楊 繼 張 垚 張春陽 郭思佳 王 強(qiáng)

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250）

中醫(yī)藥在抗擊新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）中發(fā)揮了重要作用。根據(jù)其臨床表現(xiàn)及疾病特點(diǎn)，COVID-19可歸為中醫(yī)學(xué)“瘟疫”范疇。中醫(yī)學(xué)博大精深，中醫(yī)古籍中蘊(yùn)含著豐富的治療瘟疫的理論與經(jīng)驗(yàn)。綜觀中醫(yī)學(xué)發(fā)展歷史，明清時(shí)期為古代醫(yī)學(xué)全面完成、總結(jié)、發(fā)展的重要時(shí)期。本研究借助《中華醫(yī)典》為電子文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，對(duì)明清時(shí)期瘟疫治方用藥進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，通過無監(jiān)督形式的數(shù)據(jù)分析方法，深入挖掘瘟疫的治療處方，發(fā)掘核心藥對(duì)，總結(jié)用藥規(guī)律，以期為臨床有效治療瘟疫疾病提供理論依據(jù)。

1 研究方法

1.1 文獻(xiàn)范疇及資料來源 以《中華醫(yī)典》（第5版）［1］為數(shù)據(jù)庫，以“瘟疫”“瘟”“疫”“時(shí)疫”“時(shí)邪”“癘氣”“戾氣”等為關(guān)鍵詞對(duì)明清時(shí)期（公元1369-1910年）的文獻(xiàn)著作進(jìn)行檢索。文獻(xiàn)類型包括醫(yī)經(jīng)、本草、方書、綜合醫(yī)書、臨證各科類及醫(yī)論醫(yī)案類。

1.2 文獻(xiàn)選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：《中華醫(yī)典》所載錄的明清時(shí)期古籍中包含上述關(guān)鍵詞的條目；方藥包括湯、丸、散、膏、丹等各種劑型；方藥名稱相同，但藥物組成不同的均納入其中；同方不同名之方劑只作為一次納入。排除標(biāo)準(zhǔn)：只有方名而篇章前后無從考證具體用藥或出處者；以關(guān)鍵詞作為修飾性癥狀出現(xiàn)而與瘟疫無關(guān)者；條目處方藥物現(xiàn)無從考究，或?qū)εR床已無指導(dǎo)幫助的藥物，如“蚯蚓糞”“虎頭骨”“鯪鯉甲”“樗雞”“釜底煤”“灶突墨”“梁上塵”等。

1.3 名詞術(shù)語規(guī)范 1）著作成書年代的規(guī)范。中醫(yī)古籍很多已成孤本，現(xiàn)存的多是手抄本，其中不乏勘誤，本研究借助《中國(guó)醫(yī)籍考》［2］《中國(guó)醫(yī)學(xué)源流論》［3］和《中國(guó)醫(yī)學(xué)通史》［4］對(duì)成書年代進(jìn)行考究。2）方劑名稱的規(guī)范。古文獻(xiàn)記載咳嗽治療的方劑，有單方、組方及加減方，還有一方多名、一名多方的方劑，因此參考《中醫(yī)大辭典》［5］和《中醫(yī)方劑大詞典》［6］對(duì)方劑名稱進(jìn)行規(guī)范處理。3）中藥名稱的規(guī)范。中藥來源廣，種類多，本研究參考了2010年版《中華人民共和國(guó)藥典》［7］《中藥大辭典》［8］等對(duì)中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一，如“鬼臼”規(guī)范為“八角蓮”，“芫荽?！币?guī)范為“胡荽”。4）中藥功效的規(guī)范。中藥的功效以《中藥學(xué)》［9］作為參考書目統(tǒng)一處理。

