袁慧嬋 張晶芳 李潔白 趙 靜 曾圓圓 楊 倩 姚婷婷 沈曉旭

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700）

心血管疾病是我國重要的公共衛(wèi)生問題，《中國心血管病報(bào)告2018》指出，目前心血管疾病的死亡率高于腫瘤等其他疾病，冠心病的現(xiàn)患病人數(shù)約1 100萬。近年來，心血管疾病患病人數(shù)和住院費(fèi)用都在繼續(xù)增加［1-3］。心絞痛是冠心病的一種表現(xiàn)［3］。速效救心丸主要由川芎和冰片組成，具有行氣活血、祛瘀止痛的功效，臨床用于冠心病心絞痛的治療。而筆者查閱速效救心丸相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，速效救心丸的使用劑量差別較大。在查找相關(guān)循證證據(jù)后，筆者發(fā)現(xiàn)目前尚無二次研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)使用不同劑量的速效救心丸治療冠心病心絞痛的療效和安全性差別。為了解不同劑量速效救心丸的療效及安全性特點(diǎn)，本研究將利用Meta分析的方法，對(duì)使用速效救心丸不同劑量和不同療程治療冠心病心絞痛的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)和分析，從而為速效救心丸治療冠心病心絞痛的應(yīng)用和開展研究提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

1）入選標(biāo)準(zhǔn)：診斷明確，符合相關(guān)冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，不限制性別、年齡和病程等；基于臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的臨床研究，無語言限制；試驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用速效救心丸，用藥療程非即刻用藥，用藥劑量不限；對(duì)照組采用除速效救心丸以外的常規(guī)治療；結(jié)局指標(biāo)至少包含干預(yù)期末臨床療效、心絞痛療效或心電圖療效3個(gè)主要結(jié)局指標(biāo)之一。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：用藥劑量不明確；使用相同數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；有抄襲可能的文獻(xiàn)；相同研究的不同結(jié)局指標(biāo)分作多篇發(fā)表的文獻(xiàn)，合并后排除其他文獻(xiàn)；發(fā)表尚處于計(jì)劃書和題目階段的臨床研究；通過電子檢索與手工檢索均無法獲得全文者。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、PubMed、Web of science、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普（VIP）和萬方（Wanfang）醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫關(guān)于速效救心丸治療冠心病心絞痛的臨床研究文獻(xiàn)，包括會(huì)議摘要、學(xué)位論文、會(huì)議論文等灰色文獻(xiàn)，并根據(jù)參考文獻(xiàn)進(jìn)行拓展檢索。檢索時(shí)限為從建庫至2020年2月18日。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。英文檢索詞包括“suxiao jiuxin pill”“suxiao jiuxin wan”“suxiaojiuxin pill”“SJP”“coronary artery disease”“coro?nary heart disease”“angina”；中文檢索詞為“速效救心丸”“心絞痛”“冠心病”“胸痹”“心痛”。組內(nèi)用 or來連接，組間用and來連接。中文以CNKI為例，具體檢索策略為：SU=（“心絞痛”+“冠心病”+“胸痹”+“心痛”）AND SU=（“速效救心丸”）；英文以PubMed為例，具體檢索策略見表1。

表1 PubMed文獻(xiàn)檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

使用NoteExpress對(duì)檢索文獻(xiàn)進(jìn)行管理，由2位作者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過先閱讀文獻(xiàn)題目摘要進(jìn)行初篩，不能判斷者再下載全文進(jìn)行復(fù)篩的過程獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，再提取相關(guān)資料并進(jìn)行核對(duì)，對(duì)于不一致的篩選和提取結(jié)果，由二者討論后決定，討論后仍不能決定的，參考第三方意見決定。資料提取通過Excel進(jìn)行，提取內(nèi)容包括研究的題目、作者、發(fā)表年份、研究類型、研究樣本量、研究對(duì)象及年齡、干預(yù)和對(duì)照措施及用藥劑量及時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)、結(jié)論等。

1.4 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位作者根據(jù)Jadad評(píng)分量表［5］對(duì)納入的每個(gè)研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)后進(jìn)行核對(duì)，對(duì)于不一致的評(píng)價(jià)結(jié)果，由2者討論后決定，討論后仍不能決定的，參考第三方意見決定。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生（恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分），盲法實(shí)施（恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分），失訪情況（描述1分，未描述0分）。評(píng)分1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。分類變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）分析效應(yīng)量，置信區(qū)間使用95%CI。通過I2值分析各研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。若P＞0.1，I2＜50%，說明各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若P＜0.1，I2≥50%，則各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若P＜0.1，I2＞75%，我們認(rèn)為研究間存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，不進(jìn)行效應(yīng)量合并，僅進(jìn)行描述性分析。若單項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量≥10，根據(jù)其研究療效與樣本大小繪制倒漏斗圖，分析納入的臨床研究資料的分布狀態(tài)，判斷是否存在潛在的發(fā)表偏倚。敏感性分析用以判斷Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

