邱楊媚 綜述顏曉勇 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州遵義563000

糖尿病腎病(DN)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥，目前已成為導(dǎo)致終末期腎臟病(ESRD)的主要原因。DN臨床表現(xiàn)包括蛋白尿、腎小球?yàn)V過率(GFR)下降以及腎病綜合征[1]。有研究表明血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)對(duì)DN治療有效。在厄貝沙坦治療糖尿病腎病試驗(yàn)(IDNT)中，厄貝沙坦可以將糖尿病腎病發(fā)生終點(diǎn)事件(血肌酐濃度加倍、進(jìn)展為終末期腎臟病以及死亡)的概率降低20%[2]。另外，最新研究表明，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2is)作為新型降糖藥物對(duì)DN治療有效[3-4]。有研究表明，SGLT2is可減少約45%腎臟病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[5]。但ARBs可導(dǎo)致GFR下降、血清鉀升高，當(dāng)血肌酐超過3 mg/dL時(shí)不宜使用。而SGLT2is可能導(dǎo)致生殖道霉菌性感染[6]、糖尿病酮癥酸中毒[7]和下肢截肢[8]等不良反應(yīng)。由于ARBs和SGLT2is都具有相應(yīng)副作用，因此在一定程度上限制了它們的臨床應(yīng)用。故ARBs和SGLT2is在DN的臨床治療中是一把雙刃劍，應(yīng)警惕使用。

雷公藤作為世界著名中草藥，已被廣泛用于DN的臨床治療。雷公藤及其提取物可通過減少尿蛋白、降低血肌酐從而達(dá)到有效治療DN的目的[9]。關(guān)于雷公藤治療DN的藥理機(jī)制，有研究報(bào)道其作用靶點(diǎn)十分復(fù)雜。為了闡明雷公藤及其提取物對(duì)治療DN的作用機(jī)制及研究進(jìn)展，接下來將對(duì)其相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行綜述。

1 雷公藤的介紹及應(yīng)用

雷公藤在臨床實(shí)踐中已使用很長(zhǎng)時(shí)間，它最早記載于明代蘭茂所著的《滇南本草》一書。目前，已明確的雷公藤提取物超過300種[10]，研究最多的用于DN治療的雷公藤提取物包括：雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤內(nèi)酯酮以及雷公藤紅素。由于雷公藤及其提取物具有抗炎和免疫抑制作用[11]，所以被廣泛用于治療慢性自身免疫性疾病及炎性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[12]、結(jié)締組織病[13]和克羅恩病[14]。其次，它們?cè)谥委煴茄拾?、黑素瘤[15-16]、急性髓細(xì)胞性白血病[17]、大腸癌[18]、神經(jīng)膠質(zhì)瘤[19]和胰腺癌[20]等方面也有積極作用[21-22]。另外，雷公藤紅素可能是瘦素增敏劑，在治療肥胖方面可能成為非常有前景的藥物[23]。

2 雷公藤治療DN的效果

除上述疾病外，雷公藤及其提取物還用于治療原發(fā)性及繼發(fā)性腎小球疾病，包括膜性腎病[24]、IgA腎病[25]和DN[26]。且雷公藤及其提取物在DN治療上已成為重要的藥物替代治療手段。其不僅可以單獨(dú)使用，也可以與ACEI/ARB一起聯(lián)合使用。一項(xiàng)包含了14篇文獻(xiàn)和992例受試者的薈萃分析評(píng)估了雷公藤多甙治療Ⅳ期糖尿病腎病的臨床療效，結(jié)果表明雷公藤多甙可以減少Ⅳ期DN患者24 h尿蛋白和血肌酐[26]。另一項(xiàng)包括40例受試者的臨床研究評(píng)估了單獨(dú)服用厄貝沙坦和服用厄貝沙坦聯(lián)合雷公藤受試者的尿蛋白和足細(xì)胞的排泄情況。研究人員發(fā)現(xiàn)，尿足細(xì)胞排泄與尿蛋白和尿CTGF/TGF-β1水平呈正相關(guān)，而雷公藤聯(lián)合厄貝沙坦在降低尿蛋白、尿足細(xì)胞排泄和尿CTGF/TGF-β1水平方面有更好的療效[27]。因此，雷公藤及其提取物對(duì)DN的治療，包括減少尿蛋白和降低血肌酐方面有積極作用。

