遲曉冬，冷昶木，顧英，李曉紅（第一作者）

2020年全球疾病負擔(dān)組報告指出，近30年間，急性缺血性卒中的疾病負擔(dān)一直呈增長趨勢，特別是在中國、俄羅斯等遠東地區(qū)國家[1]。對缺血性卒中危險因素的探索一直是卒中研究領(lǐng)域的重點，近年來，針對非傳統(tǒng)危險因素，如同型半胱氨酸、維生素D、尿酸等的研究也逐漸受到重視。研究顯示，缺血性卒中患者中慢性腎臟疾病的發(fā)病率較高，而估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）作為評估腎臟功能的指標，可能與缺血性卒中的發(fā)病有關(guān)[2-3]。目前國內(nèi)關(guān)于腎小球濾過率與急性缺血性卒中關(guān)系的研究較少，本研究回顧性探索腎小球濾過率與急性缺血性卒中發(fā)生、嚴重程度及認知功能損害之間的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2018年8月-2019年10月就診于大連市友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的缺血性卒中患者的臨床資料；另外，選取同期非卒中且無卒中病史的體檢者為對照組。

卒中組入組標準：①年齡40～90歲；②發(fā)病72 h內(nèi)，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中制定的缺血性卒中診斷標準[4]，且經(jīng)頭顱MRI證實；③TOAST分型為大動脈粥樣硬化型及小動脈閉塞型缺血性卒中；④輕中度卒中（NHISS評分0～20分）；⑤病歷資料完整。排除標準：①可導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病、變性、頭顱外傷等；②TOAST分型為心源性栓塞、其他原因以及不明原因類型；③除糖尿病外的代謝性疾病、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、重癥感染及惡性腫瘤等；④有藥物和毒品濫用史、CO或農(nóng)藥等化學(xué)物品中毒史等；⑤發(fā)病前存在嚴重心、肺、肝臟等功能不全；⑥腎功能衰竭（eGFR＜15 mL/min）及急性腎損傷患者。

1.2 臨床資料收集 根據(jù)病歷記錄收集患者的性別、年齡等人口學(xué)信息，既往高血壓、糖尿病病史，入院時血壓，入院第二日的實驗室檢查指標（空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂、腎功能等）。并收集入院72 h內(nèi)的NIHSS評分，入院7 d內(nèi)的MMSE及MoCA評分。利用發(fā)病后首次頭顱MRI中DWI序列影像，按照Pullicino公式（長×寬×掃描陽性層數(shù)/2）計算腦梗死體積。對照組于查體當(dāng)日采集空腹靜脈血進行各項實驗室指標檢查。

1.3 腎臟功能評估及分級 根據(jù)腎臟病膳食改良試驗（modification ofdiet in renal disease，M DR D）方程計算患者e GF R：175×血清肌酐-1.225×年齡-0.178×尿氮素-0.170×性別（男性=1，女性=0.79）[2]。按照e GF R水平將卒中組分為不同腎功能亞組：eGFR≥90 mL／min為eGFR正常組，60 mL/min≤eGFR＜90 mL／min為eGFR輕度降低組，30 mL/min≤eGFR＜60 mL／min為eGFR中度降低組，15 mL/min≤eGFR＜30 mL／min為eGFR重度降低組。

1.4 數(shù)據(jù)分析 比較卒中組和對照組的人口學(xué)信息、既往病史、NIHSS、入院時血壓、實驗室檢查指標及eGFR等數(shù)據(jù)，通過多因素分析進一步判斷缺血性卒中的獨立影響因素。對缺血性卒中患者不同腎功能亞組的NIHSS、腦梗死體積、MMSE及MoCA評分進行比較。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 2.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用ANOVA檢驗，組內(nèi)多重比較采用LSD法；非正態(tài)分布的計量資料采用M（P25～P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以缺血性卒中為因變量，將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標作為自變量納入二元logistic回歸分析，計算缺血性卒中的獨立影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究共納入缺血性卒中組181例，年齡43～90歲，平均75.6±12.6歲，男性101例（55.8%）；對照組133例，年齡37～83歲，平均67.0±11.8歲，男性58例（43.6%）。缺血性卒中患者中，eGFR正常組、輕度降低組、中度降低組和重度降低組分別為58例、75例、32例和16例。

2.1 缺血性卒中影響因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，缺血性卒中組平均年齡、男性比例、既往高血壓和糖尿病病史比例均高于對照組，入院時收縮壓、糖化血紅蛋白、TC水平高于對照組，HDL-C和eGFR水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

多因素分析結(jié)果顯示，eGFR降低、HDL-C水平降低、收縮壓升高、糖化血紅蛋白水平升高、糖尿病病史及年齡增加是急性缺血性卒中的獨立危險因素（表2）。

2.2 腎小球濾過率與缺血性卒中嚴重程度的關(guān)系 不同腎功能組NIHSS整體差異有統(tǒng)計學(xué)意義，進一步兩兩比較結(jié)果顯示，eGFR重度降低組NIHSS高于中度降低組（P=0.041）、輕度降低組（P＜0.001）和正常組（P＜0.001）；eGFR中度降低組高于輕度降低組（P=0.027）和正常組（P=0.017）；eGFR輕度降低組與正常組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

不同腎功能組腦梗死體積整體差異有統(tǒng)計學(xué)意義，進一步兩兩比較結(jié)果顯示，eGFR重度降低組腦梗死體積大于中度降低組（P=0.027）、輕度降低組（P=0.020）和正常組（P＜0.001）；eGFR中度降低組腦梗死體積大于輕度降低組（P=0.033）和正常組（P=0.017）；eGFR輕度降低組與正常組腦梗死體積差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

