付燕 張?jiān)铝?王麗英 李麗英 陳強(qiáng) 顧朝輝

年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致老年人視力下降的主要原因之一。隨著我國人口老齡化程度的加重，AMD的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。AMD主要分為濕性和干性兩種類型。濕性AMD(wAMD)的特征是脈絡(luò)膜新生血管(CNV)形成，大約80%的失明患者是由CNV引起的。玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)治療已經(jīng)被證明可以改善或維持wAMD患者的視力，然而，個(gè)體對抗VEGF治療的反應(yīng)也存在顯著差異。有研究表明，盡管大部分患者抗VEGF治療對維持視力和改善解剖結(jié)果方面是有效的，但仍有12%～17%的wAMD患者可能對抗VEGF治療無效[1-3]，表現(xiàn)為與基線相比，視力下降和(或)視網(wǎng)膜中央厚度(CRT)增加，或出現(xiàn)新的滲漏病灶。早期可靠的識別治療無效患者可減少眼內(nèi)注射次數(shù)，減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，在治療前更好地了解治療反應(yīng)，成功地預(yù)測患者對抗VEGF治療的效果是非常重要的。本研究主要觀察初發(fā)wAMD患者行抗VEGF治療無效的影響因素和視功能預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2018年1月至2019年1月在我院眼科經(jīng)熒光素眼底血管造影、吲哚菁綠血管造影及光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢查確診為wAMD患者97例(97眼)。本研究經(jīng)保定市第一中心醫(yī)院倫理委員會審核通過；所有患者均知情并簽署書面同意書。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)初次診斷未接受治療者；(2)全身情況良好，無嚴(yán)重心血管或腦血管病者；(3)依從性好，資料完整，隨訪時(shí)間大于6個(gè)月。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并高度近視、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜血管疾病等可引起CNV或黃斑水腫的其他眼部疾病者；(2)合并息肉狀脈絡(luò)膜血管病變或視網(wǎng)膜血管瘤樣增生者；(3)有內(nèi)眼手術(shù)史、視網(wǎng)膜激光光凝史、玻璃體內(nèi)給藥治療史或者光動力療法(PDT)治療史；(4)屈光間質(zhì)混濁影響眼底觀察和治療者；(5)高血壓、糖尿病等全身疾病控制不良者。如果患者雙眼都符合納入標(biāo)準(zhǔn)，首先接受治療的患眼納入本研究。采用3+PRN治療策略，所有患者注射3次后每個(gè)月隨訪1次，連續(xù)隨訪至少6個(gè)月。

1.2 方法

1.2.1 隨訪及評價(jià)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)所有患者年齡、性別、眼別、最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、晶狀體狀態(tài)、合并系統(tǒng)性疾病等。每次隨訪均行BCVA、裂隙燈顯微鏡和OCT檢查，評估應(yīng)答反應(yīng)情況，并記錄玻璃體內(nèi)重復(fù)注射次數(shù)及并發(fā)癥發(fā)生情況。BCVA采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢查，結(jié)果轉(zhuǎn)換為最小分辨角對數(shù)視力(logMAR)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。利用裂隙燈顯微鏡(日本拓普康，型號：SL-1E)觀察患眼眼前節(jié)炎癥反應(yīng)，采用OCT(德國Carl Zeiss，Zeiss Cirrus OCT 5000)檢測黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)；每次檢測均在同一方位進(jìn)行掃描，并觀察視網(wǎng)膜下液(SRF)、視網(wǎng)膜內(nèi)液(IRF)、視網(wǎng)膜色素上皮脫離(PED)等情況。同時(shí)記錄患者最后一次隨訪時(shí)的BCVA和OCT形態(tài)。按照患者第3次抗VEGF治療后1個(gè)月的應(yīng)答情況分為有效組和無效組。比較兩組間的差異，觀察無效患者的后續(xù)治療情況。

治療無效評估標(biāo)準(zhǔn)：(1)形態(tài)上：①與基線值相比CMT下降少于10%，或者CMT較基線值增高；②SRF、IRF、PED、出血量增加或無變化；③新發(fā)現(xiàn)的SRF、IRF、PED、出血；(2)功能上：與基線視力相比,BCVA下降≥0.1 logMAR。

