趙 琦，陳艷琰，徐頂巧，樂世俊，張 橋，付瑞嘉，唐于平

甘草緩大黃峻烈之性的研究進(jìn)展

趙 琦，陳艷琰*，徐頂巧，樂世俊，張 橋，付瑞嘉，唐于平*

陜西中醫(yī)藥大學(xué) 陜西省中醫(yī)藥管理局中藥配伍重點研究室，陜西 咸陽 712046

藥性理論是中醫(yī)藥理論體系的核心組成部分，也是指導(dǎo)臨床使用中藥和闡釋中藥作用機制的重要依據(jù)。有著“國老”美譽的甘草，因其藥性和緩，是中醫(yī)方劑中發(fā)揮調(diào)和作用的首選藥物；而素有“將軍”之稱的大黃，其藥性峻烈，雖為瀉下良藥，使用不當(dāng)卻會對機體造成損傷。大黃-甘草臨床配伍應(yīng)用已有數(shù)千年歷史，甘草以其“調(diào)和”之性緩大黃峻烈之力，不僅可緩和大黃的瀉下作用，還能減輕其不良反應(yīng)?；谒幮岳碚撽U釋了甘草緩大黃峻烈之性的傳統(tǒng)認(rèn)識，綜述了大黃-甘草配伍后的物質(zhì)基礎(chǔ)、藥物代謝、腸道動力、水液代謝、腸道菌群及免疫調(diào)控的現(xiàn)代研究進(jìn)展，以期為甘草緩大黃峻烈之性的深入研究提供依據(jù)，同時為闡明甘草“調(diào)和”之性的科學(xué)內(nèi)涵提供研究思路。

甘草；大黃；藥性；配伍；物質(zhì)基礎(chǔ)；藥物代謝

中藥藥性理論是指導(dǎo)中醫(yī)臨床遣藥組方的基本理論之一，也是中藥配伍的重要原則[1]。藥物雖有個性之長，但使用單味中藥治療疾病往往存在一定的局限性，同時也不能滿足復(fù)雜病情的需要。中藥需要通過合理的配伍應(yīng)用來調(diào)其偏性、制其毒性，可最大限度避免不良反應(yīng)，使其發(fā)揮最佳療效。因此，基于藥性理論開展配伍研究，對深入揭示中藥配伍科學(xué)內(nèi)涵具有重要意義，同時也為更安全有效地指導(dǎo)中醫(yī)臨床用藥提供重要依據(jù)[2]。

甘草是中藥在臨床中應(yīng)用最為廣泛、使用頻次最高的一味藥物[3]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》將甘草列為上品，曰：“甘草，味甘，平”?！侗静菥V目》云：“諸藥中甘草為君，治七十二種乳石毒，解一千二百草木毒，調(diào)和眾藥有功，故有‘國老’之號”[4]。陶弘景稱：“此藥最為眾生之主，經(jīng)方少有不用者也”，故有“十方九草”之說。甘草緩急止痛，調(diào)和諸藥，其藥性和緩，可與多種中藥配伍應(yīng)用，既可通過發(fā)揮解毒的作用來降低某些藥物的毒性，也可通過“調(diào)和”功效與寒熱補瀉各類藥物通用來發(fā)揮最佳療效[5]。大黃是傳統(tǒng)瀉下類中藥的典型代表，性味苦寒，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為下品?！端幤坊x》曰：“大黃氣味重濁，直降下行，走而不守，有斬關(guān)奪門之力，故號‘將軍’”[6]?！稓v代本草藥性匯解》亦云：“大黃氣味大苦大寒……雖應(yīng)天順人，救民水火，然亦不免于未盡善之儀矣……故傷寒家”?！侗静菝绍酢酚钟涊d：“勿服太過，下多亡陰”。大黃作用峻猛，用之不當(dāng)則易致腸腑津液損傷，且多易傷正，故臨床常配伍使用。

大黃-甘草配伍臨床應(yīng)用已有數(shù)千年的歷史，甘草甘平，以其調(diào)和之性緩大黃峻烈之力，使大黃攻下而不傷正氣?，F(xiàn)代研究也表明大黃-甘草配伍后，甘草一方面能夠緩和大黃的峻下作用，另一方面則能減弱大黃峻烈之性導(dǎo)致的不良反應(yīng)[7]。盡管大黃-甘草配伍在瀉下攻積方面顯示出明顯的臨床益處，但其相互作用機制并未得到充分闡釋。中藥配伍前后的變化體現(xiàn)在多方面，本文基于藥性理論闡釋了甘草緩大黃峻烈之性的傳統(tǒng)認(rèn)識，并從大黃與甘草配伍后物質(zhì)基礎(chǔ)、體內(nèi)過程、生物效應(yīng)等方面綜述了甘草緩大黃峻烈之性的現(xiàn)代研究進(jìn)展，以期為其作用機制的深入探究提供科學(xué)依據(jù)及參考。

1 甘草緩大黃峻烈之性的傳統(tǒng)認(rèn)識

1.1 大黃峻烈之性的傳統(tǒng)認(rèn)識

《神農(nóng)本草經(jīng)》記載大黃：“氣味苦寒，主下淤血，血閉，寒熱，破癥瘕積聚，留飲，宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調(diào)中化食，安和五臟”?！侗静菡x》云：“迅速善走，直達(dá)下焦，無堅不破，有犁庭掃穴之功……迅如走丸，一過不留”。《名醫(yī)別錄》又云“此藥乃除實熱燥結(jié)，下有形積滯之要品”。均提示大黃為瀉下通降之要藥，正常情況下機體攝入的飲食水谷可布散全身，營養(yǎng)五臟六腑及組織相互為用，濁毒腐穢之物則從下焦排出。而實熱壅滯者，濁毒之物停留于消化道，久留則必化毒以為害，積滯之積聚非峻猛急下不足以開通閉塞。張仲景在《傷寒雜病論》中開峻下法之先河，是指用峻烈瀉下藥攻逐里實的方法，多治療實熱壅滯的陽明腑實證[8]。大黃苦寒沉降，氣味俱厚，其性猛利，善下泄，故凡里、實、熱、陽均為其適應(yīng)證。大黃攻積導(dǎo)滯，不僅善通有形之實邪，促進(jìn)胃腸運動及水谷糟粕下行，使積蓄的腸道內(nèi)容物迅速排出；還可通無形之邪氣阻滯，通降胃腸等六腑之氣，以達(dá)調(diào)暢五臟氣機。