根據(jù)檢索策略，通過檢索最終納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)22篇［6-27］，具體流程見圖1。通過電子檢索共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)1 704篇；通過NoteExpress軟件查重，剔除重復(fù)文獻(xiàn)717篇；閱讀題目和摘要后，排除如非臨床研究類文獻(xiàn)等與主題無關(guān)的文獻(xiàn)757篇；對(duì)剩余230篇文獻(xiàn)全文進(jìn)行閱讀篩選，最終共排除208篇，納入臨床研究文獻(xiàn)22篇，均為中文期刊發(fā)表文獻(xiàn)，發(fā)表時(shí)間為2000年至2019年?？偣舶? 226患者。治療組速效救心丸使用劑量4～15粒，對(duì)照組采用除速效救心丸以外的常規(guī)治療。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入評(píng)價(jià)的研究均為針對(duì)冠心病心絞痛的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，但僅 7 篇［6，14-15，20-22，26］說明了隨機(jī)方法，包括隨機(jī)數(shù)字表法、根據(jù)就診先后順序和病情分組的方法。Jadad 質(zhì)量評(píng)價(jià)顯示，僅 4 篇［14，21-22，26］得分≥3分，屬于高質(zhì)量研究，其余質(zhì)量評(píng)價(jià)均為低質(zhì)量。納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 結(jié)局指標(biāo)分析

2.3.1 心絞痛臨床療效 對(duì)報(bào)告了心絞痛臨床療效的研究進(jìn)行Meta分析，各研究間存在同質(zhì)性（P=0.93，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，使用速效救心丸可明顯提高冠心病患者心絞痛臨床療效［RR=1.24，95%CI（1.19，1.29）］。根據(jù)使用劑量的不同，分為4～6粒和10～15粒2個(gè)亞組進(jìn)行分析，采用固定效應(yīng)模型，13項(xiàng)［7-8，10-12，14，16，20，22-24，26-27］研究使用劑量為4～6粒，研究間存在同質(zhì)性（P=1.00，I2=0%），兩組間差異具有統(tǒng)計(jì) 學(xué) 意 義［RR=1.22，95%CI（1.15，1.29）］；9項(xiàng)［6，9，13，15，17-19，21，25］研究使用劑量 10～15 粒，研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小（P=0.24，I2=23%），兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.25，95%CI（1.18，1.33）］。見圖2。

圖2 不同劑量心絞痛臨床療效Meta分析

2.3.2 心電圖療效 對(duì) 9 項(xiàng)［6-7，9-10，13，16，18-19，21］報(bào)告了心電圖療效的研究進(jìn)行Meta分析，各研究間異質(zhì)性較?。≒=0.41，I2=3%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，使用速效救心丸可明顯提高冠心病患者心電圖療效［RR=1.28，95%CI（1.17，1.39）］。根據(jù)使用劑量的不同，分為4～6粒和10～15粒2個(gè)亞組進(jìn)行分析，采用固定效應(yīng)模型，3項(xiàng)［7，10，16］研究使用劑量為4～6粒，研究間存在同質(zhì)性（P=0.97，I2=0%），兩組間差異具有統(tǒng) 計(jì)學(xué)差異［RR=1.26，95%CI（1.06，1.51）］；6項(xiàng)［6，9，13，18-19，21］研究使用劑量 10～15 粒，研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小（P=0.14，I2=40%），兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［RR=1.28，95%CI（1.16，1.42）］。見圖3。

圖3 不同劑量心電圖療效Meta分析

2.3.3 安全性分析15 篇［8-10，13-14，16-20，22-23，25-27］研究觀察了藥物不良反應(yīng)，其中6篇［10，13，16-17，20，25］未觀察到明顯不良反應(yīng)。速效救心丸組觀察到的不良反應(yīng)有：胃腸道或腹部不適、面色潮紅、干咳、頭暈頭痛、心悸、心動(dòng)過緩、惡心嘔吐、乏力、皮疹等。對(duì)7篇［8，14，18，22-23，26-27］報(bào)道不良反應(yīng)詳細(xì)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［P=0.02，I2=61%，RR=0.68，95%CI（0.24，1.94）］。見圖4。

