方麗英 黃寶宇 黃敏麗

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)是繼糖尿病視網(wǎng)膜病變之后的第二常見的視網(wǎng)膜血管性疾病，其臨床特征為視網(wǎng)膜靜脈迂曲擴張和沿靜脈分布的區(qū)域出現(xiàn)水腫、出血和滲出[1]。RVO的發(fā)病機制主要是視網(wǎng)膜靜脈出現(xiàn)阻塞，靜脈壓升高，致使靜脈血流速度受損，視網(wǎng)膜缺血缺氧、組織纖維化及視神經(jīng)細胞凋亡[2]，內(nèi)皮細胞緊密連接蛋白表達異常、血管通透性因子水平升高[3]以及炎癥因子的分泌增多，如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、人單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)和巨噬細胞炎癥蛋白1-β等[4]；高表達的VEGF作用于血管內(nèi)皮細胞，促使血管內(nèi)皮細胞有絲分裂及增生，誘導(dǎo)血-視網(wǎng)膜屏障破壞，增加了血管通透性，促進新生血管的生成[5-6]，最后導(dǎo)致黃斑水腫(ME)[7-8]。長期的ME會導(dǎo)致視網(wǎng)膜感光功能的喪失，引起視功能嚴重損傷，甚至造成永久性的視力喪失，也是RVO視力下降最主要的原因[9-10]，其治療關(guān)鍵是減輕ME，改善缺血缺氧狀態(tài)。目前的治療方法主要有玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物、皮質(zhì)類固醇激素，以及格柵樣視網(wǎng)膜激光光凝。視網(wǎng)膜激光光凝可促進水腫消退和預(yù)防新生血管形成，但其長期療效不明顯[11]；抗VEGF藥物也能有效減輕ME和提高患者視力，但藥效持續(xù)僅約1個月，且需頻繁注射[12]。Ozurdex近幾年已用于RVO-ME的臨床治療，有研究也報道了其療效[13]。本研究將對比分析Ozurdex與康柏西普治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫(RVO-ME)的療效，為患者選擇更加合適的治療方案提供參考資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料隨機選取2018年2月至2020年5月在我院眼科就診的RVO-ME患者44例44眼，包括視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO)30例、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)14例。選擇Ozurdex治療(Ozurdex組)患者22例22眼，其中男12眼、女10眼，BRVO患者6眼，年齡(43.68±10.48)歲。選擇康柏西普治療(康柏西普組)患者22例22眼，男9眼、女13眼，BRVO患者8眼，年齡(47.55±11.97)歲。病例納入標準：(1)年齡≥18歲，全身情況良好，無心、腦血管疾?。?2)病史明確，經(jīng)裂隙燈、熒光素眼底血管造影(FFA)、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢查確診；(3)裂隙燈眼底檢查可見視網(wǎng)膜血管迂曲，受累血管區(qū)域有視網(wǎng)膜出血；(4)FFA檢查見視網(wǎng)膜靜脈回流時間延長，管壁熒光素著染滲漏，毛細血管擴張出現(xiàn)無灌注區(qū)，黃斑區(qū)熒光素積存；(5)OCT見黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度增加，CMT>250 μm；(6)依從性較好，按時復(fù)查。病例排除標準：(1)合并有引起ME的其他疾?。?2)有內(nèi)眼手術(shù)史、視網(wǎng)膜激光光凝史及玻璃體內(nèi)注射其他藥物治療史；(3)伴有嚴重全身性疾病史；(4)屈光介質(zhì)混濁影響眼底觀察；(5)合并有眼部其他疾病，如青光眼等。

