張成新，馮偉，李遠(yuǎn)超，李善清，孟燁

(1.山東省海洋精細(xì)化工重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濰坊 262737；2.山東省海洋化工科學(xué)研究院，山東 濰坊 262737)

4-氟吡啶-2-甲腈是一種重要的醫(yī)藥和化工中間體[1-3]。文獻(xiàn)報(bào)道的4-氟吡啶-2-甲腈合成方法主要是以4-硝基吡啶-2-甲腈、四丁基氟化銨為原料，經(jīng)氟代脫硝反應(yīng)制得[1-4]。氟代脫硝法是一種在目標(biāo)物分子上引入氟原子的常用方法[2-7]。該法存在以下不足：1)原料需提前在特定位置引入硝基，制備工藝難度大；2)芳環(huán)化合物參與的氟代脫硝反應(yīng)易生成酚和醚類雜質(zhì)；3)氟代脫硝反應(yīng)收率受四丁基氟化銨的水含量影響較大，無(wú)水四丁基氟化銨制備工藝苛刻；4)四丁基氟化銨的相對(duì)分子質(zhì)量較大，作為氟代試劑用量大、回收處理難度大。近年來(lái)，通過(guò)鹵素交換反應(yīng)在目標(biāo)分子上引入氟原子已成為制備含氟有機(jī)化合物的另一種有效方法[8-10]，使用鹵素交換方法制備含氟有機(jī)化合物成本相對(duì)較低，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。4-氟吡啶-2-甲腈合成方法存在原料4-硝基吡啶-2-甲腈價(jià)格昂貴，無(wú)商業(yè)化產(chǎn)品，不易獲得；氟代試劑無(wú)水四丁基氟化銨制備工藝苛刻，價(jià)格昂貴等缺陷，無(wú)法滿足規(guī)?；a(chǎn)的要求，而通過(guò)鹵素交換制備4-氟吡啶-2-甲腈的方法尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。鑒于此，本文開(kāi)發(fā)了以4-氯吡啶-2-甲酸甲酯為原料，經(jīng)氨解反應(yīng)、酰胺脫水反應(yīng)、鹵素交換反應(yīng)制備4-氟吡啶-2-甲腈的合成路線。該合成路線工藝條件溫和、原料成本低、適合工業(yè)化生產(chǎn)，具體合成路線如圖1所示。

圖1 4-氟吡啶-2-甲腈的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker Avance 500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))，瑞士Bruker公司；7890A型氣相色譜儀(GC)，美國(guó)Agilent公司；PE2400元素分析儀，美國(guó)PerkinElmer公司；TGA/DSC1/1100LF熱重/差熱同步熱分析儀，瑞士METTLER TOLEDO公司；Clarus 690 SQ8氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀，美國(guó)PerkinElmer公司；IRPrestige-21紅外光譜儀，日本島津公司。4-氯吡啶-2-甲酸甲酯，工業(yè)級(jí)≥98%，GC檢測(cè)，上海畢得醫(yī)藥科技有限公司；無(wú)水氟化鉀，工業(yè)級(jí)≥99.5%，檢測(cè)方法GB/T 28652—2012，新鄉(xiāng)市金沙化工有限公司；其余所用試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純。氣相色譜檢測(cè)方法：柱子HP-5(30 m×0.32 mm，膜厚0.25 μm)，高純氮?dú)猓?.5 mL/min，柱溫60 ℃保持2 min；8 ℃/min升至260 ℃保持3 min，檢測(cè)器溫度300 ℃。

1.2 合 成

1.2.1 4-氯吡啶-2-甲酰胺的合成[11]

在1 L反應(yīng)瓶中加入85.8 g(0.50 mol) 4-氯吡啶-2-甲酸甲酯、430 g甲醇，攪拌溶解。20～30 ℃滴加84.1 g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%～28%的氨水，滴加時(shí)間約1 h。滴加完畢繼續(xù)在20～30 ℃下攪拌反應(yīng)6～8 h。反應(yīng)結(jié)束，降溫至0～5 ℃析晶0.5～1 h，過(guò)濾得到4-氯吡啶-2-甲酰胺。m.p. 161.3～162.6 ℃，MS(EI)m/z:156.0[M+]，GC純度99.2%，收率91.6%。濾液中和后蒸餾回收甲醇，剩余部分進(jìn)高濃度廢水處理系統(tǒng)。

