鮑志偉，崔朝，馬靜，劉小林，鄭愛東

作者單位：1建湖縣人民醫(yī)院藥學部，江蘇 鹽城224700；2南京正大天晴制藥有限公司質(zhì)量保證部，江蘇 南京210038 3南京市大廠醫(yī)院（東南大學附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)）藥劑科，江蘇 南京210044；4江蘇省腫瘤醫(yī)院（南京醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院）藥學部，江蘇 南京210009；

抗腫瘤藥物是一類具有細胞毒特性，殺傷機體內(nèi)腫瘤細胞的同時，往往對正常細胞也有殺傷作用。妊娠及哺乳期婦女作為特殊人群，其用藥安全性不僅關(guān)系到自身，還直接關(guān)系到下一代，而這類人群因其獨特的生理特點，對藥物的反應(yīng)性、耐受性等與成年人不盡相同，加之抗腫瘤藥的毒副作用大、不良反應(yīng)發(fā)生率高，所以說明書需更加規(guī)范、嚴謹。近年來，國內(nèi)已有文獻報道抗腫瘤藥物標注信息缺損，不規(guī)范現(xiàn)象，但國內(nèi)外尚缺乏妊娠及哺乳期婦女抗腫瘤用藥信息分析的報道，牛金茹等雖研究了762份藥品說明書，但抗腫瘤藥物品種少，僅有32個品種，存在一定局限性。本研究2019年1—月首次收集江蘇省五家三級醫(yī)院所有抗腫瘤藥物（其中一家為省級腫瘤專科醫(yī)院）166例，2019年3—9月對其中有關(guān)妊娠及哺乳期婦女用藥信息的標注情況進行統(tǒng)計分析，為規(guī)范藥品說明書的標注提供參考。

1 資料與方法

收集江蘇省五家三甲醫(yī)院抗腫瘤藥物的藥品說明書166 份，選取每種抗腫瘤藥物的最新版藥品說明書（截止到2018年12月31日，每份說明書最后一次更新的說明書），依據(jù)《化學藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細則》（以下簡稱細則）、《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》、《臨床藥理學》等相關(guān)規(guī)定，統(tǒng)計分析FDA妊娠分級（A級、B級、C級、D級、X級）和哺乳分級（L1級、L2級、L3級、L4級、L5級），重點關(guān)注“用法用量”“不良反應(yīng)”“禁忌”“注意事項”“孕婦及哺乳期婦女用藥”“藥品相互作用”“藥品過量”“毒理研究”“藥理作用”“藥代動力學”這十個“基本項目”中有關(guān)妊娠及哺乳期婦女用藥信息的標注情況。其中“尚不明確”“未進行該項實驗，且無可參考文獻”均按照未標注計。

2 結(jié)果

2.1 品種分布

166份抗腫瘤藥品說明書按來源分為國產(chǎn)藥（84份），進口藥（含合資企業(yè)）（82份）；按藥品劑型分為口服劑（52份）和注射劑（114份），見表1。

表1 藥品說明書中按劑型和來源分類情況

2.2 說明書中關(guān)于美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）妊娠分級、哺乳分級標注情況

166 份抗腫瘤藥妊娠分級分布于B 級～D 級，哺乳分級分布于L3～L5 級。說明書中，無論口服劑、注射劑還是進口、國產(chǎn)，未分類的妊娠分級約占20%，哺乳分級約占35%。見表2。

表2 166個抗腫瘤藥FDA 妊娠分級、哺乳分級/份（%）

2.3 基本項目中關(guān)于妊娠及哺乳期婦女用藥信息標注情況對比

“藥物相互作用”“藥物過量”這兩項中100%未標注妊娠及哺乳期婦女用藥信息，因此未在表中對其劑型、來源做對比。無論是口服劑、注射劑還是進口、國產(chǎn)，各基本項目關(guān)于妊娠及哺乳期婦女用藥信息的標注情況基本相似——除“孕婦及哺乳期婦女用藥”項中標注率高，其余項目的標注率均低于50%。見表3。