1.4 數(shù)據(jù)庫的建立及數(shù)據(jù)挖掘方法 使用Microsoft Excel 2010建立數(shù)據(jù)庫，內(nèi)容包括書名、成書年代、方劑名稱、方藥，采用SPSS23.0對(duì)藥物進(jìn)行描述分析、因子分析，采用SPSS Modeler 18.0中Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析［10］，探求藥物之間的潛在規(guī)律，發(fā)掘核心處方。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)整理結(jié)果 共納入中醫(yī)古籍242部，包括《醫(yī)方考》《壽世保元》《景岳全書》《瘟疫論》《赤水玄珠》等。以關(guān)鍵詞檢索文獻(xiàn)，共得到原文1 367條，除去重復(fù)條目后共得到原文754條；根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入方劑190首，其中單方驗(yàn)方26首，組方群方164首；共納入藥物175味。

2.2 頻數(shù)分析 見表1、表2。190張?zhí)幏焦采婕爸兴?75味，總頻數(shù)1 540次，應(yīng)用頻次最高的中藥是甘草，其次是黃芩、川芎、桔梗、大黃、蒼術(shù)等。頻數(shù)在5以上的中藥有74味，累計(jì)頻數(shù)1 357次，占總頻數(shù)的88.12%。頻數(shù)為1的中藥有54味，占所有藥物的30.86%。

表1 頻數(shù)5以上的中藥

表2 頻數(shù)5以下的中藥

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果 見表3～表5。關(guān)聯(lián)規(guī)則采用Apriori算法進(jìn)行挖掘處理，該算法通過重復(fù)迭代的方法掃描數(shù)據(jù)庫，分析出其中的頻繁項(xiàng)集并遞推出關(guān)聯(lián)規(guī)則，采用3個(gè)指標(biāo)（支持度、置信度、提升度）分析處理。本研究設(shè)置支持度＞5%，置信度＞0.6，提升度＞1。支持度＞5%表明前項(xiàng)中藥占全部方劑數(shù)量至少5%；置信度＞0.6，則表明表格中前項(xiàng)的中藥出現(xiàn)在復(fù)方中時(shí)，該復(fù)方后項(xiàng)中藥的概率＞0.6；提升度反映了關(guān)聯(lián)規(guī)則中藥物前項(xiàng)與后項(xiàng)的相關(guān)性，提升度＞1且越高表明正相關(guān)性越高，結(jié)果越可靠。由于本研究中治療瘟疫的中藥沒有支持度＜5%、置信度＜0.6的關(guān)聯(lián)規(guī)則，因此在表中未列出。結(jié)果共提取核心藥對(duì)41對(duì)，核心藥組16組，核心藥團(tuán)21項(xiàng)。

由表3可知，后項(xiàng)提取最常用的藥物為羌活、桔梗、黃芩、茯苓、防風(fēng)、川芎、柴胡和薄荷，與羌活關(guān)聯(lián)度較高的藥物為獨(dú)活、前胡和枳殼；與桔梗關(guān)聯(lián)度較高的藥物為牛蒡子、前胡、連翹、獨(dú)活、枳殼、薄荷和茯苓；與黃芩關(guān)聯(lián)度較高的藥物為連翹、生地黃、黃連、牛蒡子、梔子和防風(fēng)；與茯苓關(guān)聯(lián)度較高的藥物為枳殼、獨(dú)活、前胡、藿香；與防風(fēng)關(guān)聯(lián)度較高的藥物為牛蒡子、荊芥、連翹和細(xì)辛；與川芎關(guān)聯(lián)度較高的藥物為細(xì)辛、前胡、獨(dú)活、羌活、薄荷、枳殼、白芷和防風(fēng)；與柴胡關(guān)聯(lián)度較高的藥物為前胡、獨(dú)活、枳殼和薄荷；與薄荷關(guān)聯(lián)度較高的藥物為前胡、枳殼、獨(dú)活、牛蒡子和連翹。

表3 核心藥對(duì)（去甘草）

由表4可知，提取前項(xiàng)最常用藥對(duì)為牛蒡子-連翹、半夏-茯苓、細(xì)辛-川芎、獨(dú)活-薄荷、半夏-生姜、柴胡-防風(fēng)，多與桔梗、枳殼、茯苓、生姜、白芷、蒼術(shù)、大棗、升麻、黃連、板藍(lán)根、藿香、紫蘇葉、白術(shù)、厚樸、人參、僵蠶配伍。

