許郭華， 黃萬秀， 青 剛

廣安市人民醫(yī)院 呼吸內科，四川 廣安 638001

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是由肺泡毛細血管內皮細胞和肺泡上皮細胞損傷引起的彌漫性肺間質及肺泡水腫，主要表現(xiàn)為進行性呼吸窘迫與難治性低氧血癥，病死率30%～50%，具有起病急驟、病情進展迅速等特點[1]。因此，盡早判斷ARDS患者病情嚴重程度和評估患者預后，并制定適當治療策略，對降低患者病死率尤為重要[2]。引起ARDS的病理、生理原因包括內皮屏障破壞、細胞因子分泌失調和嚴重的肺部炎癥反應。有研究報道，膿毒癥患者血清1-磷酸鞘氨醇(sphingosine 1-phosphate，S1P)水平明顯降低，可能與炎癥和內皮損傷有關[3]。生長分化因子-15(growth differentiation factor-15，GDF-15)是轉化生長因子β超家族成員，為應激反應性細胞因子。有研究報道，血清GDF-15升高與急性呼吸衰竭患者28 d死亡風險的增加有關[4]。尿酸是一種嘌呤代謝的終末產物，具有抗氧化作用。慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清尿酸水平升高與患者預后較差密切相關[5]。目前，血清S1P、GDF-15、尿酸與ARDS患者病情進展及預后相關性的報道較少。本研究旨在探討血清S1P、GDF-15、尿酸對ARDS患者臨床預后的影響及評估價值，為臨床治療ARDS提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2018年1月至2020年1月收治的100例ARDS患者為觀察組，根據(jù)氧合指數(shù)將患者分為輕度組[200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)<氧合指數(shù)≤300 mmHg,n=40]、中度組(100 mmHg<氧合指數(shù)≤200 mmHg，n=29)與重度組(氧合指數(shù)≤100 mmHg，n=31)[6]；根據(jù)患者治療后28 d存活情況，分為病死組(n=34)與存活組(n=66)。納入標準：(1)符合ARDS診斷標準[7]；(2)經(jīng)X線影像正位掃描發(fā)現(xiàn)雙肺出現(xiàn)斑片狀陰影；(3)發(fā)病至入院時間<24 h；(4)臨床資料完整。排除標準：(1)合并心、肝、腎等重要臟器功能不全者；(2)合并惡性腫瘤者；(3)合并免疫功能障礙者；(4)合并精神疾病者；(5)妊娠及哺乳期女性；(6)近期使用免疫抑制劑治療者。同時，選取同期體檢的100例健康者為健康組。健康組男性50例，女性50例；年齡25～75歲，平均年齡(60.28±5.41)歲；體質量指數(shù)(22.59±1.83)kg/m2。觀察組男性57例，女性43例；年齡25～78歲，平均年齡(61.53±7.49)歲；體質量指數(shù)(23.18±2.16)kg/m2。健康組與觀察組年齡、性別、體質量指數(shù)等比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。輕度組男性21例，女性19例；年齡25～76歲，平均年齡(60.20±8.14)歲；體質量指數(shù)(22.85±1.73)kg/m2。中度組男性18例，女性11例；年齡26～78歲，平均年齡(61.33±10.36)歲；體質量指數(shù)(23.29±1.85)kg/m2。重度組男性18例，女性13例；年齡25～78歲，平均年齡(63.43±9.34)歲；體質量指數(shù)(23.50±1.96)kg/m2。不同病情程度患者年齡、性別、體質量指數(shù)等比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準，受試者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 研究對象均抽取外周靜脈血5 ml，3 000 r/min 離心10 min，分離上層血清，置于-80℃冰箱保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清S1P、GDF-15水平；采用全自動生化分析儀檢測血清尿酸水平。血清S1P檢測試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司，血清GDF-15檢測試劑盒購自中國上海亞培生物科技有限公司，尿酸檢測試劑盒購自美國羅氏診斷公司。

1.3 觀察指標 檢測并比較各組血清S1P、GDF-15、尿酸水平。記錄觀察組患者入院時序貫器官衰竭評估(sequential organ failure assessment，SOFA)評分、急性生理與慢性健康評分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)，比較病死組與存活組SOFA評分、APACHE Ⅱ評分。分析S1P、GDF-15、尿酸與ARDS患者28 d死亡的相關性及用于評估ARDS患者28 d死亡風險的價值。

2 結果

2.1 健康組與觀察組血清S1P、GDF-15、尿酸比較 觀察組血清GDF-15、尿酸水平高于健康組，血清S1P水平低于健康組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 健康組與觀察組血清S1P、GDF-15、尿酸比較

2.2 不同病情程度患者血清S1P、GDF-15、尿酸比較 重度組、中度組血清S1P水平低于輕度組，且重度組低于中度組；重度組、中度組血清GDF-15、尿酸水平高于輕度組，且重度組高于中度組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同病情程度患者血清S1P、GDF-15、尿酸比較