2.4 “孕婦及哺乳期婦女用藥”項中的具體標注內(nèi)容

無論國產(chǎn)、進口還是注射劑、口服劑，約90%說明書建議妊娠及哺乳期婦女慎用或禁用本類藥物（包含停止或終止哺乳，以及“妊娠婦女不應(yīng)使用本品，除非本品對母親的預(yù)期益處超過對胎兒的潛在危險”）。關(guān)于妊娠期婦女用藥，口服劑、國產(chǎn)企業(yè)藥品說明書中未標注的占比分別較注射劑、進口企業(yè)高；關(guān)于哺乳期婦女用藥，口服劑與注射劑說明書標注情況相似，但國產(chǎn)企業(yè)藥品說明書中未標注的占比較進口企業(yè)高。見表4，5。

3 討論

據(jù)報道，美國每年有近600 萬孕產(chǎn)婦，其中的60%會在妊娠期、圍生期至哺乳期平均服用3～5 種藥物。而我國情況更甚，孕產(chǎn)婦用藥率高達85%（2016年孕產(chǎn)婦約1 700萬人），在妊娠期間曾服用過至少1 種藥物的占90%，至少服用過10 種藥物的占4%。許多藥物可通過母體血流經(jīng)胎盤進入胎兒體內(nèi)，和（或）通過乳汁分泌，妊娠和哺乳期婦女接受藥物可能會對胎兒、乳兒產(chǎn)生不良影響。隨著技術(shù)發(fā)展，抗腫瘤藥物的不斷推陳出新，說明書是最能直接獲取藥品信息的法定文件，也最能評估妊娠和哺乳期婦女的用藥風險，因此，說明書上標注妊娠和哺乳期婦女用藥信息對這類人群用藥安全起到至關(guān)重要的作用，只有內(nèi)容完整、準確、規(guī)范化，方能確保臨床合理用藥以及病人用藥安全、有效。但本研究結(jié)果顯示，標注情況不容樂觀。部分因為倫理，研究數(shù)據(jù)很少；也與國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品未強制規(guī)定廠家需定期修改說明書有關(guān)。

3.1 FDA妊娠分級、哺乳分級表達程度不同

本研究FDA妊娠分級、哺乳分級國產(chǎn)藥與進口藥相似；還有兩個分級對應(yīng)的孕婦用藥的表達程度也不同，一是表現(xiàn)在同一分級的藥品，表達程度不同；二是不同分級的藥品，表達程度相同。注射用環(huán)磷酰胺與注射用硫酸長春新堿妊娠分類、哺乳期分類均為D、L5，前者描述為孕婦慎用、停止哺乳，而后者為孕婦及哺乳期婦女用藥尚不明確。注射用戈那瑞林、來曲唑片妊娠分類、哺乳期分類分別為B/L3、D/L5，而說明卻均為尚不明確。表述程度不一致不但給醫(yī)務(wù)工作者造成了困惑，也給臨床用藥帶來了新的安全隱患。

表3 關(guān)于妊娠及哺乳期婦女用藥信息標注情況對比/例（%）

表4 關(guān)于妊娠期婦女用藥信息標注情況/例（%）

表5 關(guān)于哺乳期婦女用藥信息標注情況//例（%）

妊娠分級、哺乳分級可以初步告知臨床醫(yī)師，該藥品對于本類特殊人群的危害等級。FDA也要求對藥品進行分級。未標注可能與部分廠家擔心標注分級不準確將造成孕婦、哺乳期婦女不良事件發(fā)生，用藥說明標注較為謹慎。孕婦、哺乳期婦女病人較為特殊，而分級不能僅憑個別醫(yī)生或某個廠家劃分，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）應(yīng)組織有經(jīng)驗共同研究出臺劃分標準與等級，以使說明書內(nèi)容更加詳細規(guī)范和指導(dǎo)臨床用藥，保證病人安全有效的用藥。