表4 核心藥組（去甘草）

由表5可知，使用頻率高、關(guān)聯(lián)強(qiáng)度大的核心藥團(tuán)主要為4個(gè)方劑的核心底方：（1）敗毒散（羌活、獨(dú)活、前胡、枳殼、柴胡、茯苓、薄荷、川芎、生姜、桔梗）；（2）九味羌活湯（蒼術(shù)、防風(fēng)、細(xì)辛、白芷、川芎、甘草）；（3）普濟(jì)消毒飲（牛蒡子、連翹、桔梗、黃芩、黃連、僵蠶、板藍(lán)根、升麻）；（4）藿香正氣散（藿香、白芷、陳皮、白芷、茯苓、甘草）。

表5 核心藥團(tuán)

2.4 基于因子分析的藥物組方分析結(jié)果 因子分析的目的是用少數(shù)幾個(gè)因子去描述許多變量（藥物）之間的聯(lián)系，更深層次地發(fā)現(xiàn)藥物之間的配伍規(guī)律。選取頻次大于6%的中藥共46味進(jìn)行因子分析，利用Vari?max（最大方差法）使因子旋轉(zhuǎn)變量，更具有可解釋性。通常認(rèn)為KMO值＞0.5，即可進(jìn)行因子分析，本次因子分析KMO=0.646，Bartlett球形檢驗(yàn)概率值0.000（＜0.05），故可以進(jìn)行因子分析。見表6。

表6 KMO和巴特利特檢驗(yàn)

根據(jù)圖1，選擇特征值＞1的成分作為公因子，可以提取14個(gè)公因子，以F（n）表示。為使因子能夠更好解釋，選擇載荷系數(shù)≥0.3的值作為最終統(tǒng)計(jì)。

圖1 因子分析碎石圖

共提取14個(gè)公因子：因子1為人參敗毒散去人參，加荊芥；因子2為升麻解毒湯去葛根、荊芥、羌活、人參、赤芍、竹葉、前胡、柴胡、甘草，加僵蠶、當(dāng)歸、黃連、薄荷；因子3為藿香正氣散去大腹皮、桔梗、炙甘草、生姜、大棗；因子4為九味羌活湯去黃芩、甘草；因子5為雄黃解毒丸去巴豆霜、郁金，加朱砂、豬牙皂；因子6為人中黃丸去人中黃、蒼術(shù)、桔梗、香附，加石膏；因子7+因子8為防風(fēng)通圣散去防風(fēng)、麻黃、枳實(shí)、芍藥、甘草、桔梗、川芎、當(dāng)歸、薄荷；因子9為四物湯去川芎，加知母；因子10為蘇葉黃連湯加香附；因子11為小半夏湯加大棗；因子12為升麻葛根湯去芍藥、甘草；因子13為麻杏石甘湯去杏仁，加滑石；因子14為凉膈散去大黃、連翹、甘草、薄荷。見表7。

表7 藥物因子分析歸類

3 討論

3.1 頻數(shù)分析結(jié)果探討 頻數(shù)分析結(jié)果顯示，使用頻次排在前16位的中藥是甘草、黃芩、川芎、桔梗、大黃、蒼術(shù)、柴胡、陳皮、防風(fēng)、白芍、羌活、黃連、生姜、茯苓、薄荷、人參，此16味中藥為人參敗毒散、九味羌活湯的重要組成部分。人參敗毒散出自《太平惠民和劑局方》，主治感受時(shí)氣疫癘，嵐瘴鬼瘧，頭目昏眩，四肢疼痛，憎寒壯熱，風(fēng)痰咳嗽，鼻塞身重，諸般瘡毒及小兒驚風(fēng)諸癥。時(shí)邪疫癘，皆為天地異氣，必乘人之虛者而襲之。故方中必先以人參為君，補(bǔ)正退邪；以羌活走表，以散游邪，獨(dú)活行里，以宣伏邪，為臣藥；佐以柴胡、桔梗，散熱升清，枳殼、前胡，消痰降氣，川芎芳香，以行血中之氣，茯苓淡滲，以利氣中之濕。甘草調(diào)和諸藥，又以生姜辟穢祛邪，令其無滯。