《藥性通考》記載：“況用大黃以祛除，未免損傷腸胃之氣”?！侗静菪戮帯酚涊d：“此藥有勇往直前之迅利，有推堅蕩積之神功……但用之必須看癥甚清，而后下藥甚效，否則，殺人于眉睫也”?？梢姶簏S藥性峻烈，使用不當(dāng)輕則“損傷腸胃之氣”，重則“殺人于眉睫”[9]。提示大黃在峻下的同時易產(chǎn)生不良反應(yīng)，大黃峻下攻積，力量峻猛，起效迅速，但味至苦、氣大寒，苦能燥濕，易傷胃陰，寒能勝熱，易傷中陽，造成亡陰亡陽之變，則正氣易損。中醫(yī)認(rèn)為“苦寒?dāng)∥浮保糯t(yī)家所指胃不僅是解剖意義上的胃，還涉及胃、小腸、大腸、肝臟等消化系統(tǒng)的多個臟器。現(xiàn)代研究也表明大黃久用或多用確實會產(chǎn)生腹脹、腹痛、腹瀉等消化道刺激甚至導(dǎo)致胃腸和肝腎毒性，但若用量合理、配伍得當(dāng)，可使其發(fā)揮較好的臨床療效。

1.2 甘草緩大黃峻烈之性的傳統(tǒng)認(rèn)識

甘草味甘性平，長于調(diào)和諸藥，能夠調(diào)和藥物的毒性和偏性，在方劑中一般作為佐使藥[10]。如《本草證》中記載：“甘草，味至甘，得中和之性，有調(diào)補之功，故毒藥得之解其毒，剛藥得之和其性，表藥得之助其外，下藥得之緩其速”。《本草發(fā)揮》亦云：“甘草性平，……凡用純寒純熱之藥，必用甘草，以緩其力也。寒熱相雜藥，亦用甘草，調(diào)和其性也”。甘味在五行屬土，土能生養(yǎng)萬物，對人體具有補養(yǎng)作用，故能“和”、能“緩”、能“補”，正如《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》曰：“……味至甘，得土氣最全，萬物由土而生，復(fù)歸土而化，故能解一切毒性。甘者主和，故有調(diào)和脾胃之功；甘者主緩，故雖補脾胃而實非峻補”。甘草在藥物配伍中具有與眾不同的調(diào)和之性[11]，其實質(zhì)包括緩急、緩藥及解毒。緩急體現(xiàn)的是甘草的自身藥理作用，一是緩解形體之拘急，二是緩解情緒之急躁，如緩急止痛、緩急舒筋、緩急安神等。緩藥是指調(diào)和藥物的性能，主要體現(xiàn)在能與咸苦辛酸味及寒熱溫涼性藥皆可相伍。解毒則是緩解和消除藥物引起的不良反應(yīng)，使之安全有效。

大黃性味大苦大寒，功效峻猛，配伍是緩和大黃峻烈之性的有效手段?！督饏T要略》中所載大黃甘草湯，僅由大黃、甘草組成，兩藥合用雖屬下法，但并非大黃之峻下，而是取緩下之效。方中大黃為君，蕩滌腸胃濁氣宿結(jié)，推陳致新，但峻烈攻下易傷正氣；甘草調(diào)和緩急，以防峻下伐正，使攻下而不傷正氣，清熱而胃氣和降。兩藥配伍，相使為用，一攻一補，一速一緩，不僅可以發(fā)揮大黃瀉下的作用，而且不傷胃氣，藥簡力專，直達(dá)病所?！督{雪園古方選注》云：“調(diào)胃承氣者，以甘草緩大黃、芒硝留中泄熱，故曰調(diào)胃……泄盡胃中無形結(jié)熱，而陰氣亦得上承，故亦曰承氣”[12]。調(diào)胃承氣湯中用大黃、芒硝攻下里實，同時又配甘草和中，使黃、硝瀉下去腑實而不傷胃氣，具有調(diào)和腸胃，緩下熱結(jié)之功效?！侗静菪戮帯芬嘤涊d：“大黃性甚速，走而不守，……欲其少留，用甘草能緩也”?？梢娭嗅t(yī)常將大黃與甘草配伍來更好地發(fā)揮瀉下功效。陳嘉倩等[13]對中醫(yī)方劑數(shù)據(jù)庫內(nèi)以大黃發(fā)揮瀉下作用的常見配伍藥物進(jìn)行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)配伍頻率最高的是甘草，占26.21%，這為大黃-甘草瀉下藥對的科學(xué)研究提供了數(shù)據(jù)支撐。古代醫(yī)家將大黃與甘草配伍，苦寒與甘平相結(jié)合，以甘草調(diào)和之性緩大黃峻下之力，發(fā)揮配伍優(yōu)勢。

2 甘草緩大黃峻烈之性的現(xiàn)代研究

2.1 大黃峻下作用及不良反應(yīng)研究現(xiàn)狀

大黃為蓼科植物掌葉大黃L.、唐古特大黃Maxim. ex Balf.或藥用大黃Baill.的干燥根和根莖，其主要化學(xué)成分包括蒽醌類、蒽酮類、二苯乙烯類、苯丁酮類、色原酮類、鞣質(zhì)類、多糖類等[14]。大黃的瀉下有效成分主要為蒽醌類及其衍生物，其中，以結(jié)合蒽醌（如番瀉苷A）瀉下效力較強，游離蒽酮（如番瀉苷元A）較弱，游離蒽醌（如大黃素、大黃酸、大黃酚、蘆薈大黃素、大黃素甲醚）更弱[15]。結(jié)合型蒽醌在小腸不易被吸收，能夠順利進(jìn)入結(jié)腸，故被認(rèn)為是瀉下作用的主要成分，而游離蒽醌易在小腸吸收，經(jīng)肝腸循環(huán)吸收入血，不能到達(dá)結(jié)腸故被認(rèn)為瀉下活性較低。但現(xiàn)代研究已經(jīng)證實，大黃中番瀉苷A和大黃酸苷是一種無活性的糖苷，本身不具有瀉下作用，在結(jié)腸內(nèi)會被雙歧桿菌產(chǎn)生的β-葡萄糖苷酶代謝轉(zhuǎn)化為真正的瀉下活性成分-大黃酸蒽酮、大黃酸[16]，這些游離蒽醌才是大黃發(fā)揮瀉下作用的最終物質(zhì)，其代謝過程見圖1。

大黃主要作用于結(jié)腸以發(fā)揮其瀉下作用，機制是增加腸張力，加快腸蠕動，刺激腸黏膜，促進(jìn)水和電解質(zhì)向結(jié)腸腔內(nèi)分泌，從而促進(jìn)排便[17]。游離型蒽醌易被小腸吸收，不能到達(dá)大腸發(fā)揮作用，但可通過抑制鈉，鉀-三磷酸腺苷酶（Na+, K+-adenosine triphosphatase，Na+, K+-ATP酶），增加腸腔內(nèi)水分，從而促進(jìn)蠕動而排便；而結(jié)合型蒽醌中的糖苷能夠保護(hù)苷元不在小腸中被水解和氧化，在刺激腸道和導(dǎo)瀉中發(fā)揮重要作用[14]。另外，大黃促使水通道蛋白（aquaporins，AQPs）在結(jié)腸表達(dá)的改變，也是其發(fā)揮瀉下作用的重要機制之一。

