周方方 蒲盧蘭 榮欣欣 劉家有 楊懿 劉文娜

川北醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院解剖教研室（四川南充637100）

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID?19）是一種新型冠狀病毒引發(fā)的肺部炎癥，為2019年末突發(fā)的全球公共衛(wèi)生事件［1］。臨床癥狀主要表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、乏力等急性呼吸道相關(guān)癥狀［2-3］，極易與普通的流行性感冒相混淆。由于其起病急驟，傳染性較強［4］，可通過家庭和社會集聚迅速傳播，給家庭和社會造成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)和影響。截至目前，西醫(yī)臨床治療COVID?19 大多僅是對癥治療，仍無特效抗病毒藥物。從中醫(yī)層面結(jié)合其發(fā)生的時間和地理環(huán)境認(rèn)為新型冠狀病毒致病的病理特征主要為寒、濕、瘀［5］，我國COVID?19的診療增加了中醫(yī)藥治療方案［6-8］，初步研究表明西醫(yī)聯(lián)合中醫(yī)藥治療COVID?19 具有一定療效，并取得一定的成果［9-12］，但由于都是小樣本研究，而且研究結(jié)果也存在一定差異，因此中藥湯劑對COVID?19 的治療效果還存在一定爭議，且由于研究的局限性以及較少的試驗樣本量，對指導(dǎo)臨床應(yīng)用中藥湯劑治療COVID?19 具有一定的局限性。本研究通過檢索中西醫(yī)結(jié)合治療COVID?19 的臨床對照研究文獻(xiàn)，納入中藥湯劑聯(lián)合常規(guī)西藥治療COVID?19 的隨機(jī)臨床試驗進(jìn)行Meta 分析，對其臨床療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價，為臨床治療COVID?19 提供循證醫(yī)學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略計算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）等中文數(shù)據(jù)庫，以及Pubmed、Web Of Science、Cochrane library、Cochrane trais、MEDLINE、EMbase、EBSCO 等英文數(shù)據(jù)庫。檢索類型為中西醫(yī)結(jié)合治療COVID?19 的臨床對照研究，檢索時間為2019年12月至2020年9月，不限語言。中文檢索詞為新型冠狀病毒性肺炎、新冠肺炎、新型冠狀病毒、冠狀病毒肺炎、中藥材、中草藥、天然藥物、方劑、中成藥、成方制劑、隨機(jī)、臨床對照等，英文檢索詞包括COVID?19、2019 novel conavirus disease、SARS?CoV?2 infec?tion、COVID?19 virus disease、2019?nCoV infection、conavirus disease 2019、conavirus disease?19、COV?ID?19 virus infection、randomized controlled trial、controlled clinical trial、clinical trials as topic、ran?dom allocation、clinical trial 等。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為已公開發(fā)表的隨機(jī)臨床對照試驗；（2）納入對象為符合國家COVID?19 診斷標(biāo)準(zhǔn)的確診住院患者，不限性別、年齡及種族；（3）對照組單獨使用常規(guī)西藥治療（符合國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》的西醫(yī)治療方案），試驗組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥湯劑治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）綜述、病案報道、藥理研究、回顧性研究、重復(fù)發(fā)表等文獻(xiàn)；（2）觀察指標(biāo)不明確的文獻(xiàn)；（3）自身對照研究，數(shù)據(jù)不可用或不正確的研究；（4）實驗組使用中成藥包括顆粒劑、膠囊劑以及注射劑等；（5）對照組同時采用中藥湯劑或中成藥治療；（6）研究對象無相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)或診斷不明確；（7）不符合國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》的西藥治療。