九味羌活湯出自《此事難知》，主治傷寒傷風(fēng)，憎寒壯熱，頭痛身痛，項(xiàng)痛脊強(qiáng)，嘔吐口渴，太陽無汗，及感冒四時(shí)不正之氣，疫癘諸病。《醫(yī)方考》記載“觸冒四時(shí)不正之氣，而成時(shí)氣病，憎寒壯熱，頭疼身痛，口渴。人人相似者，此方主之”。方中羌活辛苦性溫，散表寒，祛風(fēng)濕，利關(guān)節(jié)，止痹痛，為治太陽風(fēng)寒濕邪在表之要藥，故為君藥。防風(fēng)辛甘性溫，為風(fēng)藥中之潤(rùn)劑，祛風(fēng)除濕，散寒止痛；蒼術(shù)辛苦而溫，功可發(fā)汗祛濕，為祛太陰寒濕的主要藥物。兩藥相合，協(xié)助羌活祛風(fēng)散寒，除濕止痛，是為臣藥。細(xì)辛、白芷、川芎祛風(fēng)散寒，宣痹止痛，其中細(xì)辛善治少陰頭痛，白芷擅解陽明頭痛，川芎長(zhǎng)于止少陽厥陰頭痛，生地黃、黃芩清泄里熱，并防諸辛溫燥烈之品傷津，以上5藥俱為佐藥。甘草調(diào)和諸藥為使。16味中藥構(gòu)成了治療瘟疫的核心藥物。

頻次為1的藥物有54味，其中，赤箭、車前草、五葉藤、馬蘭頭、大青葉、秦艽、白礬等以清熱、利濕、解毒功效為主，《本經(jīng)》記載“赤箭味辛，溫。主殺鬼精物，蠱毒惡氣，消癰腫”；《壽域神方》記載“五葉藤味酸苦，寒。治一切腫毒，發(fā)背、乳癰、便毒、惡瘡初起者”；《日華子本草》記載“馬蘭頭破宿血，養(yǎng)新血，止鼻衄、吐血，合金瘡，斷血痢，解酒疸及諸菌毒；生搗敷蛇咬”。也不乏破血、祛瘀、消痰藥物，如桃仁、全蝎、穿山甲為三甲散主要成分，出自《瘟疫論》，有通絡(luò)消瘀，清熱養(yǎng)血之功效。主治瘟疫伏邪已潰，正氣衰微，不能托出表邪，客邪膠固于血脈，主客交渾，肢體時(shí)疼，脈數(shù)身熱，脅下錐痛，過期不愈，致成痼疾者。雄黃、紅大戟、甘遂、草烏、硼砂等為辟瘟丹、辟邪丹、立救丹、紫金錠、雄黃散等主要成分，多入丸散使用，不入煎劑，然這些藥物有毒，在臨床中當(dāng)慎用。

3.2 關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果探討 關(guān)聯(lián)藥對(duì)中的藥對(duì)可以分為相須配伍，如荊芥與防風(fēng)配伍，荊芥長(zhǎng)于散熱，防風(fēng)擅于祛風(fēng)，二藥相伍，祛風(fēng)解表；相使配伍：如羌活與獨(dú)活配伍，羌活偏陽，主上，行氣而能發(fā)表邪，獨(dú)活偏陰，善下，走血其功在祛濕痹，二藥相伍，發(fā)表祛濕；黃芩與生地黃配伍，黃芩入手太陰，以泄氣中之熱，生地黃入手太陰，以泄血中之熱，二藥相伍，清熱滋陰；桔梗與枳殼配伍：桔梗善開肺之郁結(jié)，枳殼長(zhǎng)寬胸散氣，二藥相伍，有通肺利膈下氣之效。