圖4 不良反應(yīng)Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚與敏感性分析

研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量大于10篇，對(duì)結(jié)局指標(biāo)做漏斗圖以評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。圖形散點(diǎn)左右分布基本對(duì)稱，提示納入研究存在發(fā)表偏倚可能較小。如圖5。采用不同合并模型，并比較逐項(xiàng)剔除每項(xiàng)研究所得效應(yīng)量間差異的方法，對(duì)各個(gè)合并分析的結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示在改變合并模型后不良反應(yīng)結(jié)果改變，提示不良反應(yīng)研究結(jié)果不穩(wěn)定；其他合并結(jié)果基本同前，均無本質(zhì)性改變，提示研究結(jié)果較為穩(wěn)定。

圖5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

3 討 論

3.1 不同劑量速效救心丸治療冠心病心絞痛均有效，療效存在一定差異，安全性較好

根據(jù)用藥劑量的不同對(duì)心絞痛臨床療效及心電圖療效進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，各亞組間RR值有差異。速效救心丸劑量與心絞痛臨床療效及心電圖療效兩項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)，均呈現(xiàn)出劑量相關(guān)性，劑量越大，RR值越大，說明速效救心丸用量10～15粒時(shí)療效相對(duì)更好。在安全性方面，部分研究報(bào)道了速效救心丸組會(huì)出現(xiàn)胃腸道或腹部不適、頭暈頭痛、心悸、惡心嘔吐、乏力等不良反應(yīng)，Meta分析顯示和對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，安全性較好，但是敏感性分析發(fā)現(xiàn)結(jié)果不穩(wěn)定，還需要更多臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2 本文局限性

1）雖然納入的研究均為RCTs，但多數(shù)研究樣本量較少，且方法學(xué)質(zhì)量基本都較低，可能存在選擇偏倚和實(shí)施偏倚等。2）大劑量的相關(guān)研究較少，大劑量是否確實(shí)療效更好，是否對(duì)安全性存在影響，且具體達(dá)到多大劑量療效更好、安全性也較好，都還需要更多的臨床研究提供證據(jù)。3）缺乏反映長期療效的指標(biāo)，除了1篇［17］文獻(xiàn)對(duì)心血管事件發(fā)生率，1篇［21］對(duì)生存質(zhì)量變化情況做了報(bào)告，1篇［22］隨訪了6個(gè)月后急性心梗、心律失常、心力衰竭及猝死的發(fā)生情況，其余納入研究的結(jié)局指標(biāo)大多數(shù)都缺乏對(duì)患者生存質(zhì)量、心肌梗死發(fā)生率、全因死亡率等終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)的研究，不能了解到長期使用速效救心丸后對(duì)患者的影響。

3.3 對(duì)未來研究的建議

1）未來研究應(yīng)根據(jù)研究的類型和目的，對(duì)樣本量進(jìn)行科學(xué)合理的估算，并在試驗(yàn)開展前嚴(yán)格設(shè)計(jì)完整的研究方案，在相關(guān)注冊(cè)平臺(tái)進(jìn)行方案注冊(cè)，避免發(fā)表偏倚。2）開展更多大劑量的研究，觀察療效與安全性。3）在觀測(cè)的結(jié)局指標(biāo)方面應(yīng)重視對(duì)終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)的報(bào)告。

綜上所述，不同劑量速效救心丸治療冠心病心絞痛，對(duì)心絞痛臨床療效及心電圖均有效。對(duì)于不同的劑量，10～15粒療效優(yōu)于4～6粒；對(duì)于安全性，雖然結(jié)果顯示安全性較好，但因敏感性分析顯示結(jié)果不穩(wěn)定，證據(jù)也不充分，臨床醫(yī)師在臨床治療中可結(jié)合患者病情適量適療程使用。同時(shí)，由于納入研究整體方法學(xué)質(zhì)量較低，大劑量研究較少，終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)報(bào)告較少，本研究證據(jù)僅能為速效救心丸臨床治療冠心病心絞痛提供有限的參考價(jià)值，醫(yī)學(xué)界還應(yīng)該進(jìn)一步設(shè)計(jì)嚴(yán)格和報(bào)告規(guī)范的臨床試驗(yàn)，研究使用速效救心丸治療冠心病心絞痛更有效、安全的劑量。

聲明：本文不存在利益沖突。