袁航宇，朱正秋

作者單位：徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，江蘇徐州221000

在女性中，乳腺癌是最常見的診斷癌癥，同時也是癌癥死亡的原因之一。乳腺癌位于中國惡性腫瘤死亡原因的第7 位，5年生存率僅次于甲狀腺癌，嚴(yán)重影響女性的身心健康和生活質(zhì)量。目前，治療早期乳腺癌仍以手術(shù)為主，改良根治術(shù)是當(dāng)前最常用的手術(shù)方式之一，手術(shù)后的綜合治療極大改善了乳腺癌病人的預(yù)后，但仍有很多乳腺癌病人在術(shù)后出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。分子分型是現(xiàn)代基于基因的分子生物科學(xué)，在2011年的St Gallen 國際乳腺癌會議上，乳腺癌的分子亞型與其預(yù)后有關(guān)得到了專家的共同認(rèn)可。為了探討不同分子亞型乳腺癌病人術(shù)后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的影響因素和時間的分布規(guī)律，對338例乳腺癌改良根治術(shù)后且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌病人分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2012年1月1 日至2017年6月30 日收治的338 例女性乳腺癌手術(shù)病人作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)過病理活檢確診為乳腺癌后行乳腺癌改良根治術(shù)，且臨床資料均完整，資料均可查詢，且配合臨床隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：男性乳腺癌病人，首診時已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人，隨訪過程中失訪病人。本研究得到病人或其近親屬知情同意，符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 收集方法

由2 名資料收集員分別對病人的臨床資料進(jìn)行詳細(xì)收集，互相核實(shí)并補(bǔ)充。資料內(nèi)容包括：（1）基本信息，包括首診年齡、月經(jīng)情況、有無乳腺癌家族史；（2）疾病情況，包括腫瘤部位、病理、與脈管和皮下組織情況、腫瘤數(shù)量、原發(fā)灶（T）分期、淋巴結(jié)（N）分期以及雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長因子受體-2（HER-2）的表達(dá)情況；（3）治療情況，包括術(shù)后是否進(jìn)行化學(xué)治療、放射治療、內(nèi)分泌治療、靶向及生物治療；（4）術(shù)后是否發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及發(fā)生的時間。

依據(jù)2011年St Gallen 國際乳腺癌會議制定的乳腺癌分型標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2011 版）標(biāo)準(zhǔn)，按免疫組織化學(xué)（免疫組化）（ER、PR、HER-2 的表達(dá)情況）和FISH（Fluorescence IN Situ Hybridization）檢測結(jié)果將乳腺癌分為4種分子亞型：Luminal A（ER和/或PR+，Her-2-）、Luminal B 型（ER 和/或PR+，Her-2+）、Her-2/neu 型（ER-，PR-，Her-2+）、BCL型（三陰型）（ER-，PR-，Her-2-）。因免疫組化檢測差異，本研究中未納入細(xì)胞增殖核抗原（ki-67）指標(biāo)；HER-2 陽性的定義為HER-2免疫組化檢測為3+或FISH 檢測陽性（高或低拷貝擴(kuò)增），HER-2 陰性的定義為HER-2 免疫組化檢測為（-/1+）或CISH檢測陰性，未進(jìn)一步行FISH檢測的HER-2（++）歸類為HER-2陽性。

通過電話或門診對病人進(jìn)行隨訪。隨訪時間從病人手術(shù)當(dāng)日到發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移為止。末次隨訪時間為2018年12月30 日。以病人死亡、隨訪結(jié)束時未發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移作為隨訪截止點(diǎn)，其中有12例出現(xiàn)失訪。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分類資料均采用例（%）表示，無序分類資料組間比較采用

χ

檢驗(yàn)，等級資料組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。采用Kaplan-Miere生存分析對不同組間累計(jì)生存率進(jìn)行比較，采用進(jìn)入法進(jìn)行Cox回歸篩選，采用Cox回歸分析影響病人進(jìn)展或死亡的危險因素。采用壽命表法計(jì)算不同年份乳腺癌病人的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。

P

＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料統(tǒng)計(jì)分析

共收集338 例乳腺癌病人信息，中位隨訪時間49.5（3～83）個月，Luminal B型最多，有155 例（45.9%）；首診年齡為48.8（23～77）歲，有月經(jīng)病人較多（62.1%），腫瘤分期主要集中在T2 期（66.0%）和T1 期（26.9%），N 分期主要集中在N0（51.2%）和N1（25.4%），有25.7%的病人進(jìn)行了術(shù)后放療。其中不同分子分型病人在T 分期和N 分期的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05），見表1。

表1 乳腺癌338例不同分子分型間相關(guān)指標(biāo)比較/例（%）

2.2 乳腺癌病人的預(yù)后情況

338例乳腺癌病人中有110 例術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為32.5%，其中Luminal B 型有42 例發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（42/155），復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為27.1%；Luminal A 型有20例發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（20/76），復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為26.3%；Her-2/neu 型有38 例發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（38/63），復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為60.3%；BCL 型有10 例發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（10/44），復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為22.7%，其中Her-2/neu型在所有分子亞型中復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率最高（60.3%）。

2.3 乳腺癌病人術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移影響因素

單因素分析結(jié)果顯示年齡小于40 歲、有月經(jīng)、腫瘤數(shù)量越多、TN分期越晚的乳腺癌病人越容易發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（

P

＜0.05），見表2。

表2 影響乳腺癌110例術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的單因素分析

多因素分析結(jié)果顯示年齡、T 分期、分子分型為影響病人發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素，術(shù)后放療為影響病人發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的保護(hù)因素，即術(shù)后放療病人發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險是術(shù)后未進(jìn)行放療病人的0.450倍，見表3。