關(guān)聯(lián)藥組中與牛蒡子、連翹關(guān)聯(lián)度較高的是桔梗、升麻、黃連、板藍(lán)根，皆具有疏風(fēng)退熱，清熱解毒之功；與半夏、茯苓關(guān)聯(lián)度較高的有枳殼、藿香、紫蘇葉、白術(shù)、厚樸，有解表散寒、理氣寬中之效；與連翹、薄荷關(guān)聯(lián)度較高的是僵蠶，具有疏風(fēng)、透熱、散結(jié)之功；與獨(dú)活、薄荷關(guān)聯(lián)度較高的是茯苓、生姜，具有祛濕清熱、健脾和胃作用；與細(xì)辛、川芎關(guān)聯(lián)度較高的是白芷、蒼術(shù)，具有解表散寒、通竅、除濕之功；與柴胡、防風(fēng)關(guān)聯(lián)度較高的是人參，具有扶正透表之力；與半夏、生姜關(guān)聯(lián)度較高的是大棗，有降逆、化飲、培土的作用。

關(guān)聯(lián)藥團(tuán)在一定程度上能初步顯示治療瘟疫的某些規(guī)律，發(fā)現(xiàn)了4個(gè)基礎(chǔ)底方：敗毒散、九味羌活湯、普濟(jì)消毒飲、藿香正氣散，并從方劑中揭示出瘟疫潛在的6個(gè)病機(jī)特點(diǎn)：風(fēng)、寒、濕、熱、郁、毒。從4個(gè)基礎(chǔ)方可以看出，瘟疫之邪侵犯部位不同，素體稟賦不同，其方劑也在不斷變化，然以“濕”為核心。濕郁可化熱，濕熱可蘊(yùn)毒，因此對(duì)于“濕”的治療貫穿疾病始終。瘟疫初起多由外感為引，兼夾濕邪，邪郁衛(wèi)表，故以敗毒散治之；若表邪日久，入里化熱，濕從熱化，以九味羌活湯治之；熱毒閉于體內(nèi)，壅于中焦，發(fā)于上焦，以普濟(jì)消毒飲治之；久之毒損正氣，濕從寒化，阻滯中焦，升降失司，以藿香正氣散治之。

3.3 因子分析結(jié)果探討 因子分析共抽取14個(gè)公因子，形成了人參敗毒散、升麻解毒湯、藿香正氣散、九味羌活湯、雄黃解毒丸、人中黃丸、防風(fēng)通圣散、四物湯、蘇葉黃連湯、小半夏湯、升麻葛根湯、麻杏石甘湯、凉膈散13個(gè)基礎(chǔ)方，具有解肌、散寒、除濕、清熱、解毒、發(fā)表、止嘔、通里、潤(rùn)燥等作用。

人參敗毒散去人參，加荊芥以增強(qiáng)疏風(fēng)散邪之力；升麻解毒湯去葛根、羌活、荊芥、竹葉、柴胡、前胡、赤芍、人參、甘草，加僵蠶、當(dāng)歸增加祛風(fēng)化痰、活血通絡(luò)之力，加黃連、薄荷以增強(qiáng)疏風(fēng)透邪，清熱解毒之功，使郁熱邪毒有內(nèi)通外達(dá)之機(jī)；藿香正氣散具有芳香和中、理氣化濕的功效；九味羌活湯具有解表散寒，兼清里熱的作用，可用于治療寒毒內(nèi)閉，入里化熱；雄黃解毒丸主治瘡毒入腹，大小便閉，喘搐，易巴豆霜、郁金為豬牙皂、朱砂，增強(qiáng)解毒、定痙之力；人中黃丸解四時(shí)濕熱疫癘之邪，去人中黃、蒼術(shù)、桔梗、香附，加入石膏可增強(qiáng)清火透熱之力；防風(fēng)通圣散具有解表攻里、發(fā)汗達(dá)表、疏風(fēng)退熱之功效，主治一切風(fēng)熱疥癘郁結(jié)，氣血蘊(yùn)滯，表里三焦皆實(shí)者；四物湯去川芎，加入知母，增強(qiáng)清熱涼血之功；蘇葉黃連湯主治濕熱嘔惡不止，如《濕熱病篇》所載“肺胃不和，最易致嘔，蓋胃熱移肺，肺不受邪，還歸于胃，必用川連以清濕熱，蘇葉以通肺胃”，加入香附，以宣六氣邪熱之郁；小半夏湯為止嘔基礎(chǔ)方，具有化痰散飲、和胃降逆之功效，主治痰飲嘔吐，加入大棗益氣和胃，培土以制飲；升麻葛根湯主治邪郁肌表，肺胃有熱；《醫(yī)方考》記載“冬溫，無汗，發(fā)熱，口渴者，此方主之”。升麻、葛根乃辛輕之品，辛能達(dá)表，輕可去實(shí)，故亦可治療陽明表熱下利，痘疹初發(fā)；麻杏石甘湯主治邪熱閉肺，滑石性寒，味甘，用滑石易杏仁，合甘草為六一散，可增強(qiáng)宣肺透表，清熱祛濕作用，可用于邪熱夾濕諸癥；凉膈散清上中焦邪郁生熱，《醫(yī)方考》記載“黃芩、梔子，味苦而無氣，故瀉火于中；連翹、薄荷，味薄而氣薄，故清熱于上；大黃、芒硝，咸寒而味厚，故諸實(shí)皆瀉；用甘草者，取其性緩而戀膈也；不作湯液而作散者，取其泥膈而成功于上也”，可用治熱厥、時(shí)疫、瘡瘍邪毒之證［11］。