3 雷公藤及其提取物治療DN的作用機(jī)制

3.1 抗炎炎癥在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著非常重要的作用。雷公藤作為傳統(tǒng)中草藥可以通過減少炎性因子生成從而減輕炎癥反應(yīng)。一項(xiàng)研究表明，雷公藤可以抑制單側(cè)腎切除聯(lián)合腹腔注射鏈脲佐菌素(STZ)建立的DN模型腎臟中TNF-α、IL-1β和TGF-β1的過表達(dá)[28]。另一項(xiàng)研究表明，雷公藤甲素可以平衡Th1/Th2細(xì)胞并抑制糖尿病大鼠腎臟巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)[29]。在另一個(gè)通過高脂、高糖飲食和低劑量STZ注射建立的DN模型中發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素通過減少TGF-β1的表達(dá)并減少ED-1陽(yáng)性的腎巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)來減輕蛋白尿和腎臟足細(xì)胞損傷[30]。綜上，雷公藤及其提取物不僅可以調(diào)節(jié)炎性因子的生成，如TNF-α、IL-1β和TGF-β1，還可以調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞的活性，如Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。

3.2 抗氧化氧化應(yīng)激是機(jī)體活性氧(ROS)過量的狀態(tài)，可導(dǎo)致正常細(xì)胞功能紊亂[31]。ROS積聚是糖尿病的重要代謝結(jié)果[32]。長(zhǎng)期高血糖會(huì)導(dǎo)致晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的過量產(chǎn)生，從而導(dǎo)致抗氧化機(jī)制失衡[33]。在早期DN中可觀察到氧化應(yīng)激的增加[34]，引起腎臟細(xì)胞，包括內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞等[35]廣泛損傷。GAO等[36]研究表明，雷公藤甲素可減輕db/db小鼠腎臟氧化應(yīng)激，從而減少細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化以及4-HNE的表達(dá)。另一項(xiàng)研究表明，雷公藤甲素能有效降低DN大鼠腎臟氧化羰基蛋白和超氧化物歧化酶的表達(dá)[37]。綜上，氧化應(yīng)激的增加在DN的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，而雷公藤及其提取物具有抗氧化作用，對(duì)DN治療有積極作用。

3.3 抗纖維化腎小球纖維化是DN的主要病理改變之一，而自噬[38]、PI3K/Akt途徑[39]和PTEN通路[40]在腎臟纖維化的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。研究表明雷公藤甲素可以通過調(diào)節(jié)自噬、PI3K/Akt途徑和PTEN通路改善腎纖維化。一項(xiàng)研究表明，雷公藤甲素可通過激活自噬從而減輕糖尿病腎臟纖維化。進(jìn)一步研究表明，雷公藤甲素可抑制miR-141-3p基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致PTEN通路上調(diào)和Akt途徑及mTOR通路下調(diào)[41]。另一項(xiàng)研究證明雷公藤甲素可以通過下調(diào)miR-188-5p基因表達(dá)進(jìn)而上調(diào)PTEN通路、下調(diào)PI3K/Akt通路，從而改善腎上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)[42]。最新一項(xiàng)研究表明，PTEN泛素化可促進(jìn)部分腎上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)從而導(dǎo)致腎纖維化。在測(cè)試2 000多種生物活性化合物后，研究小組發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可抑制PTENK27多聚泛素化所介導(dǎo)的腎上皮細(xì)胞的EMT[40]。綜上，這些研究表明雷公藤甲素具有抗纖維化的作用，其胞內(nèi)機(jī)制與自噬、PI3K/Akt通路及PTEN泛素化的調(diào)控密切相關(guān)。