圖1 大黃中蒽醌的體內(nèi)代謝過程

現(xiàn)代研究表明大黃在發(fā)揮瀉下作用的同時對胃腸道黏膜有較強的刺激作用（惡心、嘔吐、腹痛、腹脹），可導(dǎo)致腸動力障礙、腸道菌群紊亂、腸道屏障功能失調(diào)和機體免疫降低，也會引起水液代謝紊亂造成劇烈腹瀉等。且長期服用會產(chǎn)生耐藥性從而降低療效，甚至與結(jié)腸黑變病形成、結(jié)腸癌風(fēng)險增加等一系列腸道不良反應(yīng)有關(guān)[18]。值得注意的是，大黃還具有抑制和興奮腸道蠕動的雙向調(diào)節(jié)功能，體現(xiàn)為瀉下和止瀉的雙重功效[19]。其所含鞣質(zhì)類成分具有收斂止瀉作用，可抑制胃腸道蠕動，長期低劑量服用反而會引起停藥后的繼發(fā)性便秘。除影響胃腸功能外，大黃的肝腎毒性也備受關(guān)注，研究主要集中在蒽醌類化合物。大黃酸在腸道中的代謝積累與結(jié)腸黑變病的發(fā)生有關(guān)，其誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和自噬可能是大黃酸毒性的機制[20]。蘆薈大黃素的毒性作用機制是通過誘導(dǎo)跨膜蛋白死亡因子、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激觸發(fā)的細(xì)胞凋亡通路[21]。大黃素通過激活半胱氨酸蛋白酶3依賴途徑和線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而表現(xiàn)出肝腎毒性，此外，還涉及谷胱甘肽代謝和脂肪酸代謝途徑[22]。也有關(guān)于大黃的遺傳毒性、生殖毒性、致癌作用和胚胎發(fā)育毒性的報道。可見，大黃在發(fā)揮治療作用的同時會產(chǎn)生不良反應(yīng)，影響其臨床使用。

2.2 甘草緩和大黃峻下之性及不良反應(yīng)

大黃-甘草配伍在瀉下攻積方面顯示出明顯的臨床益處。現(xiàn)代臨床上應(yīng)用大黃甘草湯治療便秘有較好的療效，邵景賢[23]應(yīng)用大黃甘草湯治療抗精神藥物引起的便秘113例，總有效率為90%，療效顯著且作用緩和，除少數(shù)有輕微腹痛外，無其他不良反應(yīng)。劉寶忠等[24]用大黃甘草湯治療精神病患者便秘163例，總有效率為85.27%，療效可靠，僅18例出現(xiàn)輕微腹痛。大黃作用峻猛，故年老體虛、脾胃虛弱者應(yīng)慎用。董素琴[25]運用大黃甘草湯治療老年人便秘，效果良好?？梢?，臨床上大黃與甘草配伍使用可更好地發(fā)揮大黃瀉下作用并緩和其不良反應(yīng)。

甘草為豆科植物甘草Fisch.、脹果甘草Bat.、或光果甘草L.的干燥根和根莖。其主要化學(xué)成分包括三萜皂苷類、黃酮類、香豆素類、生物堿類、糖類等[26]。其中甘草調(diào)和諸藥的活性成分為三萜皂苷類（甘草酸、甘草次酸）、黃酮類（甘草苷、甘草素）等，主要與配伍前后體外化學(xué)成分改變、體內(nèi)代謝以及甘草本身的藥理作用有關(guān)：（1）與藥物共煎發(fā)生沉淀或絡(luò)合反應(yīng)使有效成分發(fā)生相關(guān)變化或降低毒性成分含量[27-28]；（2）甘草的腎上腺皮質(zhì)激素樣作用可提高機體對毒物的耐受性；（3）調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）酶系，尤其是CYP3A酶，上調(diào)外排轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)和功能，主要包括P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistant protein，BCRP）、多藥耐藥蛋白，延緩毒性成分的吸收和分布，促進(jìn)其代謝和排泄從而降低毒性[29-30]；（4）增加腸道有益菌（如乳酸菌、雙歧桿菌等）的數(shù)量和種類并影響腸道菌代謝來發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用[31]；（5）通過其解痙、抗心律失常和神經(jīng)保護(hù)等藥理作用來減輕藥物的不良反應(yīng)；（6）甘草中的生物大分子甘草蛋白類可經(jīng)自組裝形成納米顆粒，與其解毒作用有關(guān)[32]；（7）甘草及其有效成分具有抗炎和抗過敏活性，其主要通過白細(xì)胞介素-10、12等免疫分子來發(fā)揮作用，抑制免疫損傷[33]。甘草可以有效地緩和大黃的峻下作用并減輕其不良反應(yīng)[34]，臨床上常通過將大黃和甘草配伍使用，來達(dá)到減輕嘔吐、惡心、腹痛及腹瀉等不良反應(yīng)，降低肝腸毒性等[35]。本文主要從配伍前后體內(nèi)外化學(xué)成分、腸道動力、水液代謝、腸道菌群等方面進(jìn)行了闡述，見圖2。

2.2.1 大黃配伍甘草后對化學(xué)成分的影響 對于大黃-甘草配伍前后化學(xué)成分變化的研究報道較多，目前尚未見到大黃-甘草配伍后有新化學(xué)成分生成的報道，僅是在化學(xué)成分含量上發(fā)生了改變[36]，大多數(shù)文獻(xiàn)研究結(jié)果表明，二者配伍后，甘草可增加大黃中游離蒽醌的提取率，降低結(jié)合蒽醌的提取率[37]。比較大黃-甘草合煎液與單煎液中甘草酸的含量變化，發(fā)現(xiàn)甘草酸在合煎液中含量明顯高于單煎液，表明二者合煎有利于甘草酸的溶出[38]。甘草酸是甘草中最主要的活性成分，屬于天然的表面活性劑，這可能是導(dǎo)致游離蒽醌溶出增加的原因。大黃-甘草配伍后結(jié)合蒽醌類成分溶出率較單味大黃低，可能是配伍后藥效緩和的主要原因。推測其原因是大黃-甘草配伍增加了甘草酸含量，且甘草酸可與生物堿、蒽醌、金屬離子等結(jié)合產(chǎn)生沉淀或生成極性較大且難以被胃腸吸收的大分子絡(luò)合物，通過發(fā)揮其沉淀作用從而降低結(jié)合蒽醌的含量。

圖2 甘草緩和大黃峻下之性的作用機制

2.2.2 大黃配伍甘草后對藥物代謝的影響 大黃酸是大黃中主要的游離蒽醌成分，同時也是結(jié)合蒽醌代謝的主要產(chǎn)物。在小腸中被吸收的大黃酸，主要分布在肝臟中代謝，經(jīng)膽汁排泄進(jìn)入肝腸循環(huán)增加其被人體吸收的機率，能夠迅速吸收入血[39]。大黃中蒽醌類物質(zhì)體內(nèi)藥動學(xué)研究表明，大黃酸的血藥濃度在口服后存在“雙峰”現(xiàn)象，分別是在小腸吸收很少的大黃酸苷被腸道菌群水解為大黃酸，以及大黃素、大黃酚、蘆薈大黃素在體內(nèi)代謝為大黃酸所造成的，且大黃酸含量與肝損傷程度呈正比，故大黃酸被認(rèn)為是大黃的主要有效成分和毒性成分[40]。

