張帆，邸泰霖，韓克松

作者單位：河北中石油中心醫(yī)院普通外科，河北 廊坊065000

結(jié)直腸癌(Colorecta carcinoma,CRC)是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤的一種，每年全世界約有100萬人發(fā)病，50萬人死于此病。近年來我國結(jié)直腸癌的患病率和病死率都呈明顯的上升趨勢，有數(shù)據(jù)顯示，其死亡率已躍居消化道惡性腫瘤中的第3位和全部惡性腫瘤的第6位。雖然近幾年CRC病人的生存率有所增加，但仍有40%～50%的病人在術(shù)后仍然因局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)而死亡。因此尋找合適的術(shù)式和術(shù)后指標(biāo)早期預(yù)測術(shù)后的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移顯得尤其重要。

腹腔鏡技術(shù)由于其對組織創(chuàng)傷小、臟器干擾少以及手術(shù)應(yīng)急反應(yīng)小和恢復(fù)快等優(yōu)點，已被廣大臨床醫(yī)生用于結(jié)直腸癌手術(shù)。因其降低了手術(shù)創(chuàng)傷，相對于傳統(tǒng)開腹手術(shù)其對免疫功能的影響較小，具有一定的免疫保護(hù)作用，有能減少術(shù)后復(fù)發(fā)的可能，而腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與病人體內(nèi)的機(jī)體免疫狀態(tài)密切相關(guān)。免疫球蛋白作為機(jī)體抗腫瘤免疫機(jī)制的重要組成部分，其在免疫監(jiān)視中，可起到溶解和吞噬溶解靶細(xì)胞的作用。有研究表明免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）的含量在不同的CRC病人中分布差異顯著，說明免疫球蛋白的數(shù)量與功能變化與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有一定的相關(guān)性，這對早期預(yù)測CRC術(shù)后是否復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移中有一定的意義。而國內(nèi)外有關(guān)免疫球蛋白（IgG、IgA和IgM）與結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系的報道較少。本研究擬通過檢測病人術(shù)后外周血免疫球蛋白（IgG、IgA和IgM）的水平，了解病人的免疫功能變化，探討經(jīng)腹腔鏡根治術(shù)治療后免疫狀況對結(jié)直腸癌病人復(fù)發(fā)的影響以及其預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2016年1月在河北中石油中心醫(yī)院行腹腔鏡根治術(shù)進(jìn)行治療的結(jié)直腸癌病人120例（結(jié)腸癌78例，直腸癌42例）作為研究對象進(jìn)行隨訪研究。按病人術(shù)后是否復(fù)發(fā)分為復(fù)發(fā)組和非復(fù)發(fā)組。其中未復(fù)發(fā)組96例（結(jié)腸癌60 例，直腸癌36 例），男性57 例，女性39 例。復(fù)發(fā)組24 例（結(jié)腸癌18 例，直腸癌6 例），男性13 例，女性11例。兩組一般資料和術(shù)前CEA 和CA19-9以及術(shù)后化療方案等指標(biāo)均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均

P

＞0.05），見表1。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

表1 行腹腔鏡根治術(shù)結(jié)直腸癌120例一般資料的比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病人均知曉該項研究，且簽署知情同意；②經(jīng)病理學(xué)檢查確診為結(jié)直腸癌；③所有病人均接受腹腔鏡術(shù)方式；④符合手術(shù)根治指征的病人；⑤術(shù)后能夠被隨訪者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有內(nèi)分泌系統(tǒng)、肝腎功能不全的病人；②急性感染、慢性炎癥性疾病病人；③術(shù)前影像學(xué)檢查發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移者；④腹部有既往手術(shù)史病人；⑤術(shù)前行化療或接受過免疫抑制劑治療的病人。

1.2 觀察指標(biāo)

對病人術(shù)后進(jìn)行隨訪觀察，計劃隨訪三年，以觀察病人術(shù)后復(fù)發(fā)情況，記錄兩組病人術(shù)前的一般資料和經(jīng)腹腔鏡治療后的術(shù)后免疫球蛋白IgG、IgM和IgA水平以及是否進(jìn)行化療等。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后兩組病人免疫球蛋白水平比較