表1 卒中組與對照組基線數(shù)據(jù)比較

表3 不同腎功能組卒中嚴重程度比較

2.3 腎小球濾過率與缺血性卒中患者認知功能的關(guān)系 不同腎功能組MMSE評分整體差異有統(tǒng)計學(xué)意義，兩兩比較結(jié)果顯示，eGFR重度降低組MMSE評分低于輕度降低組（P=0.025）和正常組（P＜0.001）；eGFR中度降低組低于輕度降低組（P=0.033）和正常組（P=0.025）；eGFR輕度降低組與正常組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

不同腎功能組MoCA評分整體差異有統(tǒng)計學(xué)意義，兩兩比較結(jié)果顯示，eGFR重度降低組MoCA評分低于中度降低組（P=0.035）、輕度降低組（P＜0.001）和正常組（P＜0.001）；eGFR中度降低組低于輕度降低組（P=0.014）和正常組（P＜0.001）；eGFR輕度降低組與正常組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

3 討論

國外研究顯示，35%～38%的急性缺血性卒中患者合并慢性腎臟疾病，而國內(nèi)研究結(jié)果顯示，急性缺血性卒中患者中腎功能不全的發(fā)生率在10.9%～26.1%[3，5]。多項研究顯示，eGFR下降與缺血性卒中的發(fā)生發(fā)展具有密切聯(lián)系，為腦血管病的獨立危險因素[6-7]。本研究結(jié)果提示eGFR下降與急性缺血性卒中發(fā)生及其嚴重程度有關(guān)，是缺血性卒中發(fā)生的獨立危險因素，與既往研究結(jié)果基本相符[8-9]。

動脈粥樣硬化為缺血性卒中的重要病理基礎(chǔ)，eGFR與大血管動脈粥樣硬化的關(guān)系，目前研究結(jié)果尚存在爭議。有報道顯示在缺血性卒中患者中，eGFR下降患者較eGFR正?；颊哳i動脈粥樣硬化發(fā)生率更高，且程度更重[7]。但也有報道顯示頸動脈粥樣硬化與eGFR無關(guān)[10]。有研究顯示，eGFR與小動脈閉塞型缺血性卒中有關(guān)，在調(diào)整了其他腦小血管病相關(guān)因素后，腎功能不全與小動脈閉塞型缺血性卒中的發(fā)生仍存在相關(guān)性[11]。有研究者認為，腎功能不全除了通過加重血管內(nèi)皮功能紊亂和高同型半胱氨酸蓄積、激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、激活纖維蛋白溶酶原等機制促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展外，還可通過促紅細胞生成素分泌減少等因素促進氧化應(yīng)激、血小板功能障礙，從而導(dǎo)致血栓生成及遠端循環(huán)灌注不足，并造成大動脈和小動脈的病理改變[12-13]。本研究納入了大動脈粥樣硬化型及小動脈閉塞型的卒中患者，結(jié)果顯示，eGFR降低可以增加這兩種類型缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險，支持上述既往研究的結(jié)果。

在腦梗死嚴重程度方面，本研究結(jié)果顯示，隨著eGFR水平降低，患者的NHISS評分增加，腦梗死體積增大。既往報道也得出相似結(jié)論，Yeh等[14]對大動脈粥樣硬化型缺血性卒中患者進行分析發(fā)現(xiàn)，eGFR＜60 mL／min的患者與eGFR 60～120 mL／min的患者相比，神經(jīng)功能缺損程度更重，NHISS評分與eGFR水平降低獨立相關(guān)；Tziomalos等[15]的研究也顯示，eGFR＜60 mL／min與缺血性卒中的嚴重程度相關(guān)。

目前關(guān)于eGFR與缺血性卒中患者認知功能關(guān)系的研究結(jié)論存在矛盾。有研究顯示缺血性卒中患者的認知功能損害與腎功能不全密切相關(guān)[12]，特別是在eGFR＜60 mL／min時，對患者認知的影響更為顯著，且主要影響患者的抽象推理及文字記憶功能[16]。也有研究結(jié)果提示腎功能與缺血性卒中患者的認知功能無明顯相關(guān)，Smbrekke等[17]的研究證實直接測量的腎小球濾過率與認知損害無關(guān)。本研究結(jié)果顯示，隨著eGFR下降，缺血性卒中患者認知功能呈下降趨勢，eGFR重度下降組的MMSE和MoCA評分均顯著低于輕度下降組和正常組，但本研究僅討論缺血性卒中患者急性期認知功能損害與腎小球濾過率的相關(guān)性，未對急性期后患者認知功能損害的恢復(fù)情況進一步分析，結(jié)果可能存在一定偏倚。

本研究還存在其他的局限性，如本研究是回顧性分析，僅對輕中度缺血性卒中患者的資料進行了分析，結(jié)果不能涵蓋整體缺血性卒中患者。后續(xù)應(yīng)進行前瞻性、更大樣本量、涵蓋更多缺血性卒中類型患者的研究來進一步探索腎臟功能下降與缺血性卒中的關(guān)系。

【點睛】本研究通過對輕中度缺血性卒中患者的回顧性分析，發(fā)現(xiàn)與無卒中患者相比，大動脈粥樣硬化型和小動脈閉塞型缺血性卒中患者的eGFR水平降低，且隨著eGFR水平的降低，卒中發(fā)病嚴重程度呈加重趨勢，患者的認知功能呈下降趨勢。