甘草與藥物配伍后，可對與其配伍的藥物代謝產(chǎn)生影響，延緩和減少藥物吸收。大黃酸和甘草酸體內(nèi)血藥濃度較其他成分高說明二者在藥物代謝中起主要作用[41]。甘草酸可誘導(dǎo)CYP450活性，加快藥物在體內(nèi)代謝，致使入血成分的血藥濃度降低[42]。大鼠ig大黃和大黃甘草湯后，大黃酸血漿濃度-時間曲線均符合二房室模型，單服大黃和服用大黃甘草湯后大黃酸藥動學(xué)參數(shù)均有顯著差異，配伍甘草可降低大黃酸在大鼠體內(nèi)的血藥濃度，加快大黃酸的清除率，加快機體對大黃酸的代謝[43]。大黃酸血藥濃度的降低可能是其不良反應(yīng)減輕的原因，作用機制可能為甘草酸可誘導(dǎo)大黃酸CYP3A酶的表達(dá)，加快大黃酸代謝，減輕肝臟損傷[44]。轉(zhuǎn)運蛋白BCRP是有效外排載體，主要參與了大黃酸的外排轉(zhuǎn)運。體外細(xì)胞實驗表明，甘草可通過增強BCRP活性，上調(diào)BCRP的轉(zhuǎn)運水平來降低大黃酸在結(jié)腸腺癌Caco-2細(xì)胞中的吸收，提高大黃酸的外排率[45]。P-gp廣泛存在于腸上皮細(xì)胞頂膜上，可促進(jìn)藥物和毒物從腸上皮細(xì)胞中排泄進(jìn)入腸腔，并限制藥物從腸腔進(jìn)入血液的轉(zhuǎn)運。大黃-甘草配伍能夠顯著抑制ATP酶的活性，但是其抑制強度要小于大黃[46]，這可能是因為大黃-甘草的抑制作用主要是由大黃發(fā)揮主體作用，而甘草及其主要成分甘草酸可增強P-gp的功能和表達(dá)[47]。甘草減少藥物吸收、改變藥物分布可減少非靶部位的藥物量，從而可以緩和藥物帶來的不良反應(yīng)。

2.2.3 大黃配伍甘草后對腸道動力的影響 大黃通過促進(jìn)腸道動力來發(fā)揮瀉下作用，其作用機制為明顯減少腸道收縮次數(shù)并增加高幅收縮和低幅收縮[48]。番瀉苷A可明顯促進(jìn)近端結(jié)腸轉(zhuǎn)運[49]，其代謝產(chǎn)物大黃酸蒽酮具有膽堿樣作用，可作用于腸平滑肌上的M受體刺激胃壁神經(jīng)及黏膜下神經(jīng)叢，促進(jìn)腸道蠕動來增強胃腸動力，從而促進(jìn)糞便的排出[50]。大黃還可通過介導(dǎo)多種胃腸神經(jīng)遞質(zhì)來調(diào)節(jié)胃腸運動，包括乙酰膽堿、5-羥色胺、P物質(zhì)、一氧化氮和血管活性腸肽等[51]。乙酰膽堿和5-羥色胺可明顯興奮胃腸道平滑肌，使其收縮幅度、張力、蠕動增加，并可促進(jìn)胃腸分泌[52-53]；而血管活性腸肽和一氧化氮屬于抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可抑制腸道環(huán)形肌收縮，使腸道長時間處于舒張狀態(tài)[54]。大黃通過促進(jìn)乙酰膽堿、5-羥色胺并抑制血管活性腸肽、一氧化氮的釋放，從而達(dá)到加速轉(zhuǎn)運，促進(jìn)排便的目的[55]。

大黃作用猛烈，長期服用可損傷腸神經(jīng)系統(tǒng)，阻礙神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生及傳遞，使結(jié)腸壁肌間神經(jīng)叢和肌肉受到損傷，影響腸道傳輸功能，導(dǎo)致結(jié)腸動力障礙[56]。且急速的胃腸蠕動會刺激腸黏膜，導(dǎo)致結(jié)腸壁損傷，引起稀便甚至腹瀉，同時會帶來惡心、腹痛等不良反應(yīng)。甘草有抑制胃排空及腸道平滑肌運動的功能，配伍大黃后較單用大黃低幅收縮減少，使腸蠕動的幅度和頻率均降低[49]。甘草可通過影響胃黏膜及肌間神經(jīng)叢中5-羥色胺、P物質(zhì)、血管活性腸肽的分泌來抑制胃腸運動，這表明甘草可調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)來恢復(fù)腸道動力[57]。甘草還具有抑制胃酸分泌，緩解胃腸平滑肌痙攣及鎮(zhèn)痛作用，甘草酸的抗炎作用可以減輕由大黃帶來的結(jié)腸炎癥反應(yīng)（排便疼痛或腹痛）[58]。且甘草酸和甘草苷還可協(xié)同抑制大黃引起的結(jié)腸環(huán)形肌的強刺激作用[57]，減少對腸黏膜刺激，緩和大黃腹瀉引起的劇烈腹痛，這與甘草“解痙緩急”作用一致。由此認(rèn)為大黃對胃腸運動有過度興奮作用，而甘草有抑制作用，二者配伍相對減少了大黃的用量，有較為緩和的興奮腸道動力的作用。

2.2.4 大黃配伍甘草后對水液代謝的影響 結(jié)腸水分吸收是體內(nèi)腸道水液吸收的最終環(huán)節(jié)，大黃瀉下功能與結(jié)腸中水分轉(zhuǎn)運密切相關(guān)。傳統(tǒng)研究認(rèn)為，大黃通過抑制腸上皮細(xì)胞膜上Na+, K+-ATP酶活性，抑制Na+轉(zhuǎn)運，升高腸腔滲透壓，抑制水和電解質(zhì)在腸道中的重吸收，使水分滯留于腸腔而促進(jìn)排便[59]。《景岳全書》中記載大黃“通水道”，而現(xiàn)代研究表明，水分子通過AQPs中的水孔進(jìn)出細(xì)胞，可實現(xiàn)水在細(xì)胞內(nèi)外的大量快速轉(zhuǎn)運，提示AQPs跨細(xì)胞途徑的水分吸收可能與腸道液體轉(zhuǎn)運密切相關(guān)。在大黃的通便過程中，AQPs在腸道吸收、分泌和水液代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。Kon等[60]研究證實，番瀉苷A在結(jié)腸中代謝形成大黃酸蒽酮后，通過激活結(jié)腸中的巨噬細(xì)胞來增加前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的分泌，PGE2充當(dāng)旁分泌因子降低AQP3的表達(dá)，減少腸道水分吸收，從而發(fā)揮通便作用。大黃及其有效成分還可下調(diào)AQP4在便秘模型結(jié)腸黏膜層的表達(dá)來調(diào)節(jié)水在腸道的轉(zhuǎn)運和吸收，從而增加糞便含水量[61-62]。結(jié)腸上含有大量的杯狀細(xì)胞，可分泌一定量的黏液，起到潤滑和保護(hù)腸道并促進(jìn)糞便排出的作用。大黃還通過促進(jìn)腸道黏蛋白的大量分泌，從而加速潤滑腸道發(fā)揮通便作用[63]。