因子分析發(fā)現(xiàn)，以上13個(gè)基礎(chǔ)方在瘟疫治療中存在潛在關(guān)聯(lián)：瘟疫之邪初期，邪輕證輕，可用人參敗毒散加減以疏風(fēng)散邪；邪毒郁于肌表，漸入里化熱，可用升麻葛根湯、九味羌活湯加減以解表透熱；邪毒閉肺，咳喘氣促，予麻杏石甘湯加減，宣肺透熱；肺熱下移入胃，邪熱盤踞中上二焦，致惡心嘔吐，腑氣不通，可予凉膈散、防風(fēng)通圣散、蘇葉黃連湯化裁加減，通腑邪熱，降逆止嘔；邪毒彌漫三焦，若邪從熱化，動(dòng)風(fēng)動(dòng)血，予雄黃解毒丸、人中黃丸化裁加減可解毒定痙，予四物湯化裁可清熱涼血；若邪從寒化，三焦?jié)裼?，升降失司，可予藿香正氣散、小半夏湯加減化裁，芳香化濕，理氣和中。

4 不足與展望

關(guān)聯(lián)規(guī)則與因子分析作為兩種無監(jiān)督形式的研究方法，已經(jīng)被成功運(yùn)用于文獻(xiàn)挖掘之中［12］。本文通過對(duì)明清時(shí)期的古籍文獻(xiàn)進(jìn)行梳理研究，共挖掘出黃芩、川芎、桔梗、大黃、蒼術(shù)、羌活、茯苓、防風(fēng)、柴胡、薄荷、甘草等16味治療瘟疫的核心藥物，以及人參敗毒散、普濟(jì)消毒飲、升麻解毒湯、藿香正氣散、九味羌活湯、雄黃解毒丸、人中黃丸、防風(fēng)通圣散、四物湯、蘇葉黃連湯、小半夏湯、升麻葛根湯、麻杏石甘湯、凉膈散14個(gè)瘟疫基礎(chǔ)專方，并發(fā)現(xiàn)了瘟疫的病機(jī)以“郁”為根本，以“濕”為核心，多夾雜他邪，可為臨床研究和治療新型冠狀病毒肺炎及其他瘟疫疾病提供理論依據(jù)。這也與本團(tuán)隊(duì)前期開展的文獻(xiàn)研究結(jié)果相一致［13］。然而，因時(shí)間及人力有限，本研究?jī)H以《中華醫(yī)典》中明清時(shí)期的文獻(xiàn)古籍為檢索數(shù)據(jù)庫，其收錄范圍具有一定的局限性，所得的結(jié)論可能存有偏頗，因此，擴(kuò)大數(shù)據(jù)庫檢索范圍，運(yùn)用更科學(xué)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法開展文獻(xiàn)研究將是今后的研究方向。