1.2.2 4-氯吡啶-2-甲腈的合成[11-12]

在1 L反應(yīng)瓶中依次加入62.6 g(0.40 mol) 4-氯吡啶-2-甲酰胺，81.0 g(0.80 mol)三乙胺，470 g四氫呋喃，攪拌溶解。置于低溫浴槽中降溫至-10～0 ℃，滴加92.4 g(0.44 mol)三氟乙酸酐(TFAA)，約1 h滴畢。-10～0 ℃保溫反應(yīng)1 h，然后升溫至30～35 ℃保溫反應(yīng)3 h。反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸餾除去四氫呋喃，加入150 g水和200 g乙酸乙酯，分液、水洗，收集有機(jī)相，減壓蒸餾除去乙酸乙酯得到4-氯吡啶-2-甲腈。m.p. 83.3～84.8 ℃，MS(EI)m/z:138.0[M+]，GC純度98.3%，收率86.3%。水洗廢水中和后進(jìn)高濃度廢水處理系統(tǒng)。

1.2.3 4-氟吡啶-2-甲腈的合成[13-15]

在500 mL反應(yīng)瓶中加入49.9 g(0.36 mol) 4-氯吡啶-2-甲腈，11.6 g(0.036 mol)四丁基溴化銨，41.8 g(0.72 mol) 粉末狀干燥氟化鉀，216 gN,N′-二甲基甲酰胺，氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫至130～140 ℃反應(yīng)3 h。反應(yīng)完畢，降至室溫，過(guò)濾除去反應(yīng)體系中的鹽，濾液加入648 g水和320 g二氯甲烷，分液、水洗，收集有機(jī)相，減壓蒸餾除去二氯甲烷，加入60 g水，攪拌析晶，過(guò)濾得到4-氟吡啶-2-甲腈。m.p. 74.7～77.1 ℃，MS(EI)m/z:122.0[M+]，GC純度99.2%，收率83.7%。水洗廢水進(jìn)入焚燒廢水處理系統(tǒng)，析晶濾液進(jìn)入高濃度廢水處理系統(tǒng)。

2 結(jié)果與討論

2.1 4-氯吡啶-2-甲酰胺的合成條件優(yōu)化

該步反應(yīng)為酯的氨解反應(yīng)，屬于親核取代反應(yīng)。由于受到吡啶環(huán)吸電子作用影響，酯基非?；顫?，酯氨解反應(yīng)在20～30 ℃條件下即可發(fā)生。氨水的用量是該步反應(yīng)的關(guān)鍵影響因素，在保持其他反應(yīng)條件不變的情況下，考察了氨水用量對(duì)反應(yīng)收率的影響，見(jiàn)表1。從表1中可以看出，隨著氨水用量(w=25%～28%)的增加，4-氯吡啶-2-甲酰胺的收率呈現(xiàn)先增加后減小的趨勢(shì)。當(dāng)氨水用量從0.48～0.54 mol逐漸增大到0.6～0.67 mol時(shí)，4-氯吡啶-2-甲酰胺收率不斷增加并達(dá)到峰值；繼續(xù)增加氨水用量，體系堿性增強(qiáng)，4-氯吡啶-2-甲酸甲酯轉(zhuǎn)化成4-氯吡啶-2-甲酰胺后會(huì)進(jìn)一步發(fā)生水解生成4-氯吡啶-2-甲酸并與氨水成鹽，導(dǎo)致4-氯吡啶-2-甲酰胺收率降低。當(dāng)n(氨水)∶n(4-氯吡啶-2-甲酸甲酯)為1.2～1.34∶1時(shí)，4-氯吡啶-2-甲酰胺的收率最高，反應(yīng)結(jié)果最佳。

表1 氨水用量對(duì)4-氯吡啶-2-甲酰胺收率的影響

2.2 4-氯吡啶-2-甲腈的合成條件優(yōu)化

酰胺脫水制備腈是經(jīng)典反應(yīng)，本文選擇三氟乙酸酐為脫水劑，三乙胺為縛酸劑制備4-氯吡啶-2-甲腈。三氟乙酸酐的用量是影響4-氯吡啶-2-甲腈收率的關(guān)鍵因素，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可知，當(dāng)n(三氟乙酸酐)∶n(4-氯吡啶-2-甲酰胺)從1∶1增加到1.1∶1時(shí)，產(chǎn)物收率從80.6%增加到86.3%，繼續(xù)增大三氟乙酸酐與4-氯吡啶-2-甲酰胺的摩爾比，產(chǎn)物收率無(wú)明顯增加，基本穩(wěn)定在86.3%。因此當(dāng)n(三氟乙酸酐)∶n(4-氯吡啶-2-甲酰胺)為1.1∶1時(shí)，產(chǎn)物收率最高，反應(yīng)結(jié)果最佳。