大黃調(diào)節(jié)腸道中水液代謝而發(fā)揮瀉下作用，但其性甚速，走而不守，下之太過，容易導(dǎo)致腸液失衡，致瀉的同時大量水液沖刷會導(dǎo)致腸黏液層變薄，破壞腸道屏障，影響腸道正常生理功能。Dufour等[64]證實，長期服用蒽醌類藥物后可損壞腸黏膜，肌層神經(jīng)元的損傷可能會影響腸道的協(xié)同推進(jìn)活動，從而延緩腸道內(nèi)容物的轉(zhuǎn)運，降低藥物的通便功效。甘草守而不走，與大黃相伍，動靜結(jié)合，調(diào)控水液代謝從而緩和瀉下作用。甘草可能對異常的AQPs基因及蛋白表達(dá)、分布產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，使水液代謝恢復(fù)正常[65]。研究證實，甘草酸可抑制大黃酸蒽酮引起的巨噬細(xì)胞的活化來降低AQP3表達(dá)，二者聯(lián)合使用可緩和大黃的通便作用并減輕炎癥反應(yīng)[31]。故甘草可能通過對腸道AQPs的調(diào)控修復(fù)大黃瀉下峻猛所致腸黏膜損傷，但其作用機制仍有待進(jìn)一步研究。

2.2.5 大黃配伍甘草后對腸道菌群的影響 腸道中的微生物區(qū)系可將大黃中不被吸收的番瀉苷A轉(zhuǎn)化為真正的瀉下活性成分-大黃酸蒽酮來發(fā)揮瀉下作用。健康的腸道菌群有利于維持腸道正常功能并且調(diào)節(jié)機體代謝，在給予抗生素干擾后，由于腸道內(nèi)菌群失調(diào)，小鼠口服番瀉苷A后無瀉下作用[66]，可見腸道菌群對大黃中番瀉苷A的生物利用起著至關(guān)重要的作用。但是，大黃的峻猛作用也可能導(dǎo)致腸道細(xì)菌在數(shù)量上發(fā)生變化。雙歧桿菌、乳酸桿菌是腸道正常菌群的優(yōu)勢菌，能夠與腸黏膜細(xì)胞連接形成生物膜，維系著腸道微生態(tài)平衡。毛螺菌科細(xì)菌能促進(jìn)對腸道病原體的定植抵抗，影響宿主健康[67]。大鼠連續(xù)ig大黃7 d，可使乳酸桿菌科、雙歧桿菌科、擬桿菌科在腸道菌群中占比降低，而毛螺菌科豐度有所升高[31]。艾克曼菌是與黏液層密切相關(guān)的腸道細(xì)菌，長期服用番瀉苷A可促進(jìn)其優(yōu)勢生長，使得黏液屏障的完整性受損[68]。大黃發(fā)揮瀉下作用的同時容易引起菌群失調(diào)，這會使腸道屏障穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致腸道中潛在病原體的入侵和定植，引發(fā)炎癥反應(yīng)加劇，進(jìn)而引起一系列不良反應(yīng)。

維持腸道菌群的活力是發(fā)揮大黃瀉下作用不可缺少的環(huán)節(jié)，但大黃對腸道菌群的破壞又會反過來影響其瀉下活性。大黃配伍甘草后，雙歧桿菌活性的增加能促進(jìn)番瀉苷A在腸道菌群中的代謝，且番瀉苷A與甘草苷、芹糖甘草苷的含量呈劑量相關(guān)性；而甘草酸對番瀉苷A的代謝率沒有影響[69]。大鼠連續(xù)ig大黃7 d后毛螺菌科豐度顯著增加，乳酸桿菌科豐度顯著減少；而ig大黃甘草湯后并未見到這種變化[31]。這可能是由于甘草抑制了大黃增加毛螺菌科豐度、減少乳酸桿菌科豐度所致。此外，大黃素、大黃酸、蘆薈大黃素對腸道細(xì)菌有一定的抑制作用[70]，大黃-甘草配伍能夠緩和大黃的峻下作用還可能與二者游離蒽醌溶出的增加有關(guān)。大黃-甘草配伍保持了腸道菌群的動態(tài)平衡[31]，通過甘草調(diào)節(jié)大黃所致的腸道菌群紊亂可更好的發(fā)揮大黃的瀉下作用并降低大黃的毒性。

2.2.6 大黃配伍甘草后對免疫調(diào)控的影響 大黃峻下作用可促使炎癥細(xì)胞因子合成和分泌，引起機體炎癥反應(yīng)。Kon等[60]研究發(fā)現(xiàn)，大黃在發(fā)揮瀉下作用的同時會誘發(fā)結(jié)腸炎癥，其機制為番瀉苷A經(jīng)腸道菌代謝為大黃酸蒽酮，該代謝物激活結(jié)腸巨噬細(xì)胞，引起炎癥反應(yīng)。腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-8等促炎因子的應(yīng)答與組織損傷有關(guān)，能夠介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)。長期服用大黃會導(dǎo)致結(jié)腸黑變病，Chen等[71]對其分子機制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)大黃可破壞腸黏膜屏障，增加腫瘤壞死因子-α的釋放，導(dǎo)致結(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡。巨噬細(xì)胞可識別并吞噬凋亡細(xì)胞，從而在結(jié)腸固有層形成棕色色素，最終導(dǎo)致結(jié)腸黑變病。甘草及其有效成分對炎癥因子及免疫因子有調(diào)節(jié)作用[72]。甘草可通過增加5-羥色胺和前列腺素的分泌來減輕胃腸炎癥[73]。大黃與甘草合用可降低腸衰竭模型大鼠的腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6、8的表達(dá)水平，增強抗炎作用[74]。甘草可有效抑制炎癥反應(yīng)，增強免疫功能，這可能是大黃與甘草配伍減輕腸道炎癥的機制之一。