1.2.2 手術(shù)方法玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物由同一位有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師操作。注射藥物前3 d患眼給予左氧氟沙星眼液滴眼，每天4次；用鹽酸丙美卡因眼液行表面麻醉3次，于患眼顳下或鼻下方距角鞏膜緣3.5 mm處垂直進(jìn)針，向玻璃體內(nèi)緩慢注入康柏西普注射液0.5 mg/0.05 mL(成都康弘生物有限公司)或雷珠單抗注射液(ranibizumab，瑞士諾華制藥有限公司)0.5 mg/0.05 mL。術(shù)畢消毒棉棒輕壓針口，觀察有無光感及眼壓變化。注射后第2天術(shù)眼給予左氧氟沙星眼液滴眼，每天4次，連續(xù)1周。所有患眼均采用3+PRN的方案治療，即每個(gè)月注射1次、連續(xù)注射3次后按需治療。滿足以下情況的任意一種給予重復(fù)治療： (1)CRT增加≥100 μm；(2)新生或持續(xù)性SRF/IRF或PED；(3)與以前的視力相比，BCVA下降≥5 個(gè)字母數(shù)；(4)發(fā)現(xiàn)新的CNV或黃斑出血；(5)FFA和ICGA檢查顯示熒光素滲漏增加或出現(xiàn)新的病變。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果本研究共收集97例(97眼)wAMD患者的臨床資料，其中男56例(56眼)、女41例(41眼)；年齡(71.14±6.32)歲；發(fā)病時(shí)間(1.9±1.2)a。所有患者中41例(41眼)玻璃體內(nèi)注射康柏西普注射液，56例56眼注射雷珠單抗注射液。治療前1型CNV 57眼，2型CNV 23眼，混合型CNV 17眼；治療前存在SRF 78眼、IRF 31眼、PED 37眼。3次抗VEGF治療后，52眼表現(xiàn)為病變活動，需重復(fù)治療。治療過程中所有患眼無全身不良反應(yīng)，未發(fā)生玻璃體積血、持續(xù)眼壓升高、眼內(nèi)炎等眼部和心腦血管意外等并發(fā)癥。隨訪至3次抗VEGF治療后6個(gè)月，患者玻璃體內(nèi)注射次數(shù)為(4.8±1.1)次；其中雷珠單抗治療患者注射次數(shù)為(4.8±1.2)次，康柏西普治療患者注射次數(shù)為(4.7±1.9)次，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 治療前后患者BCVA和CMT變化治療前患者BCVA為(0.89±0.21)logMAR，抗VEGF治療后1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月和末次隨訪時(shí)BCVA分別為(0.71±0.15)logMAR、(0.66±0.19)logMAR、(0.52±0.20)logMAR、(0.49±0.17)logMAR，治療前后BCVA差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=34.324，P<0.001)。治療前患者CMT為(413.5±43.2)μm，治療后1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月和末次隨訪時(shí)CMT分別為(341.6±61.5)μm、(278.5±68.3)μm、(234.2±56.7)μm、(229.4±49.8)，治療前后患者CMT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=42.819，P<0.001)。

2.3 治療效果情況連續(xù)3次抗VEGF治療后1個(gè)月，根據(jù)治療效果評估標(biāo)準(zhǔn)，21例21眼(21.6%) wAMD患者納入無效組，76例76眼(78.4%)wAMD患者納入有效組(見圖1和圖2)。無效組患者中 1型 CNV 12眼，2型CNV 4眼，混合型CNV 8眼；有效組中1型CNV 45眼，2型CNV 19眼，混合型CNV 9眼，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與有效組比較，無效組患者基線BCVA較差，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)；有效組患者治療前后視力和CMT變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)；無效組患者治療前后視力變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，CMT變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。隨訪6個(gè)月期間，有效組患者玻璃體內(nèi)注射次數(shù)為(4.3±1.1)次，無效組患者注射次數(shù)為(5.2±1.4)次，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖1 有效組患者治療前后OCT圖像 A、B、C、D分別為有效組患者治療前和抗VEGF治療后1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月OCT圖像。

2.4 治療無效的危險(xiǎn)因素分析無效組和有效組患者臨床資料比較見表2，單因素分析結(jié)果顯示：抗VEGF治療無效與患者年齡、基線BCVA有關(guān)。按患者年齡分為<70歲和≥70歲兩組，發(fā)現(xiàn)患者年齡≥70歲和無效有關(guān)(76.2%vs48.7%，P=0.025)，而在性別、眼別、晶狀體狀態(tài)、術(shù)前眼壓、基線CMT、SRF、IRF、PED、合并高血壓和糖尿病、抗VEGF藥物等方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。

