋亡機制，葉春幸[38]等人將OSAHS患者分為輕、中、重度及正常對照組，分離血清單核細胞(MNC)，并與人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)共同培養(yǎng)48小時后，檢測上清液中的TNF-α、IL-6及內皮細胞的凋亡率，結果發(fā)現輕、中、重度組MNC細胞產生TNF-α及IL-6均高于正常對照組(均P<0.01),且重度組MNC產生TNF-α及IL-6均高于輕、中度組(均P<0.01)；輕、中、重度組內皮細胞的凋亡率較正常對照組顯著升高(均P<0.01)。內皮細胞凋亡率與OSAHS患者AHI成正相關(r=0.58913,P=0.0106)，與夜間最低血氧飽和度成負相關(r=-0.50737,P<0.01)。這說明OSAHS患者血管內皮損傷過程中,伴有內皮細胞凋亡，單核細胞在該過程中可能起促進作用,且這種作用與OSAHS嚴重程度、夜間缺氧密切相關。閆雅茹[39]等人發(fā)現，間歇低氧可通過TXNIP2介導線粒體功能障礙，導致線粒體依賴的凋亡蛋白釋放，引起HUVEC的凋亡；而在間歇低氧處理24小時后再予線粒體保護劑Mito-TEMPO，線粒體相關凋亡蛋白釋放減少；進一步證實了間歇性缺氧可引起血管內皮損傷，并誘導內皮細胞凋亡，而此過程可被Mito-TEMPO抑制，這為OSAHS相關性心血管疾病的精準治療及靶向治療提供了分子研究基礎。

1.5 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活 OSAHS引起的交感神經激活、氧化應激、血管內皮損傷等均可刺激兒茶酚胺的釋放，刺激機體腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活，從而促進動脈粥樣硬化、冠心病、高血壓、心衰等的發(fā)生[19]。有證據表明[40]，OSAHS患者中存在RAAS系統激活，且與AHI嚴重程度成正相關[41]。研究發(fā)現[42]，高血壓并發(fā)OSAHS的患者血漿醛固酮(Aldo)濃度明顯升高,而血漿腎素活性(PRA)明顯下降。一項薈萃分析[43]顯示，OSA與較高的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和Aldo水平相關，尤其在高血壓患者中，且OSA至少部分通過刺激RAAS活性引起高血壓。一項研究發(fā)現[44]，Aldo水平較高的難治性高血壓患者Aldo的升高可加重OSAHS的嚴重程度。但D.LYKOURAS[45]等人的研究得出相反的結論，發(fā)現中重度OSAH與非OSAH兩組間的血清Aldo、腎素水平差異均無統計學意義(P=0.223，P=0.360)，并得出結論，OSAH引起的CIH并未影響Aldo及腎素水平，OSAH與高血壓的發(fā)展之間可能沒有直接聯系，而是通過交感神經系統的激活來建立的，閆曉娟[46]等人得出相同的結論。綜上所述，RAAS激活可能是OSAHS誘導或加重心血管疾病的病理生理機制之一，但仍需多中心大樣本研究來進一步證實。

1.6 血液的高凝狀態(tài) CIH刺激腎小球旁細胞生成促紅細胞生成素，促進紅細胞生成；此外，交感神經興奮、RAAS激活、打鼾、張口呼吸使呼吸道水分蒸發(fā)增多，血容量減少，血液黏滯度增加；同時CIH刺激血漿纖維蛋白原水平升高、凝血因子活性增強[1，47]；研究發(fā)現[48]，中重度OSAHS凝血酶原時間(PT)和國際標準化比率(INR)與AHI成負相關,使得OSAHS患者處于血栓前狀態(tài)，即血液呈不同程度的高凝、高聚狀態(tài)，表現為血小板聚集和黏附功能增強、血漿纖維蛋白原濃度升高、纖維溶解系統活性減弱，這些因素相互作用，促進血栓的形成和AS的發(fā)展。

1.7 內分泌及代謝異常 OSAHS與代謝性疾病密切相關，患者血漿中甘油三酯、葡萄糖、胰島素水平增高，胰島素受體敏感性降低，導致胰島素抵抗(IR)，引起交感神經亢進、誘發(fā)炎癥反應及內皮損傷，促進糖尿病、高血壓、冠心病、肥胖等的發(fā)生[1，49]。研究發(fā)現[50]，OSAHS患者發(fā)生糖代謝異常的風險是普通人的2.44倍，在排除肥胖干擾后，OSAHS血糖水平與AHI相關。然而，肥胖與OSAHS關系密切，體重降低10%會導致AHI發(fā)生26%～32%的變化[51]，肥胖已成為OSAHS與心血管疾病之間的重要混雜因素。一項研究[52]發(fā)現CPAP治療OSA可在短期內改善胰島素敏感性，且該作用在中度肥胖者中維持了12周以上，提示OSA與IR之間可能存在因果關系；而S.R.Coughlin[53]等人隨機盲法交叉試驗結果不同，經過6周CPAP治療后，OSA肥胖患者IR和血脂變化未見改善，這可能與治療時間短和體重基線高有關[S.R.Coughlin等人的研究BMI基線為(36.1±7.6)kg/m2]，提示可能存在肥胖的閾值水平，無論OSA存在與否或其嚴重程度如何，過量的體脂都是胰島素敏感性的主要決定因素。另一項隨機對照試驗[54]發(fā)現，在對OSA分組進行減肥治療和減肥聯合CPAP治療中，CRP、IR和血清甘油三酯水平降低，但僅接受CPAP治療組未發(fā)現上述變化，與僅接受減肥治療相比，聯合治療并無增量作用。這與另一項研究結果一致，在該研究中[55]，即使在非肥胖患者中OSA也與炎癥和IR顯著相關，且CPAP不能改善炎癥和IR。盡管目前還沒有足夠的臨床證據支持OSAHS在IR和(或)血脂異常發(fā)展中的因果關系，但減輕體重對于降低該人群心血管疾病危險仍具有重要意義。

2.問題與展望

OSAHS是一種嚴重威脅人類健康的疾病，病因復雜，臨床表現、并發(fā)癥常累及多個系統，嚴重影響患者的生活質量，對其發(fā)生發(fā)展的認識和研究對于臨床預防、診斷、治療具有指導意義。提高臨床醫(yī)生對OSAHS的認識，對減少其對心血管系統及其他系統的損害具有重要的臨床價值。同時，區(qū)別于傳統的CPAP治療，抑制RhoA/ROCK途徑[28]、經導管去腎臟交感神經治療[56]、頸動脈射頻消融[34]、使用線粒體保護劑[39]等可作為OSAHS相關耐藥性或難治性高血壓、不能耐受CPAP治療或治療效果不理想的OSAHS相關性心血管疾病患者新的治療選擇。