3 結(jié)語與展望

甘草配伍大黃緩其峻烈之性的研究主要集中在：在化學(xué)成分上，甘草可改變大黃中蒽醌類物質(zhì)的含量，體現(xiàn)在游離蒽醌溶出增加和結(jié)合蒽醌溶出降低。但是游離蒽醌及結(jié)合蒽醌的變化比較復(fù)雜，對于大黃-甘草配伍前后化學(xué)成分含量變化的研究結(jié)果并不統(tǒng)一，還有待進(jìn)一步研究。在體內(nèi)研究上：（1）甘草可加快蒽醌類成分在各組織的清除速率并減少毒性成分的吸收，緩和大黃的不良反應(yīng)。更深入的機制研究可進(jìn)一步認(rèn)識甘草的緩和作用，仍需更多的研究來闡釋二者配伍在藥物代謝方面的科學(xué)內(nèi)涵。（2）甘草可調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)恢復(fù)大黃所致的腸動力障礙，緩和大黃腹瀉引起的劇烈腹痛。其緩和作用已明確，但物質(zhì)基礎(chǔ)仍缺少深入研究。（3）甘草通過抑制AQP3的表達(dá)來調(diào)節(jié)水液代謝并減輕炎癥反應(yīng)。腸道中AQPs分布較多，但目前大量研究主要圍繞AQP3開展，其余類型AQPs是否對大黃的水液代謝有調(diào)控，目前尚不明確。（4）甘草可增強雙歧桿菌和乳酸桿菌等有益菌豐度并降低毛螺菌豐度，恢復(fù)菌群紊亂，保持動態(tài)平衡，但是甘草如何調(diào)控腸道菌群豐度和組成有待進(jìn)一步的闡釋。（5）甘草可通過調(diào)節(jié)炎癥因子與免疫因子來減輕大黃所致的腸道炎癥反應(yīng)，增強免疫功能，但是二者配伍后發(fā)揮免疫調(diào)控的作用機制有待進(jìn)一步探索。

大黃-甘草是經(jīng)典的瀉下藥對，大黃苦寒，蕩滌腸胃，推陳致新；甘草甘平，緩急止痛，調(diào)和諸藥，二藥相伍，能下、能通，解毒而不傷正。甘草通過改變大黃中化學(xué)成分溶出、影響大黃中活性成分代謝、抑制大黃對胃腸動力的過度興奮、修復(fù)大黃瀉下引起的水液代謝失衡、恢復(fù)大黃所致的腸道菌群紊亂以及抑制大黃引起的炎癥反應(yīng)等起到緩和藥性的作用。中藥多成分、多靶點、多途徑的作用特點也決定了中藥配伍研究的復(fù)雜性。綜上所述，大黃的瀉下作用與配伍前后化學(xué)成分、藥物代謝、腸道動力、水液代謝、腸道菌群以及免疫調(diào)控變化密切相關(guān)，且許多方面仍有空白，更不能獨立地通過各部分來對配伍甘草后作用機制得到肯定的結(jié)論，需要對配伍甘草后相互作用機制做更深入的研究。目前大黃-甘草臨床應(yīng)用仍較廣泛，故基于藥性理論來認(rèn)識甘草緩大黃峻烈之性的本質(zhì)，研究甘草緩大黃的作用及機制具有重要意義，也可為甘草“調(diào)和”之性的科學(xué)內(nèi)涵提供研究思路。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 李彥奇, 趙華葉, 閆沛沛, 等. 淺談中藥藥性理論對于臨床用藥的指導(dǎo) [J]. 世界中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2014, 9(3): 309-311.

[2] 范欣生, 段金廒, 華浩明, 等. 中藥配伍禁忌理論探索研究 [J]. 中國中藥雜志, 2015, 40(8): 1630-1634.

[3] 曹玉潔, 唐于平, 沈娟, 等. 基于數(shù)據(jù)挖掘分析甘草藥對配伍應(yīng)用規(guī)律 [J]. 中草藥, 2017, 48(21): 4552-4559.

[4] 劉萍. 甘草功效和臨床用量的本草考證 [J]. 中華中醫(yī)藥雜志, 2020, 35(1): 73-77.

[5] 楊柏燦, 潘穎宜. 甘草在調(diào)和藥效中的應(yīng)用: 甘草“調(diào)和”實質(zhì)探析之二 [J]. 中藥與臨床, 2012, 3(2): 45-47.

[6] 逄冰, 穆蘭澄, 王涵, 等. 中藥藥性的雙向及多向性探討 [J]. 中醫(yī)雜志, 2015, 56(13): 1085-1088.

[7] 陳艷琰, 曹玉潔, 唐于平, 等. 甘草調(diào)和大黃“瀉下攻積”作用的量-毒-效關(guān)系研究 [J]. 中國中藥雜志, 2019, 44(10): 2131-2138.

[8] 李富漢, 湯寶玉. 論仲景運用峻下及對后世的影響 [J]. 國醫(yī)論壇, 1991, 6(2): 6-9.

[9] 李果, 肖小河, 金城, 等. 大黃不良反應(yīng)古今論 [J]. 中華中醫(yī)藥雜志, 2007, 22(7): 439-442.

[10] 羅子宸, 張雯, 楊瑞, 等. 甘草“調(diào)和諸藥”生物藥劑學(xué)機制的研究進(jìn)展[J]. 中草藥, 2021, 52(1): 267-277.

[11] 楊柏燦, 方瑜. 甘草在調(diào)和藥物性能中的應(yīng)用 [J]. 上海中醫(yī)藥雜志, 2012, 46(6): 91-94.

[12] 王子接. 絳雪園古方選注 [M]. 北京: 中國中醫(yī)藥出版社, 2010: 31.

[13] 陳嘉倩, 陳艷琰, 唐于平, 等. 大黃不同功效的古今用藥規(guī)律分析 [J]. 中草藥, 2019, 50(6): 1485-1492.

[14] Cao Y J, Pu Z J, Tang Y P,. Advances in bio-active constituents, pharmacology and clinical applications of rhubarb [J]., 2017, 12: 36.

[15] 哈飛, 李瑞明, 張?zhí)m蘭, 等. 大黃中4個番瀉苷類成分受熱條件下轉(zhuǎn)化關(guān)系的研究 [J]. 中成藥, 2012, 34(11): 2169-2173.

[16] 蘇彬, 李曉波. 配伍甘草對大黃瀉下作用影響的研究進(jìn)展 [J]. 中國中藥雜志, 2015, 40(4): 577-581.

[17] Zheng Y F, Liu C F, Lai W F,. The laxative effect of emodin is attributable to increased aquaporin 3 expression in the colon of mice and HT-29 cells [J]., 2014, 96: 25-32.

[18] 朱元民. 蒽醌類瀉藥與大腸黑變病 [J]. 中華消化雜志, 2004, 24(5): 314-315.

[19] 劉春芳, 鄭燕芳, 王慧, 等. 不同因素對大黃瀉下與止瀉雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)的影響 [J]. 世界中醫(yī)藥, 2015, 10(6): 882-886,890.

[20] Cheng Y, Zhang H Q, Qu L J,. Identification of rhein as the metabolite responsible for toxicity of rhubarb anthraquinones [J]., 2020, 331: 127363.

