李承燕，黃炳龍，王優(yōu)

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，廣東湛江524001

由于新生兒的免疫功能較差及血腦屏障的發(fā)育不完善，導(dǎo)致了新生兒細(xì)菌性腦膜炎發(fā)生率明顯高于其他年齡段兒童[1]。近年來，隨著新生兒醫(yī)學(xué)及重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的發(fā)展，新生兒化膿性腦膜炎急性期的病死率有所下降，但總體預(yù)后仍不容樂觀[2]，至少25%的患兒留下了聽力損傷、癲癇、腦積水、智力和(或)運(yùn)動發(fā)育障礙等后遺癥[3]。通常新生兒化膿性腦膜炎缺乏典型的臨床癥狀及體征，因此臨床上了解不同細(xì)菌感染的新生兒化膿性腦膜炎的臨床特點及不良預(yù)后危險因素，對指導(dǎo)臨床治療及降低患兒病死率、致殘率至關(guān)重要。本研究旨在探討新生兒化膿性腦膜炎不同類型細(xì)菌感染的臨床特點及預(yù)后影響因素，為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2014年1月至2019年12月廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科收治的95例臨床明確診斷新生兒化膿性腦膜炎患兒臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合新生兒化膿性腦膜炎診斷：臨床具有發(fā)熱、頭痛、嘔吐、精神改變及腦膜刺激征和腦脊液改變，同時腦脊液病原學(xué)陽性；對病原學(xué)陰性的病例，腦脊液生化、常規(guī)檢查需符合新生兒化膿性腦膜炎腦脊液改變[4]；(2)年齡≤28 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料收集不完整者；(2)合并先天顱腦畸形者；(3)合并顱內(nèi)出血者；(4)合并先天性免疫缺陷病者。95例患兒中男性65例，女性30例；胎齡28～42周，平均(38.24±2.80)周；出生體質(zhì)量1.25～4.50 kg，平均(3.06±0.56)kg。根據(jù)腦脊液培養(yǎng)的結(jié)果分為大腸埃希菌組(20例)、其他細(xì)菌組(15例)和培養(yǎng)陰性組(60例)。

1.2 預(yù)后判斷近期預(yù)后不良診斷標(biāo)準(zhǔn)(即出院時評估預(yù)后結(jié)局)：所有患兒出院前按Glasgow臨床結(jié)局評分進(jìn)行分類[5]，將Glasgow 5分者納入預(yù)后良好組，Glasgow＜5分者納入預(yù)后不良組。95例患兒中，預(yù)后良好組44例，預(yù)后不良組51例。

1.3 資料收集收集所有患兒的臨床資料，包括一般資料(如胎齡、性別、出生體質(zhì)量、出生情況、發(fā)病日齡、住院時長等)和臨床特點資料(如病程中是否出現(xiàn)驚厥、發(fā)熱、反應(yīng)低下、前囟膨隆、肌張力增高及意識障礙等情況)。收集起病首次實驗室檢查資料，包括血常規(guī)、降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、乳酸脫氫酶(LDH)值、血鈉濃度、血鈣濃度及首次腦脊液常規(guī)、生化和病原體培養(yǎng)結(jié)果等指標(biāo)。同時，收集視頻腦電圖檢查、腦干誘發(fā)電位及頭顱影像學(xué)檢查結(jié)果等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS25.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，采用t檢驗。兩組組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。結(jié)合新生兒感染性疾病的臨床特點，將是否出現(xiàn)近期預(yù)后不良作為因變量，選取相關(guān)因素進(jìn)行單因素分析，選取單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)差異的變量納入多因素Logistic回歸分析，進(jìn)行變量篩選。以P＜0.05為差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患兒的一般資料比較三組患兒的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 三組患兒的一般資料比較(例，±s)

表1 三組患兒的一般資料比較(例，±s)

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2.2 三組患兒的臨床特點比較大腸埃希菌組及其他菌種組患兒的前囟膨隆發(fā)生率明顯高于培養(yǎng)陰性組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而產(chǎn)式、胎膜早破、發(fā)熱、反應(yīng)低下、抽搐、意識障礙、肌張力增高等發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 三組患兒的臨床特點比較[例(%)]

2.3 三組患兒的實驗室檢查結(jié)果比較外周血白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、PCT、CRP、LDH、血鈉濃度及血鈣濃度等多組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；兩組間比較，培養(yǎng)陰性組的PCT明顯低于其他兩組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而其他菌種組CRP明顯高于其他兩組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。大腸埃希菌組的腦脊液總蛋白含量、白細(xì)胞總數(shù)、ADA值等明顯高于其他兩組，而腦脊液糖濃度明顯低于其他兩組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；其他菌種組中腦脊液總蛋白含量、白細(xì)胞總數(shù)明顯高于培養(yǎng)陰性組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

2.4 近期預(yù)后不良的危險因素95例患兒中出現(xiàn)近期預(yù)后不良有51例。以出現(xiàn)近期預(yù)后不良作為因變量，選取可致新生兒感染性疾病相關(guān)因素進(jìn)行單因素分析，包括早產(chǎn)，是否早發(fā)型感染(發(fā)病日齡≤7 d)，出生情況、病程中是否出現(xiàn)發(fā)熱、驚厥、反應(yīng)低下、前囟膨隆、肌張力及意識障礙等，首次外周血白細(xì)胞計數(shù)異常，PCT異常、CRP異常，首次腦脊液白細(xì)胞總數(shù)、糖含量、蛋白含量異常，以及病原菌菌種分類等。其中發(fā)現(xiàn)治療時間長(＞21 d)、腦脊液糖濃度(＜1.5 mmol/L)及腦脊液總蛋白總量(＞1 500 mg/L)等3個因素差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。將這3個變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，治療時間長、腦脊液糖含量降低以及總蛋白含量增高是影響患兒預(yù)后的危險因素(P＜0.05)，見表5。