表2 物料比對(duì)4-氯吡啶-2-甲腈收率的影響

2.3 4-氟吡啶-2-甲腈的合成條件優(yōu)化

鹵素交換反應(yīng)一般是指在極性非質(zhì)子溶劑中，堿金屬氟化物或有機(jī)氟化物等氟源與反應(yīng)底物分子中的鹵素原子之間進(jìn)行的SN2型親核取代反應(yīng)，其中應(yīng)用最廣的是氟氯交換反應(yīng)。為了降低原料成本，本文采用價(jià)格低廉的氟化鉀為氟源。但氟化鉀為無(wú)機(jī)鹽，在有機(jī)溶劑中的溶解度非常小，因此需要在反應(yīng)體系中添加相轉(zhuǎn)移催化劑提升固液兩相間的傳質(zhì)能力，加快反應(yīng)速度。鹵素交換氟代反應(yīng)催化劑主要有季鏻鹽、季銨鹽、冠醚及其2種或3種的復(fù)配催化劑等，其中季銨鹽應(yīng)用最廣。由表3可知，不加催化劑鹵素交換氟代產(chǎn)物收率較低，反應(yīng)結(jié)果較差；加入催化劑后鹵素交換氟代反應(yīng)收率明顯提高，其中以四丁基溴化銨為催化劑時(shí)，反應(yīng)結(jié)果最佳。

表3 催化劑對(duì)4-氟吡啶-2-甲腈收率的影響

鹵素交換反應(yīng)為親核取代反應(yīng)機(jī)理，溶劑必須為極性非質(zhì)子溶劑。在其他反應(yīng)條件不變情況下，考察了不同溶劑和反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響，見(jiàn)表4。從表4可知，N,N′-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、環(huán)丁砜為反應(yīng)溶劑時(shí)，反應(yīng)收率都較好，其中以N,N′-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑時(shí)，反應(yīng)效果最佳，收率最高。從表4中的反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率影響可以看出，反應(yīng)時(shí)間為3 h或5 h，收率差異不大，因此較佳的反應(yīng)時(shí)間為3 h。

表4 溶劑對(duì)4-氟吡啶-2-甲腈收率的影響

2.4 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征

由目標(biāo)化合物的熱重分析(TGA)和差熱掃描量熱(DSC)譜圖可知，目標(biāo)化合物的熔點(diǎn)(Tm)為77.1 ℃，由于產(chǎn)物易升華，5%熱失重僅為85.5 ℃。

FT-IR(KBr)：3 087、3 061 cm-1是吡啶環(huán)上的C—H伸縮振動(dòng)吸收峰，1 583、1 467、1 401 cm-1是不飽和雙鍵C=N，C=C伸縮振動(dòng)吸收峰，2 242 cm-1是C≡N的伸縮振動(dòng)吸收峰；1 273 cm-1是C—F的伸縮振動(dòng)吸收峰。

1H NMR (500 MHz，CDCl3)，δ：8.72～8.75(dd, 1H)，7.51～7.53 (dd, 1H)，7.33～7.36(m, 1H)。元素分析C6H3FN2(%)：計(jì)算值C 59.02, H 2.48, N 22.94；測(cè)試值C 59.0, H 2.51, N 22.93；質(zhì)譜分析MS(EI)m/z: 122.0[M+]，與理論計(jì)算一致。

3 結(jié) 論

以4-氯吡啶-2-甲酸甲酯為原料，經(jīng)氨解反應(yīng)、酰胺脫水、鹵素交換反應(yīng)得到目標(biāo)化合物4-氟吡啶-2-甲腈，并對(duì)每步反應(yīng)的關(guān)鍵影響因素作了優(yōu)化考察。該方法具有反應(yīng)路線短、操作簡(jiǎn)單、原材料成本低、產(chǎn)品純度高等優(yōu)點(diǎn)，為化合物4-氟吡啶-2-甲腈的制備提供了一種簡(jiǎn)便有效的合成方法。