3.2 妊娠及哺乳期婦女用藥信息標注不全

我國藥監(jiān)部門要求處方藥（包含抗腫瘤藥物）說明書中要求將“孕婦及哺乳期婦女用藥”單獨列出，與“注意事項”等項目并列，而化藥類說明書中的“孕婦及哺乳期婦女用藥”著重要說明該藥品對妊娠、分娩及哺乳期母嬰的影響，并寫明可否應(yīng)用本品及用藥注意事項。未進行該項實驗且無可靠參考文獻的，也應(yīng)當在該項下予以說明。如有該類人群用藥需注意的內(nèi)容，需要在“注意事項”項下也予以說明。該項強調(diào)需說明藥品對妊娠過程的影響（如是否通過胎盤屏障而影響胎兒生長發(fā)育或致畸）以及對哺乳嬰兒的影響（如是否通過乳腺分泌而影響哺乳嬰兒的健康）。同時妊娠及哺乳期婦女是具有特殊生理特點的群體，藥物在體內(nèi)不良反應(yīng)情況、藥物代謝動力學等也不同。藥品說明書應(yīng)在“孕婦及哺乳期婦女用藥”“不良反應(yīng)”“禁忌”“注意事項”“藥理毒理”“藥代動力學”均提及妊娠及哺乳期婦女用藥情況。但是研究結(jié)果可以看出除妊娠及哺乳期婦女用藥，不良反應(yīng)、禁忌、注意事項、藥理毒理、藥代動力學總體標注率不高，且標注位置分散（在“孕婦及哺乳期婦女用藥”“注意事項”“禁忌”項下均可出現(xiàn)有關(guān)妊娠期及哺乳期婦女用藥情況），較池里群等研究情況有差異（可能與本次研究全是腫瘤藥品，且不少藥品均在5年內(nèi)新上市藥品，相關(guān)資料還不夠完善有關(guān)）。國家也未規(guī)定是每個部分都需標注還是僅需某一項中標注。沒有統(tǒng)一規(guī)定，就造成臨床醫(yī)師和病人查詢問題和信息遺漏問題。調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，目前說明書有關(guān)妊娠及哺乳期婦女用藥的表達用語欠規(guī)范、表述模糊、前后不一致等問題較為突出，有時容易傳達模糊的信息，給安全用藥帶來不便，有待進一步規(guī)范。

在目前說明書中有關(guān)妊娠及哺乳期婦女用藥信息大量缺失的情況下，臨床醫(yī)生用藥大多參考證據(jù)級別高的指南、循證依據(jù)或證據(jù)級別低的專家共識。但用藥前均需與病人和（或）近親屬充分溝通，易造成用藥依從性差；且CFDA頒布的細則仍停留于2006年，過于陳舊，有關(guān)妊娠及哺乳期婦女用藥信息標注的規(guī)定不夠明確、統(tǒng)一，缺乏強制性手段要求藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥品說明書進行修訂。建議CFDA 盡快參照FDA“新孕婦用藥規(guī)則”完善相關(guān)法律法規(guī)、規(guī)范細則，積極推動中國妊娠及哺乳期婦女藥代動力學數(shù)據(jù)庫建立；要求生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對說明書的準確性、完整性負責，統(tǒng)一有關(guān)妊娠及哺乳期婦女用藥信息的標注位置，并在限定時間內(nèi)根據(jù)最新循證依據(jù)、專業(yè)指南和專家共識盡快更新說明書，不及時修改藥品說明書的生產(chǎn)企業(yè)給予必要的警告、經(jīng)濟懲罰等懲戒手段。

3.3 不同說明書標注內(nèi)容不統(tǒng)一及同一品規(guī)不同廠家藥品說明書標注內(nèi)容不一致

不同說明書關(guān)于妊娠期婦女用藥出現(xiàn)“妊娠期禁用”“妊娠期忌用”等；哺乳期用藥出現(xiàn)“停止哺乳”“終止哺乳”“哺乳期禁用”等。且有些說明書僅標注哺乳期停止使用，但藥物有代謝時間，停藥后是否可以立即哺乳，或多久才能再次哺乳，大部分說明書甚少涉及。復(fù)方環(huán)磷酰胺片、注射用白消安兩種抗腫瘤藥物妊娠及哺乳期用藥禁用，但在“注意事項”中卻未談及避孕；氟尿嘧啶注射液、注射用阿霉素、卡莫氟片等藥物標明妊娠前3個月內(nèi)禁用，但妊娠3個月后的情況卻未標注。

通用名及給藥途徑相同，僅生產(chǎn)廠家不同的藥品，其說明書的內(nèi)容應(yīng)彼此接近，不應(yīng)存在較大差異，以便更好指導(dǎo)臨床安全合理用藥。本次收集的說明書中，通用名及給藥途徑相同，僅生產(chǎn)廠家不同的藥品的品種較多，但有關(guān)妊娠期及哺乳期信息標注情況卻相差較大，如同為注射用環(huán)磷酰胺，1 家生產(chǎn)企業(yè)有詳細描述，包括妊娠期前三個月及三個月后的處理、治療期間懷孕的處理等；而另一生產(chǎn)企業(yè)僅簡單描述為妊娠期及哺乳期婦女禁用。