1.2 方法

1.2.1 治療方法所有患者在注射前均被告知治療目的及相關(guān)風險，并簽署治療知情同意書。裂隙燈下檢查所有患眼眼前段情況，觀察有無眼部感染。治療前3 d所有患眼給予左氧氟沙星眼液滴眼,每天4次。在無菌層流手術(shù)室進行玻璃體內(nèi)注射治療,嚴格遵循無菌操作原則,均由同一位有經(jīng)驗的臨床醫(yī)師操作。所有患眼用滅菌生理鹽水沖洗結(jié)膜囊，鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，碘伏消毒眼部周圍皮膚。Ozurdex組患者使用Ozurdex自帶的22G針頭于角鞏膜緣后3.5～4.0 mm處經(jīng)睫狀體平坦部緩慢注入Ozurdex(Allergan公司)0.7 mg；康柏西普組患者采用30G注射針頭在角鞏膜緣后3.5～4.0 mm處注入10 g·L-1康柏西普注射液(商品名:郎沐,成都康弘生物科技有限公司)0.05 mL。注射完畢后均于結(jié)膜囊內(nèi)涂妥布霉素地塞米松眼膏，紗布遮蓋術(shù)眼 1 d，術(shù)后予左氧氟沙星眼液滴眼，每天4次，典必殊眼膏每晚睡前涂眼，連用7 d。

1.2.2 觀察指標對比兩組患者治療前和治療后1個月、2個月、3個月、4個月、6個月、12個月裸眼視力、眼壓、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)、眼前段及眼后段情況。視力用BCVA表示,采用國際標準視力表(EDTRS表),統(tǒng)計學(xué)處理時換算為最小分辨角對數(shù)視力。治療前后CMT檢測采用海德堡HD-OCT儀以黃斑中心凹為中心行水平及垂直方向線性掃描，對直徑1 mm黃斑中心凹區(qū)視網(wǎng)膜厚度進行測量并計算CMT，觀察ME消退情況，非接觸式眼壓計測量眼壓。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析,計數(shù)資料采用卡方檢驗,計量資料采用均數(shù)±標準差表示；多個時間點指標間比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析；組間比較采用t檢驗。檢驗水準：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后BCVA比較Ozurdex組和康柏西普組患者治療后1個月、2個月、3個月、4個月、6個月、12個月BCVA與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)，表明兩種藥物治療后均可提高患者視力。兩組間治療前后不同時間點BCVA比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=1.335，P>0.05)，表明兩種藥物治療后視力改善程度差異不大(見表1)。

表1 兩組患者治療前后BCVA比較

2.2 兩組患者治療前后CMT比較Ozurdex組和康柏西普組患者治療后1個月、2個月、3個月、4個月、6個月、12個月CMT與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)，說明兩種藥物治療后均可有效降低患者CMT。除兩組間治療后3個月CMT比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)外，兩組間治療前后其他不同時間點CMT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=3.460，P>0.05)(見表2)。

表2 兩組患者治療前后CMT比較

2.3 兩組患者注射次數(shù)、眼壓及并發(fā)癥比較Ozurdex組患者注射次數(shù)為(2.09±0.68)次，康柏西普組患者注射次數(shù)為(5.14±1.21)次，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

Ozurdex組和康柏西普組患者治療后1個月、2個月、3個月、4個月、6個月、12個月眼壓與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。但兩組間比較，除治療后1個月眼壓差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)外，其他時間點兩組患者間眼壓差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)(見表3)。Ozurdex組有3例患者出現(xiàn)術(shù)后眼壓高，康柏西普組有1例患者出現(xiàn)眼壓高；所有患者使用降壓藥物(一種藥物)后眼壓均能降至正常范圍內(nèi)。

表3 兩組患者治療前后的眼壓比較

兩組患者治療后均未發(fā)生眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離或血栓等不良反應(yīng)。

3 討論

RVO是一種嚴重的視網(wǎng)膜血管疾病，其發(fā)病機制至今尚不明確，主要危險因素包括高血壓、高血脂、糖尿病、全身炎癥反應(yīng)等情況。新生血管形成和ME是RVO主要的并發(fā)癥，但ME是導(dǎo)致其視力下降最主要的原因[14]，而ME的嚴重程度與玻璃體內(nèi)VEGF的高濃度密切相關(guān)[15]。國內(nèi)外研究人員對抗VEGF藥物治療RVO-ME進行了大量研究，證實了包括康柏西普在內(nèi)的抗VEGF藥物對RVO-ME的治療具有一定的有效性和安全性。研究證實，激素類藥物如曲安奈德注射液可提高患者視力，但其療效不持久，副作用較大[16]。Ozurdex是一種可持續(xù)緩慢釋放的藥物，也是可生物降解的眼內(nèi)植入物，含有強效皮質(zhì)類固醇激素，也可用于RVO的治療[17]。目前已發(fā)表的文獻中大多是關(guān)于Ozurdex與單抗類藥物的療效對比[18-19]，與康柏西普對比的研究報道較少。本研究主要比較玻璃體內(nèi)注射Ozurdex和康柏西普治療RVO-ME的臨床療效?？蛋匚髌諡槲覈灾餮邪l(fā)的新一代抗VEGF融合蛋白，具有多個作用靶點，有臨床研究也證實其應(yīng)用的安全性、有效性[20-21]。Ozurdex具有抗炎和抗VEGF作用，通過抑制炎癥因子的釋放，增強視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞間的緊密連接，以及抑制VEGF表達[22]。GENEVA研究[23]和COMRADE C研究[24]均證實了RVO-ME經(jīng)Ozurdex治療后可有效改善患者視力，降低CMT。