表1 兩組患者治療前后BCVA和CMT變化

表2 無效組和有效組患者臨床因素比較

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：年齡(OR=2.132，95%CI=2.314～44.342，P=0.011)、基線BCVA(OR=8.361，95%CI=7.239～32.764，P=0.009)是抗VEGF治療無效的獨(dú)立影響因素。

2.5 治療無效患者后續(xù)治療及預(yù)后治療無效患者隨訪(17.8±6.4)個(gè)月，隨訪6個(gè)月后，4例患者放棄治療，12例患者更換抗VEGF藥物，5例患者聯(lián)合PDT治療。更換抗VEGF藥物的12例(57.1%)患者中，4例(33.3%)患者比更換抗VEGF藥物前視力有所改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合PDT治療的5例(23.8%)患者，雖然OCT結(jié)果顯示黃斑水腫逐漸消退，CMT厚度降低，但視力與單純抗VEGF治療差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

目前抗VEGF治療已被美國眼科學(xué)會(AAO)和歐洲視網(wǎng)膜專家協(xié)會(EURETINA)作為治療wAMD的一線治療方案，雖然多數(shù)wAMD患者抗VEGF治療后效果良好，但仍然有部分患者治療無效。為了減少昂貴的醫(yī)藥費(fèi)和不必要的治療,早期識別玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物治療wAMD無效患者是非常有必要的。本研究結(jié)果顯示，大部分wAMD患者抗VEGF治療后是有效的，視力改善，CMT厚度下降。尤其在首次注射抗VEGF藥物后視力改善顯著，CMT厚度下降明顯，且抗VEGF治療安全性較好，未見明顯局部及全身副作用。然而，在本研究中，仍有21.6%(21眼)患眼對抗VEGF治療無效，這個(gè)比例略高于以往國外文獻(xiàn)報(bào)道的抗VEGF治療不應(yīng)答的比例[2，4]，分析其原因，可能與不同研究中治療無效評判標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。Suzuki等[2]在抗VEGF治療后12個(gè)月評判治療應(yīng)答情況，Tarakcioglu等[4]在治療后3個(gè)月和12個(gè)月評判應(yīng)答情況，Iacono等[5]在抗VEGF治療后1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月分別觀察治療應(yīng)答情況。本研究在每個(gè)月1次、連續(xù)3次抗VEGF治療后評判治療有無效果，是因?yàn)橐酝难芯勘砻?，大多?shù)的視力獲益都可在這一時(shí)期完成[6-7]。有研究表明，抗VEGF治療3個(gè)月后的應(yīng)答反應(yīng)與患者長期應(yīng)答反應(yīng)密切相關(guān)[8]。而且，臨床治療決策通常也是根據(jù)患者對初始3針負(fù)荷治療后的反應(yīng)而作出的。因此，初始3針抗VEGF治療后評估治療應(yīng)答反應(yīng)對于制定個(gè)體化治療方案至關(guān)重要。以往的大多數(shù)研究是以BCVA丟失的字母數(shù)作為有無效果的評判標(biāo)準(zhǔn)[7,9]，也有研究以O(shè)CT中CMT的變化作為衡量治療有無效果的標(biāo)準(zhǔn)[10]，或以眼底檢查結(jié)果作為衡量治療應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)[2]。BCVA雖然是臨床隨訪過程中最常用且最重要的反映治療效果的指標(biāo)，但是基線視力差的患者視力丟失也是有限的，而且，臨床上也存在部分患者CMT厚度下降明顯但視力變化不顯著者。因此，本研究通過功能和形態(tài)學(xué)參數(shù)的組合，以BCVA和CMT的變化同時(shí)作為治療效果反應(yīng)的評判標(biāo)準(zhǔn)。另外，本研究是基于臨床實(shí)踐的回顧性研究，因此納入了基線視力較低的患者。在大多數(shù)研究中，這些患者是不包括在內(nèi)的。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基線視力差是抗VEGF治療無效的影響因素，這也是本研究中無效患者比例高的原因之一。

