趙云，關(guān)雪巖，肖瑩

1.葫蘆島市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，遼寧葫蘆島125000；

2.葫蘆島市中心醫(yī)院龍灣院區(qū)婦產(chǎn)科，遼寧葫蘆島125099；

3.葫蘆島市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，遼寧葫蘆島125000

妊娠期糖尿病常見于妊娠期婦女，會引起胎兒呼吸窘迫、巨大兒、胎兒畸形和自然流產(chǎn)等不良結(jié)局，病情嚴(yán)重時會導(dǎo)致母子死亡[1]。我國妊娠期糖尿病的發(fā)病率為10%～15%，嚴(yán)重影響母嬰的生命健康[2]。目前的研究顯示糖脂代謝異常和胰島素抵抗是妊娠期糖尿病發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，與不良妊娠結(jié)局的發(fā)生密切相關(guān)[3]。成纖維細(xì)胞生長因子-23(fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF-23)是一種磷調(diào)節(jié)激素，主要由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌產(chǎn)生，在糖尿病腎病患者中水平上調(diào)，可能與糖脂代謝及胰島素相關(guān)指標(biāo)水平變化有關(guān)[4-5]。前顆粒體蛋白(progranulin，PGRN)是一種炎癥相關(guān)蛋白，主要由脂肪細(xì)胞分泌產(chǎn)生，在心臟、肝臟和肺等組織中均可檢測到[6]。有研究報(bào)道顯示PGRN促進(jìn)2型糖尿病患者胰島素抵抗的發(fā)生，并且與糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生密切相關(guān)[7-8]。目前對于妊娠期糖尿病患者糖脂代謝和胰島素抵抗的相關(guān)因素仍然缺乏了解，因此，本研究檢測妊娠期糖尿病患者血清FGF-23、PGRN水平，旨在探討其與糖脂代謝和胰島素抵抗的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年11月至2020年3月葫蘆島市中心醫(yī)院診治的90例妊娠期糖尿病患者納入糖尿病組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院后均行75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)；(2)符合中華醫(yī)學(xué)會制定的妊娠期糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(3)臨床資料完整；(4)妊娠期24～32周。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝腎功能嚴(yán)重?fù)p傷者；(2)多胎妊娠；(3)合并腫瘤者；(4)存在糖尿病家族史。同時選擇同期在我院進(jìn)行健康體檢的90例健康孕婦作為對照組。本研究經(jīng)葫蘆島市中心醫(yī)院倫理委員會審核同意，臨床研究開展前均與患者及體檢人員簽署知情同意書。

1.2 檢測方法采集所有孕婦空腹靜脈血3 mL，室溫靜置30 min后5 000 r/min離心25 min，離心半徑12.5 cm，收集血清凍存于-80℃。采用全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特科技有限公司，型號：AU5800)對甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)和低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)水平進(jìn)行檢測。采用血糖檢測儀(美國羅氏診斷科技有限公司，型號：2519069)對空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)水平進(jìn)行檢測。采用放射免疫分析法檢測空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)，F(xiàn)INS放射免疫分析試劑盒(貨號S20083066)購自濰坊三維生物工程集團(tuán)有限公司。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測FGF-23、PGRN水平，F(xiàn)GF-23檢測試劑盒(貨號Ab267652)、PGRN檢測試劑盒(貨號252364)均購自美國Abcam科技有限公司。

1.3 觀察指標(biāo)分別根據(jù)公式胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)=FINS×FPG/22.5、胰島素敏感性指數(shù)(insulin sensitivity index，ISI)=1/[log(FPG)+log(FINS)]和胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(homeostasis model assessment ofβcell function，HOMA-β)=20×FINS/(FPG-3.5)計(jì)算HOMA-IR、ISI和HOMA-β。比較對照組和糖尿病組孕婦的孕周、年齡、AST、ALT、HDL、LDL、體質(zhì)量指 數(shù)(body mass index，BMI)、TG、TC、FPG、FINS、HOMA-IR、ISI、HOMA-β、FGF-23、PGRN水平等臨床指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用多元線性逐步回歸分析血清FGF-23、PGRN的影響因素，采用Pearson相關(guān)性分析血清FGF-23、PGRN與其他指標(biāo)的相關(guān)性，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦的各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較兩組孕婦的孕周、年齡、AST、ALT、HDL和LDL比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；糖尿病組孕婦的BMI、TG、TC、FPG、FINS、HOMA-IR、FGF-23、PGRN水平明顯高于對照組，而ISI和HOMA-β明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組孕婦的各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組孕婦的各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較(±s)

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2.2 血清FGF-23、PGRN與其他指標(biāo)的相關(guān)性Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清FGF-23、PGRN均與BMI、TG、TC、FPG、FINS、HOMA-IR呈正相關(guān)(P＜0.05)，而與ISI和HOMA-β均呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)，見表2。