[21] Dong X, Zeng Y W, Liu Y,. Aloe-emodin: A review of its pharmacology, toxicity, and pharmacokinetics [J]., 2020, 34(2): 270-281.

[22] Dong X, Fu J, Yin X B,. Emodin: A review of its pharmacology, toxicity and pharmacokinetics [J]., 2016, 30(8): 1207-1218.

[23] 邵景賢. 大黃甘草湯治療抗精神病藥物引起的便秘113例 [J]. 陜西中醫(yī), 2001, 22(7): 393.

[24] 劉寶忠, 張健. 大黃甘草湯治療精神病患者便秘163例療效觀察 [J]. 山東醫(yī)藥, 2010, 50(52): 31.

[25] 董素琴. 大黃甘草湯臨證治驗舉隅 [J]. 中醫(yī)研究, 2003, 16(1): 63-65.

[26] Bode A M, Dong Z. Chemopreventive effects of licorice and its components [J]., 2015, 1(1): 60-71.

[27] 李文, 楊曉琴, 章津銘, 等. 附子配伍甘草后對附子生物堿類成分大鼠在體腸吸收特性的影響 [J]. 中國實驗方劑學(xué)雜志, 2018, 24(22): 11-16.

[28] 郭玉巖, 馬文保, 肖洪彬, 等. 基于UPLC-MS技術(shù)分析馬錢子-甘草藥對配伍湯液不同相態(tài)中毒效物質(zhì)的變化規(guī)律 [J]. 中草藥, 2017, 48(23): 4880-4884.

[29] Lu Y, Xie T, Zhang Y J,. Triptolide Induces hepatotoxicity via inhibition of CYP450s in rat liver microsomes [J]., 2017, 17(1): 15.

[30] He Y F, Ci X Y, Xie Y,. Potential detoxification effect of active ingredients in liquorice by upregulating efflux transporter [J]., 2019, 56: 175-182.

[31] Kon R, Yamamura M, Matsunaga Y,. Laxative effect of repeated Daiokanzoto is attributable to decrease in aquaporin-3 expression in the colon [J]., 2018, 72(2): 493-502.

[32] 賀小燕. 甘草蛋白自組裝行為研究 [D]. 福州: 福州大學(xué), 2013.

[33] Sultan M T, Butt M S, Qayyum M M,. Immunity: plants as effective mediators [J]., 2014, 54(10): 1298-1308.

[34] Matsui E, Takayama K, Sato E,. The influence ofand antibiotics on the purgative action of sennoside a from Daiokanzoto in mice [J]., 2011, 34(9): 1438-1442.

[35] Takayama K, Takahara C, Tabuchi N,. Daiokanzoto (Da-Huang-Gan-Cao-Tang) is an effective laxative in gut microbiota associated with constipation [J]., 2019, 9(1): 3833.

[36] 陳艷琰, 曹玉潔, 唐于平, 等. 基于化學(xué)成分相互作用研究大黃-甘草配伍應(yīng)用的物質(zhì)基礎(chǔ) [J]. 世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化, 2019, 21(11): 2443-2450.

[37] 韓剛, 金光燦, 葉小舟, 等. 大黃甘草湯中甘草酸對蒽醌類化合物提取率的影響 [J]. 時珍國醫(yī)國藥, 2009, 20(3): 704-705.

[38] 王彬, 韓剛, 張學(xué)俊, 等. 大黃甘草湯單煎液與合煎液中蒽醌類化合物和甘草酸煎出量的變化 [J]. 中成藥, 2010, 32(10): 1794-1796.

[39] Lee J H, Kim J M, Kim C. Pharmacokinetic analysis of rhein inL. [J]., 2003, 84(1): 5-9.

[40] 王磊, 張靜澤, 高文遠(yuǎn). 大黃活性成分藥代動力學(xué)研究進(jìn)展 [J]. 中成藥, 2011, 33(9): 1571-1574.

[41] Chen Y Y, Cao Y J, Tang Y P,. Comparative pharmacodynamic, pharmacokinetic and tissue distribution of Dahuang-Gancao decoction in normal and experimental constipation mice [J]., 2019, 17(11): 871-880.

[42] 韓剛, 王彥雪, 康欣, 等. 18β-甘草酸對大黃酸在大鼠體內(nèi)藥物動力學(xué)的影響 [J]. 中藥新藥與臨床藥理, 2010, 21(3): 273-275.

[43] 韓剛, 康欣, 翟冠鈺, 等. 甘草與大黃配伍對大黃酸在大鼠體內(nèi)藥動學(xué)的影響 [J]. 中國實驗方劑學(xué)雜志, 2010, 16(9): 72-74.

[44] 王文永, 劉莉, 劉東新, 等. 調(diào)胃承氣湯中大黃酸在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)研究 [J]. 中藥藥理與臨床, 2011, 27(5): 8-10.

[45] 范敏. 基于大黃蒽醌類成分的胃腸道代謝、轉(zhuǎn)運研究調(diào)胃承氣湯中甘草配伍解毒的本質(zhì) [D]. 上海: 上海交通大學(xué), 2017.

[46] Watanabe Y, Ikarashi N, Satoh T,. Inhibitory effects of daiokanzoto (da-Huang-Gan-Cao-Tang) on p-glycoprotein [J]., 2012, 2012: 361516.

[47] Hou Y C, Lin S P, Chao P D. Liquorice reduced cyclosporine bioavailability by activating P-glycoprotein and CYP 3A [J]., 2012, 135(4): 2307-2312.

[48] 史青. 大黃甘草湯中甘草對清醒大鼠結(jié)腸環(huán)肌運動的影響 [J]. 國外醫(yī)學(xué): 中醫(yī)中藥分冊, 2003, 25(1): 38-39.

[49] Staumont G, Fioramonti J, Frexinos J,. Changes in colonic motility induced by sennosides in dogs: Evidence of a prostaglandin mediation [J]., 1988, 29(9): 1180-1187.

[50] 羅培, 徐象珍, 譚正懷. 大黃游離蒽醌致瀉作用機制研究 [J]. 中藥藥理與臨床, 2013, 29(3): 88-90.

[51] 占煜, 申旭龍, 徐紅, 等. 大黃對洛哌丁胺便秘模型大鼠結(jié)腸水通道蛋白3表達(dá)及腸動力的作用研究 [J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2016, 34(10): 2315-2320.

[52] Yajima T, Inoue R, Matsumoto M,. Non-neuronal release of ACh plays a key role in secretory response to luminal propionate in rat colon [J]., 2011, 589(pt 4): 953-962.

[53] 趙燕玲, 張仲海, 王宗仁, 等. 大黃的瀉下作用與腸道5-HT及其受體的關(guān)系 [J]. 云南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2002, 25(1): 1-3.

[54] Mourad F H, Nassar C F. Effect of vasoactive intestinal polypeptide (VIP) antagonism on rat jejunal fluid and electrolyte secretion induced by cholera andenterotoxins [J]., 2000, 47(3): 382-386.