通用名及給藥途徑相同廠家不同的說明書間差異，極易給臨床用藥帶來安全隱患。建議不同生產(chǎn)企業(yè)對于品名相同的藥品標注情況盡量詳細且相同，生產(chǎn)廠家統(tǒng)一說明書也是當務(wù)之急。近幾年新開展的藥物一致性評價——要求仿制藥品要與原研藥品質(zhì)量和療效一致，卻未強制對已經(jīng)通過一致性評價的生產(chǎn)企業(yè)做修訂藥品說明書要求。建議相關(guān)藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)督通過藥品一致性評價的藥品企業(yè)必須及時修改說明書，保證仿制藥品說明書用藥信息的全面、完整、細致，同時通用名及給藥途徑相同但生產(chǎn)廠家不同的抗腫瘤藥物說明書間還需保證信息的相對一致性，以保障臨床用藥安全、合理。

4 結(jié)論

說明書具有法律依據(jù)，是指導(dǎo)臨床醫(yī)師安全、合理用藥的依據(jù)，妊娠及哺乳期用藥不當不但影響病人本身，而且影響著下一代，抗腫瘤藥物是一類毒副作用比較大的藥物，且受到臨床試驗的限制，一般不建議這類人群使用，建議所有婦女計劃妊娠前均去醫(yī)院全面檢查，排除患有腫瘤疾病可能。使用抗腫瘤藥期間一般建議避孕、終止妊娠或終止哺乳等，而說明書應(yīng)表述完整、規(guī)范、嚴謹。

抗腫瘤藥物推陳出新較快而說明書更新緩慢，因此臨床上大部分腫瘤疾病的治療大多參照指南、專家共識等，憑經(jīng)驗用藥，甚至超說明書用藥。極易發(fā)生用藥安全隱患和（或）醫(yī)患糾紛。部分說明書中增加“超說明書適應(yīng)癥”項目，使得超說明書用藥更加“合理化”，但并不意味生產(chǎn)廠家不需要修改說明書。近幾年我國雖開展的“仿制藥一致性評價”，是國產(chǎn)藥物的有效性更加接近進口藥，并要求各家醫(yī)院必須首選通過一致性評價藥品，極大降低病人用藥支出，減少了病人的經(jīng)濟負擔，但卻未強制通過一致性評價的生產(chǎn)企業(yè)修訂藥品說明書。眾多原因?qū)е氯焉锛安溉槠趮D女用藥的標注不清。即使已經(jīng)標注的廠家擔心標注信息不準確可能造成妊娠和哺乳期婦女不良事件發(fā)生，用藥說明標注也較為謹慎。

CFDA 應(yīng)要求所有通過一致性評價的國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)必須同時對說明書做相應(yīng)修改，以保證通用名及給藥途徑相同但生產(chǎn)廠家不同的抗腫瘤藥物藥品說明書信息的相對一致性，以保障臨床安全、合理用藥。國家指定專業(yè)機構(gòu)批準超說明書適應(yīng)證的同時，也需讓生產(chǎn)廠家在規(guī)定期限完善說明書的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。同時國家所批準的超說明書用藥有一定滯后性，且不全面，因此醫(yī)院還需根據(jù)自家情況做合理的調(diào)整，醫(yī)院的倫理委員會對待本院的超說明書用藥的審批必須更加嚴格把關(guān)，規(guī)避風險，以免病人出現(xiàn)不良后果后，防止超說明書用藥帶來的不良事件及法律糾紛。在用藥前必須跟病人反復(fù)溝通，告知治療方案的依據(jù)、藥品來源、用藥中可能出現(xiàn)的意外狀況等，并簽訂知情同意書方可用藥。同時希望醫(yī)院定期開展藥品說明書知識學習，定期公布超說明書用藥目錄，降低妊娠及哺乳期病人使用抗腫瘤藥風險，也希望上級部門加強監(jiān)管力度，完善相關(guān)政策法規(guī)，為臨床安全用藥提供更有力的保障。