2.3 血清FGF-23、PGRN與其他指標(biāo)的多元線性逐步回歸分析分別以血清FGF-23、PGRN為因變量，其他因素為自變量行多元線性逐步回歸分析，結(jié)果顯示ISI和HOMA-IR是影響FGF-23水平最顯著的因素(P＜0.05)，F(xiàn)PG和TC是影響PGRN水平最顯著的因素(P＜0.05)，見表3。

表2 血清FGF-23、PGRN與其他指標(biāo)的相關(guān)性

表3 血清FGF-23、PGRN與其他指標(biāo)的多元線性逐步回歸分析

3 討論

目前研究認(rèn)為妊娠期糖尿病的發(fā)病機(jī)制主要包括糖脂代謝、胰島素抵抗、免疫系統(tǒng)紊亂和炎癥反應(yīng)[10-11]。已有研究報(bào)道顯示妊娠期糖尿病患者糖脂代謝異常和胰島素抵抗的發(fā)生率可達(dá)50%以上[12]，探究妊娠期糖尿病患者糖脂代謝異常和胰島素抵抗的相關(guān)因素有助于妊娠期糖尿病患者制定營養(yǎng)治療方案，且對減少其圍生期不良結(jié)局的發(fā)生具有重要的臨床意義。

本研究發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病患者的BMI、TG和TC異常升高，這在CAO等[13]的研究報(bào)道中可以加以佐證，分析其原因可能與妊娠期糖尿病患者脂質(zhì)代謝異常有關(guān)。妊娠期糖尿病患者的血糖濃度較高，機(jī)體通過糖異生作用將多余的糖類轉(zhuǎn)化成脂質(zhì)，引起TG和TC兩種脂質(zhì)分子水平異常升高，脂質(zhì)分子過量積累形成脂肪，導(dǎo)致患者的BMI異常升高。同時，本研究發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病患者的HOMA-IR升高，而ISI和HOMA-β下降，說明妊娠期糖尿病患者存在一定程度的胰島素抵抗，并且與胰島β細(xì)胞功能分泌障礙有關(guān)[14]。胰島β細(xì)胞是分泌胰島素的主要細(xì)胞，胰島β細(xì)胞功能障礙一方面會引起胰島素的分泌減少，另一方面會引起合成的胰島素敏感性下降，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)胰島素抵抗[15-16]。

FGF-23是體內(nèi)重要的磷調(diào)節(jié)激素，主要由骨細(xì)胞分泌產(chǎn)生，部分軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞也可分泌合成，參與維生素D的生物合成以及血磷平衡的調(diào)節(jié)[17]。本研究發(fā)現(xiàn)ISI和HOMA-IR與FGF-23水平密切相關(guān)，且FGF-23水平與胰島素抵抗之間聯(lián)系密切，分析其原因可能是由于FGF-23參與磷代謝，妊娠期糖尿病患者FGF-23水平異常引起機(jī)體內(nèi)的磷代謝調(diào)節(jié)紊亂，蛋白質(zhì)的磷酸化修飾是細(xì)胞生命活動的基礎(chǔ)之一，磷代謝紊亂會造成蛋白質(zhì)磷酸化水平異常，引起疾病發(fā)生[18]。胰島素的磷酸化修飾對于胰島素的正確折疊和葡萄糖結(jié)合極為重要，因此FGF-23水平異常所引起的磷代謝異?？赡軙σ葝u素的催化活性和葡萄糖結(jié)合功能造成抑制作用，導(dǎo)致胰島素的敏感性下降，進(jìn)而產(chǎn)生胰島素抵抗[19]。PGRN是機(jī)體內(nèi)廣泛表達(dá)的分泌型蛋白，參與調(diào)節(jié)炎癥因子以及趨化因子等細(xì)胞因子的分泌過程，是炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)蛋白[20]。本研究發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病患者FPG和TC與PGRN水平密切相關(guān)，分析其原因可能是由于PGRN參與線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。糖尿病腎病的研究發(fā)現(xiàn)PGRN參與調(diào)節(jié)線粒體穩(wěn)態(tài)，且與糖尿病腎病的進(jìn)展危險(xiǎn)因素相關(guān)[21]。線粒體是糖脂代謝的重要細(xì)胞器，其產(chǎn)生的三磷酸腺苷參與調(diào)節(jié)糖脂代謝和糖脂運(yùn)輸。妊娠期糖尿病患者PGRN異常會導(dǎo)致線粒體功能紊亂并產(chǎn)生過量的三磷酸腺苷，使得脂質(zhì)合成代謝途徑激活而促進(jìn)TC的合成，同時，其引起的三磷酸腺苷異常會抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，減少細(xì)胞對葡萄糖的吸收，使得患者FPG水平升高[22]。

綜上所述，妊娠期糖尿病患者血清FGF-23、PGRN水平異常升高，并且參與調(diào)節(jié)糖脂代謝和胰島素抵抗，在妊娠期糖尿病患者的診斷和治療中具有一定的臨床價值。