3.4 抗腎小球硬化腎小球作為腎臟的核心發(fā)揮著血液濾過器的功能。而腎小球硬化是ESRD的主要病理改變，是導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率(GFR)降低的主要原因。因此，預(yù)防和治療腎小球硬化對(duì)保護(hù)腎功能至關(guān)重要。雷公藤作為傳統(tǒng)中藥能有效保護(hù)腎功能。在DN大鼠模型中觀察到，雷公藤可減弱腎小球硬化[28]。雷公藤的抗腎小球硬化功能是通過抑制腎臟中TNF-α、IL-1β和TGF-β1過表達(dá)和抑制p38 MAPK和NF-κB信號(hào)通路的激活來實(shí)現(xiàn)的[28]。HAN等[43]的兩項(xiàng)研究表明，雷公藤甲素通過上調(diào)miR-137基因表達(dá)，減少腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白積聚，從而抑制Notch1通路的激活。另外，雷公藤甲素還可通過抑制PDK1/Akt/mTOR通路從而抑制DN中腎小球系膜細(xì)胞增殖[44]。因此，雷公藤抗腎小球硬化功能與p38 MAPK、NF-κB、Notch1和Akt通路有關(guān)。以上研究表明，雷公藤治療DN的療效可歸因于其抗炎、抗氧化、抗纖維化和抗腎小球硬化等功能。且雷公藤及其提取物治療DN均與p38 MAPK、NF-κB、Notch1和Akt等細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路有關(guān)。其中，Akt信號(hào)通路作用機(jī)制的研究證據(jù)最為充分。雷公藤及其提取物可通過調(diào)控miR-141-3p和miR-188-5p等mRNAs的表達(dá)來調(diào)控Akt通路。它們還可以抑制細(xì)胞外配體激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)關(guān)鍵元素PDK1，其可激活A(yù)kt途徑[45]。Akt通路的抑制可減弱腎小球系膜細(xì)胞增殖、增強(qiáng)細(xì)胞自噬、減弱腎小管上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)。PTEN被認(rèn)為是PI3K/Akt信號(hào)通路的重要抑制劑[46]。因此，雷公藤甲素可能通過Akt途徑抑制PTEN K27聚泛素所介導(dǎo)的EMT。

4 副作用

盡管雷公藤及其提取物對(duì)DN的治療有積極作用，但其不良反應(yīng)也不容小覷。一項(xiàng)薈萃分析顯示，8項(xiàng)研究報(bào)道了雷公藤相關(guān)副作用，例如肝功能損害、胃腸道反應(yīng)和月經(jīng)紊亂[26]。另一項(xiàng)薈萃分析表明，雷公藤還可能導(dǎo)致生殖問題、不良皮膚反應(yīng)、血液系統(tǒng)疾病和心血管事件[47]。部分來自中國(guó)的病例報(bào)告警示，高劑量的雷公藤有導(dǎo)致急性腎功能衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)[48]。綜上，雷公藤及其提取物雖然對(duì)DN有益，但也存在一些不良反應(yīng)，主要包括肝功能損害、胃腸道反應(yīng)、月經(jīng)紊亂、生殖問題、皮膚不良反應(yīng)、血液系統(tǒng)疾病、心血管事件和腎毒性等。因此，研究人員需要找到該藥物的安全劑量。有研究報(bào)道，雷公藤劑量60 mg/d是治療DN有效且安全的方法[49]。

5 總結(jié)

糖尿病腎病發(fā)病率高，病情不完全可逆，治療難度較大。臨床上只有少數(shù)藥物可用于治療DN。許多研究已證明雷公藤及其提取物可以有效保護(hù)腎臟功能，減少尿蛋白并減輕足細(xì)胞損傷，可作為治療DN的替代性藥物。然而，在雷公藤?gòu)V泛應(yīng)用于DN治療之前，需要樣本大、隨訪時(shí)間長(zhǎng)的RTC療法來證明雷公藤及其提取物的有效性。結(jié)果不應(yīng)局限于生化指標(biāo)，還應(yīng)關(guān)注腎臟的病理改變。為了闡明雷公藤及其提取物的劑量效應(yīng)關(guān)系和毒性，還需要更多的藥理學(xué)和毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)。