兩組病人術(shù)后外周血IgG、IgM 和IgA 檢測結(jié)果見表2，采用兩獨(dú)立樣本

t

檢驗分析術(shù)后IgG、IgM 和IgA 組間差異，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組的IgG、IgM 和IgA 的水平顯著高于未復(fù)發(fā)組（

P

＜0.05）。

2.2 免疫球蛋白含量對病人術(shù)后復(fù)發(fā)的影響

以術(shù)后是否復(fù)發(fā)作為因變量，將表2 中組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，為控制混雜因素，并將年齡、性別以及腫瘤分期納入多因素logistic 回歸模型中，采用全變量法進(jìn)行分析，以探討免疫球蛋白含量對病人術(shù)后復(fù)發(fā)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：機(jī)體中免疫球蛋白IgG、IgM 和IgA 的含量是影響結(jié)直腸癌病人術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素（均

P

＜0.05），見表3，圖1。

表2 兩組行腹腔鏡根治術(shù)結(jié)直腸癌120例術(shù)后體液免疫球蛋白水平比較/（g/L，x ± s）

表3 行腹腔鏡根治術(shù)結(jié)直腸癌120例影響術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素logistic回歸分析結(jié)果

圖1 校正年齡、性別和疾病分期后的CRC復(fù)發(fā)多因素logistic回歸分析森林圖

2.3 免疫球蛋白含量對CRC術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測效果分析

以術(shù)后檢查結(jié)果為因變量，對多因素logistic回歸模型分析中有意義的結(jié)果采用ROC曲線分析各個免疫球蛋白的檢驗效能，研究結(jié)果顯示3個免疫球蛋白指標(biāo)IgG、IgM和IgA在鑒別診斷CRC病人術(shù)后是否復(fù)發(fā)方面具有一定的價值（均

P

＜0.05）。其中預(yù)測診斷效能最高者是IgA，其AUC=0.768（0.677～0.860）；其次是IgG，其AUC=0.761（0.657～0.865）；最后是IgM，AUC=0.666（0.530～0.803），而三者聯(lián)合預(yù)測效能顯著增加，AUC=0.907（0.842，0.972）。見表4、圖2。

表4 免疫球蛋白水平對行腹腔鏡根治術(shù)結(jié)直腸癌120例復(fù)發(fā)預(yù)測效能分析

圖2 免疫球蛋白水平對行腹腔鏡根治術(shù)結(jié)直腸癌120例復(fù)發(fā)預(yù)測效能的ROC分析

3 討論

隨著內(nèi)鏡設(shè)備和醫(yī)療技術(shù)的飛速進(jìn)展，由于腹腔鏡的放大及可視效果讓醫(yī)師對術(shù)中局部解剖的辨認(rèn)更為清晰，在降低對病人的副損傷同時，也降低了操作的難度。且較常規(guī)的開腹手術(shù)，能明顯使得病人出血量減少、損傷變小，且術(shù)后病人的腸功能恢復(fù)速度較快，能使得病人進(jìn)食時間提早，及時改善腸屏障功能，為病人機(jī)體免疫功能供應(yīng)所需營養(yǎng)物質(zhì)，以此有效改善病人的免疫功能，使得病人術(shù)后并發(fā)癥減少等優(yōu)點。有研究表明手術(shù)創(chuàng)傷的大小對機(jī)體免疫功能的抑制和應(yīng)激反應(yīng)程度呈現(xiàn)正相關(guān)作用，而這兩種因素對病人術(shù)后癌癥轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)歸均具有嚴(yán)重的影響。故近些年臨床上越來越多的醫(yī)生在臨床上對結(jié)直腸癌病人開展腹腔鏡手術(shù)治療。

但由于CRC病人術(shù)后的5年局部復(fù)發(fā)率仍然較高，會嚴(yán)重影響病人術(shù)后的生活質(zhì)量，同時也是導(dǎo)致術(shù)后CRC病人死亡的主要因素。故對術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的早期診斷以及預(yù)后判斷是CRC病人術(shù)后重要研究方向。