雖然VEGF在wAMD的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，目前還不完全了解為什么一些患者對抗VEGF治療無效。研究顯示，一些細(xì)胞因子可能在AMD發(fā)展中發(fā)揮更突出的作用[11]。此外，補(bǔ)體系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)過程有助于wAMD的發(fā)生進(jìn)展[12]。遺傳因素在抗VEGF治療反應(yīng)中的作用也逐漸被認(rèn)識[13]。根據(jù)以往的研究報(bào)道，一些基線臨床特性，包括年齡、CNV大小、PED類型與抗VEGF治療后的視力結(jié)果之間存在強(qiáng)相關(guān)性[2,14]。本研究分析了性別、年齡、眼別、晶狀體狀態(tài)、術(shù)前眼壓、基線CMT、SRF、IRF、PED、合并高血壓和糖尿病、抗VEGF藥物等因素對治療不應(yīng)答的影響，發(fā)現(xiàn)患者抗VEGF無效的發(fā)生可能與患者年齡及基線BCVA有關(guān)。近年來也有關(guān)于年齡與抗VEGF治療應(yīng)答反應(yīng)之間的研究，Lanzetta等[14]研究顯示，越年輕的患者玻璃體內(nèi)注射阿柏西普后52周視力獲益越大。Ying等[15]研究表明，高齡與視力預(yù)后差和視力獲益低有關(guān)。與上述的研究結(jié)果一致，本研究中按患者年齡分為<70歲和≥70歲兩組，發(fā)現(xiàn)高齡是治療無效果發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年輕的wAMD患者更有可能實(shí)現(xiàn)良好的視力預(yù)后。基線視力與治療反應(yīng)的關(guān)系目前并不明確。及時(shí)對wAMD患者進(jìn)行抗VEGF治療已被證明對改善患者視力是有益的[7]，并有報(bào)道稱基線BCVA良好的患者比基線BCVA較差的患者預(yù)后更好[16]。如果不治療，基線BCVA高的患者隨著時(shí)間的推移出現(xiàn)視力喪失的可能性更大[17]。Asten等[1]研究認(rèn)為，基線視力是治療無效的危險(xiǎn)因素，基線視力差預(yù)示著視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能破壞更加嚴(yán)重。Hara等[10]研究認(rèn)為，基線視力與抗VEGF治療的應(yīng)答反應(yīng)無關(guān)。也有研究者認(rèn)為基線視力與應(yīng)答反應(yīng)無關(guān)，前3針負(fù)荷劑量治療后患者視力變化趨勢可有效地預(yù)測治療應(yīng)答情況[6]?；€視力與應(yīng)答反應(yīng)之間的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究。

抗VEGF治療無效并不意味著治療的結(jié)束，研究者不斷探索新的治療策略，如更換為其他的抗VEGF藥物、增加藥物劑量，聯(lián)合PDT或聯(lián)合抗炎治療。本研究治療無效的21例患者中，12例患者更換了抗VEGF藥物，將抗VEGF藥物從雷珠單抗改為康柏西普或從康柏西普改為雷珠單抗，僅有33.3%患眼視力得到改善；5例患者抗VEGF治療無效聯(lián)合PDT治療后雖然CMT厚度下降，但是并沒有改善患者的視力。臨床治療過程中，盡早識別對抗VEGF治療無效果的wAMD患者，并采用其他療法，使無效患者盡早開始更合適的治療以達(dá)到最佳治療效果，這對wAMD患者來說是非常重要的。

本研究存在的不足之處主要有：本研究是回顧性研究，雖然包括了大多數(shù)臨床病例，但是不同醫(yī)師對治療藥物的選擇和隨訪的時(shí)間等略有不同。故抗VEGF治療后不應(yīng)答患者的確切影響因素和視力預(yù)后仍有待進(jìn)一步探討；本研究樣本量較小，隨訪觀察時(shí)間短；另外，不同個(gè)體的遺傳和環(huán)境因素的不同均可能導(dǎo)致本研究結(jié)論的不全面。今后仍需大樣本、多中心、長時(shí)間的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，本研究回顧性分析97例(97眼)wAMD患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)21.6%患者對連續(xù)3次玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物治療無效。高齡和基線視力差是抗VEGF治療無效發(fā)生的獨(dú)立影響因素。如何根據(jù)患者對藥物的反應(yīng)制定個(gè)體化的治療方案以達(dá)到最佳的療效仍需進(jìn)一步探討。