本研究觀察了44例44眼RVO-ME患者，所有患者常規(guī)接受康柏西普或者Ozurdex玻璃體內(nèi)注射，結(jié)果顯示，兩種藥物治療后均能有效改善患者BCVA，降低CRT。BCVA是評估藥物療效的主要手段，CMT是判斷ME預(yù)后的重要指標。在12個月的隨訪中，Ozurdex組和康柏西普組患者BCVA均有顯著改善，CMT均得到了有效降低，這說明兩組藥物對RVO-ME患者都是有效的。但兩組患者間的BCVA比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)；兩組患者間CMT比較，除了治療后3個月時差異有統(tǒng)計學(xué)意義外(P<0.05)，其余時間點比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。從治療后3個月和4個月的隨訪結(jié)果看，Ozurdex組治療后4個月出現(xiàn)BCVA下降，CMT增加，而康柏西普組處于平穩(wěn)狀態(tài)。這可能是與Ozurdex和康柏西普之間的半衰期和玻璃體內(nèi)的藥代動力學(xué)差異有關(guān)。Ozurdex是能緩慢釋放的藥物，半衰期為5.5 d，作用時間可達4～6個月，康柏西普的半衰期為4.2 d，作用時間僅持續(xù)約1個月，需反復(fù)多次注射[25-26]。

本研究中兩組患者平均注射次數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，Ozurdex組平均注射次數(shù)較康柏西普組少。這對依從性差的患者來說，Ozurdex可能是一個很好的選擇。那么關(guān)于Ozurdex組再次注射的情況發(fā)現(xiàn)，第二次注射后CMT的改善情況與第一次治療后相似，這與Haller等[27]的研究結(jié)果類似。兩組患者的眼壓治療前后比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；但兩組間比較，僅在治療后1個月眼壓差異有統(tǒng)計學(xué)意義，Ozurdex組眼壓升高比率較高，治療后有3例患者出現(xiàn)了高眼壓，但未出現(xiàn)角膜水腫、頭痛、惡心、嘔吐等不適癥狀，有效藥物降壓治療后眼壓均能降至正常范圍內(nèi)。在先前的研究中發(fā)現(xiàn)，隨訪12個月的RVO-ME患者中，抗VEGF藥物和Ozurdex治療后的解剖學(xué)和視覺結(jié)果相似[28-29]。有研究比較了Ozurdex和抗VEGF藥物治療RVO-ME，隨訪12個月，兩組患者BCVA比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而抗VEGF組患者視力字母數(shù)提高較Ozurdex組多[30-31]。也有研究表明，Ozurdex可用于抗VEGF藥物治療無應(yīng)答或難治性的RVO-ME[32]。

綜上所述，玻璃體內(nèi)注射Ozurdex可安全、有效地提高RVO-ME患者視力，減輕患者ME，盡管需要再次注射治療，但注射次數(shù)顯著低于抗VEGF藥物。在獲得相同良好療效的情況下，Ozurdex的注射次數(shù)少，能減少藥物注射相關(guān)不良反應(yīng)的風險，降低治療費用，可用于臨床選擇。本研究的不足之處有：樣本量較少，未能評估兩種藥物更遠期的療效。在今后的研究中我們將加大樣本量，繼續(xù)觀察兩組患者的遠期療效，為患者選擇最佳的治療方案提供依據(jù)。