1.3 篩選文獻(xiàn)及提取資料由2 名研究員依照預(yù)先設(shè)定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，首先通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要，篩除明顯無相關(guān)的文獻(xiàn)后閱讀全文，若存在分歧與第三者討論后共同決定，信息不全時聯(lián)系文獻(xiàn)作者咨詢，仍未獲得信息者排除。根據(jù)制定的數(shù)據(jù)提取表獨立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取并交叉核對，提取的文獻(xiàn)資料包括第一作者、發(fā)表時間、樣本量、年齡、基礎(chǔ)疾病，病情，平均住院時間，干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入研究偏倚風(fēng)險評價根據(jù)Cochrane 5.1手冊評估偏倚風(fēng)險，評價內(nèi)容包括隨機(jī)序列產(chǎn)生方法、分配方案是否隱藏、盲法實施的情況、試驗結(jié)果的完整性、有無選擇性報告結(jié)果及其他偏倚風(fēng)險等。使用Review Manager 5.4 制作偏倚風(fēng)險報告。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法使用Rev Man 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量以相對危險度（RR）以及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）作為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量效應(yīng)指標(biāo)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差以及95%CI表示，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對納入研究結(jié)果行異質(zhì)性分析（檢驗水準(zhǔn)α=0.1），若P＞0.1，I2＜50%時，提示各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型，反之選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況共檢索出文獻(xiàn)1 310 篇，包含中文文獻(xiàn)766 篇，英文文獻(xiàn)544 篇，通過閱讀標(biāo)題和摘要，排除系統(tǒng)評價、綜述、重復(fù)文獻(xiàn)、指南、專家意見、病例報道等無關(guān)文獻(xiàn)1 269 篇，初步篩選出41 篇，進(jìn)一步閱讀全文，排除重復(fù)發(fā)表，以及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)35 篇。最終納入文獻(xiàn)6 篇，包括4 篇中文文獻(xiàn)、2 篇英文文獻(xiàn)。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價根據(jù)Cochrane Handbook 推薦的質(zhì)量評價方法，從下面七個方面評價該研究的偏倚風(fēng)險：（1）隨機(jī)分配方法；（2）分配隱藏；（3）對參加研究的患者、研究人員采用盲法；（4）結(jié)局評估采用盲法；（5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（6）是否選擇性報告結(jié)局；（7）其他偏倚來源。對以上七方面做出“是”、“否”、“不清楚”的選擇，以評判是否存在低、高度偏倚及偏倚不確定。納入的6 篇研究中3 篇研究采用隨機(jī)數(shù)字法分組，2 篇采用錯誤的分組方法（入院順序和住院號），1 篇未提及分組方法；2 篇提及采用分配隱藏，其中1 篇采用拋硬幣方法，另1 篇未說明具體方法；4 篇未提及分配隱藏；6 篇研究參與者均未設(shè)盲；1 篇研究評估者設(shè)盲，其余5 篇未提及設(shè)盲；所納入文獻(xiàn)其中1 篇研究中途退出1 人，其余均完成研究，均無缺失數(shù)據(jù)；6 篇文獻(xiàn)均無足夠的信息評價是否存在重要的偏倚風(fēng)險。用Review Manager 5.4 制作偏倚風(fēng)險報告，見圖1。

圖1 偏倚風(fēng)險報告Fig.1 Risk of bias reporting

2.3 納入文獻(xiàn)基本信息最終納入6 個研究，樣本總量為470 例，對各個文獻(xiàn)的研究者、發(fā)表年份、研究對象及結(jié)局指標(biāo)等進(jìn)行提取見表1，干預(yù)措施提取見表2。

2.4 分析結(jié)果

2.4.1 有效性、不良反應(yīng)及病死率分析中藥湯劑組與常規(guī)西藥組相比，兩組在治愈率、總有效率、不良反應(yīng)、病死率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.63，95%CI：0.36 ～7.30，P= 0.52；RR= 1.25，95%CI：0.94 ～1.67，P= 0.12；RR= 0.87，95%CI：0.67 ～1.14，P= 0.33；RR= 0.33，95%CI：0.08 ～1.34，P=0.12）。兩組患者住院時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），中藥湯劑組能縮短患者住院時間（MD=-2.90，95%CI：-4.89 ～-0.92，P=0.004）。

2.4.2 臨床癥狀及胸部影像改善率分析中藥湯劑組與常規(guī)西藥組相比，能顯著改善咳嗽和疲乏癥狀，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR= 1.51，95%CI：1.21 ～1.89，P=0.000 3；RR=1.97，95%CI：1.22～3.17，P= 0.005）。但兩組在發(fā)熱、氣促癥狀緩解情況以及胸部CT 改善率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR= 1.15，95%CI：0.90 ～1.47，P= 0.27；RR=1.51，95%CI：0.67 ～3.40，P= 0.33；RR= 1.62，95%CI：0.93 ～2.80，P=0.09）。