2.3 存活組與病死組患者臨床指標比較 病死組與存活組的性別、年齡、體質量指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。病死組患者血清GDF-15、尿酸、APACHEⅡ評分、SOFA評分均高于存活組，血清S1P水平低于存活組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 存活組與病死組患者臨床指標比較

2.4 ARDS患者28 d死亡影響因素分析 多因素Logistic回歸分析結果顯示， APACHEⅡ評分、SOFA評分以及血清S1P、GDF-15、尿酸是影響ARDS患者28 d死亡的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 ARDS患者28 d死亡影響因素分析

2.5 血清S1P、GDF-15、尿酸預測ARDS患者死亡風險價值 血清S1P預測ARDS患者死亡風險的受試者工作特征曲線下面積為0.843(95%可信區(qū)間0.726～0.961，P<0.05)，敏感度、特異度分別為0.800、0.850，截斷值為196.70 nmol/L；血清GDF-15預測ARDS患者死亡風險的受試者工作特征曲線下面積為0.928(95%可信區(qū)間0.856～0.985，P<0.05)，敏感度、特異度分別為0.833、0.900，截斷值為3 815.38 pg/ml；血清尿酸預測ARDS患者死亡風險的受試者工作特征曲線下面積為0.789(95%可信區(qū)間0.661～0.917，P<0.05)，敏感度、特異度分別為0.767、0.750，截斷值為3.74 mg/dl。見圖1。

圖1 預測ARDS患者死亡風險受試者工作特征曲線

3 討論

ARDS是由各種肺內、肺外致病因素引起的急性彌漫性肺損傷，進而發(fā)展成急性呼吸衰竭，是臨床常見的急危重癥之一，治療不及時可引起膿毒癥、休克等并發(fā)癥[8-9]。早期預測ARDS患者病情嚴重程度及預后，進而行個體化治療，對改善患者臨床預后具有重要意義。

S1P在增殖和存活、細胞遷移、炎癥介質合成、組織重塑等多種生理、病理過程中起重要調節(jié)作用[10]。同時，S1P也是有效的內皮細胞激動劑和血管生成因子，可有助于維持血管內皮完整性。而內皮損傷和屏障破壞在ARDS中起重要作用。有研究報道，血清S1P水平降低的小鼠表現(xiàn)出血管通透性增加、肺水腫形成和炎癥激發(fā)后存活率降低[11]。ARDS患者的血清S1P水平顯著降低，且與患者臨床預后較差有關[12]。GDF-15是由巨噬細胞、脂肪細胞等產生的轉化生長因子β家族成員之一。在損傷、炎癥等病理條件下，血清GDF-15表達明顯升高，其具有調節(jié)細胞生長、凋亡及炎癥反應等作用[13]。GDF-15可通過干擾趨化因子信號傳導和整聯(lián)蛋白的激活來抑制多形核白細胞募集，而多形核白細胞的募集和激活在ARDS中起著至關重要的作用。有研究報道，肺動脈高壓患者肺組織 GDF-15表達顯著升高，肺微血管內皮細胞增殖與凋亡與GDF-15水平高低關系密切[14]。有研究報道，血清GDF-15水平升高與ARDS患者的預后不良密切相關[15]。血清尿酸水平與機體組織缺氧和全身性炎癥反應有關；也可通過激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，充當氧化應激源并降低氮氧化物的生物利用度，從而參與病理性炎癥反應。有研究報道，血清尿酸水平與慢性阻塞性肺疾病患者的病情嚴重程度呈正相關，可直觀反映病情進展程度[16]。Hyun等[17]研究報道，血清尿酸水平升高與ARDS患者的病死率增加有關，是影響ARDS患者預后不良的重要危險因素。

本研究結果顯示，觀察組血清GDF-15、尿酸水平高于健康組，血清S1P水平低于健康組，且血清GDF-15、尿酸水平隨著ARDS患者病情加重逐漸增高，血清S1P水平隨著ARDS患者病情加重逐漸降低， 說明血清S1P、GDF-15和尿酸均參與ARDS發(fā)生、發(fā)展，其水平變化與患者病情嚴重程度相關。病死組患者血清GDF-15、尿酸水平高于存活組，血清S1P水平低于存活組，提示血清S1P、GDF-15、尿酸變化與ARDS患者的臨床預后有關。多因素Logistic回歸分析結果顯示， APACHEⅡ評分、SOFA評分以及血清S1P、GDF-15、尿酸是影響ARDS患者28 d死亡的獨立危險因素(P<0.05)。血清S1P、GDF-15、尿酸預測ARDS患者死亡風險的受試者工作特征曲線下面積>0.500，提示血清S1P、GDF-15、尿酸水平可用以輔助評估ARDS患者的預后，有助于盡早實施干預措施，改善患者臨床預后。

綜上所述，ARDS患者血清S1P、GDF-15、尿酸水平與其病情嚴重程度和預后有關，對ARDS患者28 d死亡風險具有較高預測價值。