目前臨床上采用的TNM分期法是指導(dǎo)臨床選擇特定的治療方案和判斷CRC的預(yù)后情況有價值的工具，但研究發(fā)現(xiàn)，處于相似臨床階段的病人可能會產(chǎn)生截然不同的結(jié)果，如TNM分期較早的結(jié)直腸癌病人術(shù)后有的卻迅速出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或死亡等，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，病人的5年存活率只有12%。由于篩查方法選擇的不足，目前只有39%的結(jié)腸直腸癌能在早期階段被診斷出來。結(jié)直腸癌主要診斷方法是纖維內(nèi)鏡及病理檢查，但作為普查的方法難以實施。盡管目前有許多預(yù)測診斷CRC病人術(shù)后復(fù)發(fā)情況的方法，但是各種方法均各有優(yōu)缺點。糞便潛血和血清中癌胚抗原（CEA）作為非侵入性篩選方法被廣泛應(yīng)用于術(shù)后早期檢測復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性CRC，雖然是目前臨床上應(yīng)用廣泛的結(jié)直腸癌腫瘤標(biāo)志物，但其敏感性和特異性有限，且有學(xué)者認(rèn)為其在判斷結(jié)直腸癌預(yù)后方面的作用仍存在一定爭議。而鋇灌腸、結(jié)腸鏡檢查和FFDG PET/CT具有更高的特異性，但對于無癥狀的一般人群的大規(guī)模篩查可行差。

免疫球蛋白，是一群高度不均一的、復(fù)雜的混合物，作為機(jī)體抗腫瘤免疫機(jī)制的重要組成部分，其通過和腫瘤抗原結(jié)合后激活補(bǔ)體，促使細(xì)胞溶解和抗體受到的調(diào)理作用來發(fā)揮抗腫瘤免疫效益機(jī)制，可以表現(xiàn)為抗原和抗體雙重特性，其中IgG 可以通過與特定的抗原結(jié)合，并通過固定補(bǔ)體和結(jié)合巨噬細(xì)胞充分溶解細(xì)胞、促進(jìn)機(jī)體吞噬作用，也可以促進(jìn)其他細(xì)胞對靶細(xì)胞的殺傷作用；IgM 可激活補(bǔ)體和調(diào)理吞噬功能較強(qiáng)，可通過補(bǔ)體介導(dǎo)促進(jìn)吞噬作用；IgA 是機(jī)體黏膜防護(hù)的重要因素之一。而健康人血清中免疫球蛋白含量都是一定的，如果其含量較正常水平過高過低都可能是一種病態(tài)。故通過簡單的檢測各種免疫球蛋白的水平就能迅速對病人的機(jī)體免疫狀態(tài)做出判斷。

本研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的病人血清中的IgM、IgG和IgA水平均高于未復(fù)發(fā)組，這有可能是由于腫瘤病人體內(nèi)癌細(xì)胞有增長的趨勢，使得機(jī)體針對腫瘤抗原產(chǎn)生的較多抗腫瘤抗體；也可能是病人機(jī)體免疫狀態(tài)差（細(xì)胞免疫功能低下），最終表現(xiàn)為IgM、IgG和IgA的增高。多因素logistic 回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，IgM、IgG 和IgA是復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素（

OR

＞1），表明如果術(shù)后病人的IgM、IgG和IgA水平高，提示可能病人免疫功能可能較差或體內(nèi)腫瘤細(xì)胞活躍，復(fù)發(fā)的可能性增大。

采用ROC 曲線進(jìn)一步分析其鑒別診斷效能發(fā)現(xiàn)，IgM、IgG 和IgA 以及三指標(biāo)聯(lián)合在預(yù)測術(shù)后病人是否復(fù)發(fā)方面顯示出了一定價值。當(dāng)IgG =15.399 g/L 時，診斷的靈敏度為0.833，特異度為0.683；當(dāng)IgM=2.035 g/L 時，診斷的靈敏度為0.642，特異度為0.733；當(dāng)IgA=3.162 g/L 時，診斷的靈敏度為0.895，特異度為0.710。而三指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測值（IgG+ IgM+IgA）=0.161時，靈敏度為0.917，特異度為0.781。

綜上所述，通過對術(shù)后腫瘤病人外周血中免疫球蛋白含量的檢測，觀察IgM、IgG和IgA的水平，就能快速的了解腫瘤病人當(dāng)時的免疫狀態(tài)和評估術(shù)后臨床結(jié)局，從而制定相應(yīng)的治療方案，提高病人的生存率。