表1 納入數(shù)據(jù)基本信息Tab.1 Basic data information

2.4.3 亞組分析以療程是否大于14 天和是否有重癥患者分組做亞組分析，探索總治愈率異質(zhì)性來源，結(jié)果顯示總效應(yīng)Z= 0.64，P= 0.52，異質(zhì)性沒有降低，兩組治愈率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

COVID?19 多以發(fā)熱、乏力、干咳為主要表現(xiàn)，偶爾可見鼻塞、流涕、咽痛、腹瀉等癥狀，部分患者在一周后病情加重可出現(xiàn)呼吸困難，嚴(yán)重者迅速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征［18-20］，目前臨床尚無治療本病的特效藥。我國傳統(tǒng)中草藥治療病毒性肺炎的歷史悠久，2002年在SARS 的治療中起著重要作用，其中SARS 確診病例中有58.3%接受了中草藥治療［1，8，11］。當(dāng)前COVID?19 的診療方案中已正式納入中醫(yī)藥［6］。雖然中藥治療COVID?19 取得一定的治療效果［12，21-22］，但對中藥湯劑的治療效果無統(tǒng)一結(jié)論，目前尚無對中藥湯劑療效和安全性的系統(tǒng)評價。本文納入中藥湯劑聯(lián)合常規(guī)西藥治療COVID?19 的隨機(jī)臨床試驗進(jìn)行Meta 分析，目的是對其療效和安全性進(jìn)行全面的分析，以期為臨床治療提供一定的依據(jù)。

表2 納入研究干預(yù)措施Tab.2 Research Interventions

目前有研究表明中西結(jié)合治療COVID?19能顯著提高總有效率、治愈率、癥狀消失率、降低普通型患者向重型轉(zhuǎn)化發(fā)生率、縮短患者住院時間和改善發(fā)熱、咳嗽、乏力等相關(guān)癥狀［13?17］，但由于受文獻(xiàn)樣本量和文獻(xiàn)質(zhì)量限制，統(tǒng)計結(jié)果可能存在一定的偏倚。本文是首次系統(tǒng)性評價中藥湯劑聯(lián)合常規(guī)西藥治療COVID?19的療效和安全性。本研究結(jié)果顯示中藥湯劑聯(lián)合常規(guī)西藥治療COVID?19在治愈率、總有效率、不良反應(yīng)、胸部CT 改善率以及發(fā)熱、氣促臨床癥狀緩解率和病死率等方面均無顯著差異，在緩解咳嗽、疲乏臨床癥狀有一定優(yōu)勢，并能縮短住院時間，但由于納入文獻(xiàn)均為小樣本研究，采用的中藥湯劑方案不相同，其中2 項研究明確中醫(yī)辯證診斷給予對應(yīng)中藥湯劑治療，其余4 項研究未提及中醫(yī)辯證診斷。另外，文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，研究人群的特征及用藥情況也存在差異，可能對結(jié)論造成一定影響。根據(jù)療程和是否有重癥患者進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示異質(zhì)性沒有降低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與符合條件的合并組別較少有關(guān)。因此，需要大樣本、多中心隨機(jī)臨床試驗進(jìn)一步驗證本文結(jié)果。

本文也存在一定局限性：（1）納入的研究文獻(xiàn)雖然均為RCT 研究，但因納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，沒有進(jìn)行Meta 回歸和敏感性分析以探討異質(zhì)性來源，也未進(jìn)行發(fā)表偏移分析；（2）各項研究使用的中藥組方、劑量、療程等不一致，可能存在一定治療差異，對效果產(chǎn)生一定影響。

綜上，本研究結(jié)果表明，應(yīng)用中藥湯劑聯(lián)合常規(guī)西藥治療COVID?19 患者未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，亦無明顯不良反應(yīng)。由于納入文獻(xiàn)樣本量和質(zhì)量的限制，今后需開展更高質(zhì)量、大樣本的臨床對照試驗進(jìn)一步驗證。