表3 影響乳腺癌110例術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的多因素分析

2.4 乳腺癌病人術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位

110例發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位分別為：骨48 例（43.6%），肺臟41例（37.3%），胸壁34例（30.9%）等，詳見表4。

表4 不同分子分型乳腺癌110例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位比較/例（%）

2.5 乳腺癌病人術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時間分布

乳腺術(shù)后總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險時間呈雙峰分布，第一個峰值出現(xiàn)在術(shù)后第2年，峰值為0.87%，第二個峰值出現(xiàn)在第5年，峰值為0.65%，第一個峰值高于第二個峰值，見圖1。

不同分子亞型乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險時間分布均呈雙峰分布，其中BCL 型第一個復(fù)發(fā)高峰出現(xiàn)在術(shù)后第1年，其余分子亞型的第一個復(fù)發(fā)高峰均出現(xiàn)在術(shù)后第2年；Luminal A 型第二個復(fù)發(fā)高峰出現(xiàn)在術(shù)后第4年和第5年之間，其余分子亞型的第二個復(fù)發(fā)高峰均出現(xiàn)在術(shù)后第5年；Her-2/neu 型兩次復(fù)發(fā)高峰風(fēng)險值分別為1.58%和1.23%，均高于其余分子亞型，見圖2。

3 討論

乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是威脅乳腺癌病人的生活質(zhì)量的重要原因。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為腫瘤的病理類型和TNM 分期是影響預(yù)后的重要因素，但發(fā)現(xiàn)臨床上組織學(xué)類型和病理分期相同的病人，其預(yù)后有所差異。隨著人類完整基因圖譜的公布，分子技術(shù)的不斷發(fā)展，分子分型的提出為組織學(xué)和病理學(xué)分期做出了重要的補(bǔ)充，為人類認(rèn)識腫瘤提供了全新的視角和信息。本研究從臨床角度進(jìn)一步驗(yàn)證了分子亞型對乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值。

首先本研究選取的乳腺癌病人例數(shù)按分子亞型分類從多到少分別為Luminal B 型最多（45.9%），Luminal A型（22.5%），Her-2/neu型（18.6%），BCL型最少（13.0%），與Adra 等研究的不同分子亞型乳腺癌病人所占的比例相近，但與Kast 等研究在Luminal A 型和Luminal B 型的比例上有所不同，這可能是乳腺癌的分子分型受到不同國家、種族、地區(qū)等相關(guān)因素影響。單因素及多因素結(jié)果表明分子亞型是乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素，這與Laible 等的觀點(diǎn)一致，其次不同分子亞型乳腺癌復(fù)發(fā)比率由高到低分別為Her-2/neu 型（60.3%）、Luminal B 型（27.1%）、Luminal A 型（26.3%）、BCL 型（22.7%），且Her-2/neu 型、Luminal B 型、BCL 型、Luminal A 型風(fēng)險比（HR）各為1.98、1.17、1.055、1，與國內(nèi)外一些研究及Her-2/neu 型和BCL 型的病人的預(yù)后差、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險由高到低排序Her-2/neu 型、BCL 型、Luminal B 型、Luminal A 型的觀點(diǎn)有所不同，推測可能原因：（1）有部分Her-2（2-3+）病人未進(jìn)一步行FISH 檢測，而直接歸類于Her-2/neu 型；（2）不同地區(qū)FISH 檢測技術(shù)的不同，會有一些Her-2 陽性率的差異；（3）可能也與亞洲乳腺癌病人診斷為Her-2/neu 型的比例明顯高于西方女性有關(guān)，導(dǎo)致BCL型乳腺癌病人轉(zhuǎn)移風(fēng)險較其他研究有所差異，但與Kim 等人的研究結(jié)果及Her-2/neu 型預(yù)后最差，其余亞型乳腺癌病人預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義相近。

乳腺癌病人術(shù)后總復(fù)發(fā)風(fēng)險時間呈雙峰分布，兩個復(fù)發(fā)高峰時間分別為術(shù)后第2年和術(shù)后第5年，與往期的研究結(jié)果一致，BCL 型復(fù)發(fā)曲線較低平，未形成相關(guān)研究顯示的術(shù)后第3年再次出現(xiàn)的復(fù)發(fā)高峰，可能原因前文已描述，BCL型術(shù)后復(fù)發(fā)的第一個高峰較其余分子亞型提前1年，可用Rancoita PM等提出的腫瘤休眠模型及ER陽性的腫瘤休眠時間較ER陰性休眠時間長來解釋，而Her-2/neu型術(shù)后第一個復(fù)發(fā)高峰未提前有待擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)一步研究?？偠灾?，不同分子亞型乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間分布即有相似又有差別，今后的研究重點(diǎn)在于探索各亞型乳腺癌的分子靶點(diǎn)，尋找更加有效的診治手段，從而推遲或減少乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

圖1 乳腺癌110例總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險時間分布

圖2 乳腺癌110例不同分子分型復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險時間分布

綜上所述，分子分型仍然是乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素，針對不同分子亞型以及不同年齡、月經(jīng)情況等其他危險因素，采取個體化的診療方案，尤其需要高度重視Her-2/neu 型乳腺癌，縮短其復(fù)查時間間隔，適當(dāng)采取干預(yù)措施，從而改善乳腺癌預(yù)后。但限于經(jīng)濟(jì)水平，使用術(shù)后靶向和生物治療的病人較少，對相關(guān)研究結(jié)果產(chǎn)生影響，這也是本研究的不足之處，希望隨著經(jīng)濟(jì)水平和人們對乳腺癌認(rèn)知的提高，相關(guān)研究結(jié)果也將更加完善。