表3 三組患兒的外周血感染指標(biāo)及生化檢查結(jié)果比較(±s)

表3 三組患兒的外周血感染指標(biāo)及生化檢查結(jié)果比較(±s)

注：大腸埃希菌組與其他菌種組比較，aP＜0.05；大腸埃希菌組與培養(yǎng)陰性組比較，bP＜0.05；其他菌種組與培養(yǎng)陰性組比較，cP＜0.05。

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表4 三組患兒的腦脊液檢查結(jié)果比較(±s)

表4 三組患兒的腦脊液檢查結(jié)果比較(±s)

注：大腸埃希菌組與其他菌種組比較，aP＜0.05；大腸埃希菌組與培養(yǎng)陰性組比較，bP＜0.05；其他菌種組與培養(yǎng)陰性組比較，cP＜0.05。

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表5 近期預(yù)后不良為因變量的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

新生兒化膿性腦膜炎的發(fā)病率高于其他年齡段兒童，這與新生兒的自身免疫系統(tǒng)未發(fā)育成熟及血腦屏障通透性較高相關(guān)。新生兒出現(xiàn)細(xì)菌感染時，血液中或鄰近器官的病原菌容易通過血腦屏障轉(zhuǎn)移到腦組織中引起化膿性感染[6]。目前新生兒化膿性腦膜炎的病原菌檢出率不高，本研究病原菌檢出率僅36.84%，與國內(nèi)外研究相似[1，7]。在不同國家或地區(qū)，新生兒化膿性腦膜炎的病原菌譜不完全一致。在發(fā)達(dá)國家以B族鏈球菌(GBS)及大腸埃希菌多見，而我國則以大腸埃希菌、凝固酶陰性葡萄球菌及GBS[8]多見。目前由于臨床抗菌藥物的濫用，革蘭陰性桿菌尤其大腸埃希菌的感染率不斷上升[9]。本研究發(fā)現(xiàn)新生兒化膿腦膜炎病原菌中大腸埃希菌的感染率最高(21.05%)，與國內(nèi)報道相近[10]，其次為GBS(5.26%)及凝固酶陰性葡萄球菌(5.26%)。由于大腸埃希菌廣泛存在于人體生殖道、腸道中，孕婦在妊娠或分娩時可通過產(chǎn)道感染新生兒。同時新生兒的腸道黏膜屏障功能差及腸道缺乏免疫因子等，這也導(dǎo)致大腸埃希菌易感性增高[11]。本研究發(fā)現(xiàn)在35例病原菌明確的患兒中，大腸埃希菌有20例(57.14%)，是新生兒化膿性腦膜炎感染率最高的菌種，與文獻(xiàn)報道相符[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)大腸埃希菌感染可致腦脊液呈膿性改變，腦脊液中白細(xì)胞總數(shù)、糖濃度、總蛋白濃度的ADA值等均顯著高于其他菌種感染組或培養(yǎng)陰性組。據(jù)報道，大腸埃希菌感染后可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生眾多的炎癥細(xì)胞及炎癥因子[12]，這些因子可黏附和侵襲腦組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成血腦屏障通透性增加，進(jìn)而使腦脊液中蛋白含量增高[13]。同時由于炎癥細(xì)胞的滲出增加，腦脊液中糖濃度下降及白細(xì)胞總數(shù)顯著上升，致使大腸埃希菌感染后的腦脊液呈膿性改變[11]。為此，新生兒化膿性腦膜炎患兒在臨床上出現(xiàn)腦脊液糖水平明顯下降，腦脊液總蛋白、白細(xì)胞總數(shù)及ADA值明顯上升時，需注意大腸埃希菌感染可能。對此建議在臨床上應(yīng)選用對大腸埃希菌敏感度高的抗感染治療。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療時間長(＞21 d)、腦脊液糖含量降低(＜1.5 mmol/L)以及總蛋白含量增高(＞1 500 mg/L)提示患兒出現(xiàn)預(yù)后不良風(fēng)險增高。當(dāng)顱內(nèi)細(xì)菌感染后由細(xì)胞因子的過度分泌致血腦屏障通透性增高，同時血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞致大量血液中蛋白及炎癥細(xì)胞進(jìn)入腦脊液循環(huán)[14]，這易致腦脊液循環(huán)通路障礙，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如硬膜下積液、腦積水等。

綜上所述，大腸埃希菌感染的新生兒化膿性腦膜炎前囟膨隆發(fā)生率高，大腸埃希菌感染后腦脊液呈現(xiàn)膿性改變。臨床上出現(xiàn)腦脊液白細(xì)胞計數(shù)、總蛋白濃度、ADA值明顯上升及糖濃度明顯下降，應(yīng)注意大腸埃希菌感染可能。治療時間長(＞21 d)、腦脊液糖含量降低(＜1.5 mmol/L)以及總蛋白含量增高(＞1 500 mg/L)是新生兒化膿性腦膜炎預(yù)后不良的獨立危險因素。在臨床工作中，及早識別有上述危險因素的高?；純海訌?qiáng)早期干預(yù)及神經(jīng)康復(fù)，以減少遠(yuǎn)期不良預(yù)后發(fā)生率。由于本研究樣本量有限，關(guān)于新生兒化膿性腦膜炎遠(yuǎn)期預(yù)后仍需多中心、大樣本的長期觀察隨訪。