[55] 吳曉青, 胡昌江, 趙玲, 等. 生、熟大黃瀉下作用及其機制研究 [J]. 中藥材, 2014, 37(9): 1562-1565.

[56] 張燕, 李紅巖. 便秘大鼠結(jié)腸超微結(jié)構(gòu)的改變 [J]. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2005, 28(2): 63-65.

[57] 尋慶英, 王翠芬, 魏義全, 等. 甘草對大鼠胃動力功能影響的實驗研究 [J]. 東南大學(xué)學(xué)報: 醫(yī)學(xué)版, 2005, 24(4): 226-229.

[58] Kon R, Yamamura M, Fujikawa T,. Laxative action of sennoside A, which causes decreased colonic aquaporin-3 expression, is controlled by the anti-inflammatory effect of glycyrrhizin [J]., 2018, 5(1): 45-50.

[59] 寧成, 徐秀蓉, 胡耀. 大黃總蒽醌對結(jié)腸和腎臟水通道蛋白表達(dá)調(diào)節(jié)效應(yīng)研究 [J]. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥, 2015, 11(10): 16-17.

[60] Kon R, Ikarashi N, Nagoya C,. Rheinanthrone, a metabolite of sennoside A, triggers macrophage activation to decrease aquaporin-3 expression in the colon, causing the laxative effect of rhubarb extract [J]., 2014, 152(1): 190-200.

[61] 杜麗娟, 占煜, 吳至久, 等. 大黃對便秘大鼠腸動力及結(jié)腸水通道蛋白3表達(dá)的調(diào)節(jié)作用 [J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2017, 35(4): 873-875.

[62] 張文生, 李鋒, 鮑軍強, 等. 大黃蒽醌衍生物對大鼠結(jié)腸及LoVo細(xì)胞水通道蛋白4表達(dá)的調(diào)節(jié)效應(yīng) [J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2008, 28(9): 818-823.

[63] 吳迪. 大黃提取液對大鼠結(jié)腸粘液分泌的影響及機制研究 [D]. 北京: 首都醫(yī)科大學(xué), 2016.

[64] Dufour P, Gendre P. Ultrastructure of mouse intestinal mucosa and changes observed after long term anthraquinone administration [J]., 1984, 25(12): 1358-1363.

[65] Portincasa P, Calamita G. Phytocompounds modulating Aquaporins: Clinical benefits are anticipated [J]., 2019, 274: 642-650.

[66] Takayama K, Tabuchi N, Fukunaga M,. Rhein 8--β--glucopyranoside elicited the purgative action of daiokanzoto (da-Huang-Gan-Cao-Tang), despite dysbiosis by ampicillin [J]., 2016, 39(3): 378-383.

[67] Sorbara M T, Littmann E R, Fontana E,. Functional and genomic variation between human-derived isolates of Lachnospiraceae reveals inter- and intra-species diversity [J]., 2020, 28(1): 134-146.e4.

[68] 韋忠紅. Sennoside A影響腸道微生物的組成平衡損傷結(jié)腸黏膜屏障促進(jìn)結(jié)腸癌發(fā)展 [D]. 南京: 南京中醫(yī)藥大學(xué), 2019.

[69] Takayama K, Matsui E, Kobayashi T,. High-performance liquid chromatographic determination and metabolic study of sennoside a in daiokanzoto by mouse intestinal bacteria [J]., 2011, 59(9): 1106-1109.

[70] 李遠(yuǎn), 王伽伯, 陳瑋娜, 等. 小鼠對大黃瀉下作用產(chǎn)生耐受性與腸道蒽醌變化關(guān)系的量-時-效關(guān)系研究 [J]. 遼寧中醫(yī)雜志, 2010, 37(12): 2444-2447.

[71] Chen J Y, Pan F, Zhang T,. Experimental study on the molecular mechanism of anthraquinone cathartics in inducing melanosis coli [J]., 2011, 17(7): 525-530.

[72] Tu C, Gao D, Li X F,. Inflammatory stress potentiates emodin-induced liver injury in rats [J]., 2015, 6: 233.

[73] Bahmani M, Rafieian-Kopaei M, Jeloudari M,. A review of the health effects and uses of drugs of plant licorice (L.) in Iran [J]., 2014, 4: S847-S849.

[74] 徐鑫, 孟檸, 俞毅君, 等. 大黃與甘草合用對腸功能衰竭大鼠炎性因子的影響研究 [J]. 中國全科醫(yī)學(xué), 2016, 19(15): 1824-1827.

Research progress onetalleviating drastic purgation ofet

ZHAO Qi, CHEN Yan-yan, XU Ding-qiao, YUE Shi-jun, ZHANG Qiao, FU Rui-jia, TANG Yu-ping

Key Laboratory of Shaanxi Administration of Traditional Chinese Medicine for TCM Compatibility, Shaanxi University of Chinese Medicine, Xianyang 712046, China

The theory of drug property is a central component of the theoretical system of traditional Chinese medicine (TCM), as well as an essential reference for guiding the clinical application of TCM and dissecting the action and mechanism of TCM.et(GRR),known as “prime minister”, plays a conciliatory role due to its moderate property.et(RRR) is well-known as “general” with significant purgation effect in TCM. However, the improper use will cause certain damage to the human body for its drastic purgation. GRR-RRR, as a classic purgation herb pair, has been practiced clinically for thousands of years. GRR can alleviate the drastic property of RRR with its powerful “harmony”, which not only alleviate the purgation of RRR, but also reduce its side effects. Based on the property theory of TCM, this paper elucidated the traditional understanding of GRR on alleviating drastic property of RRR. Furthermore, research progress on modern research of material basis, drug metabolism, intestinal motility, water metabolism, intestinal flora and immunoregulatory of the combination of RRR and GRR are summarized to provide scientific basis for the in-depth study of GRR alleviating the drastic purgation of RRR, as well as provide insights for the scientific connotation of “harmony” of GRR.

et;et; property of Chinese materia medica; compatibility; material basis; drug metabolism

R282.710.5

A

0253 - 2670(2021)07 - 2134 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.07.030

2020-09-01

國家自然科學(xué)基金資助項目（81974525）；2021年陜西省青年科技新星培育計劃項目；2020年陜西高校青年創(chuàng)新團隊；陜西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)科創(chuàng)新團隊項目（2019-YL10）

趙 琦（1996—），女，碩士研究生，研究方向為中藥配伍關(guān)系。Tel: (029)38185183 E-mail: zq15735641514@163.com

陳艷琰，副教授，主要從事中藥配伍關(guān)系研究。E-mail: chenyanyan59@163.com

唐于平，教授，主要從事中藥配伍效應(yīng)與物質(zhì)基礎(chǔ)研究。E-mail: yupingtang@sntcm.edu.cn

[責(zé)任編輯 崔艷麗]