龍 宇，張羽璐，萬(wàn)金艷，劉松雨，倪 麗，李 楠, 楊 明

·綜 述·

中藥治療缺血性腦卒中致多器官損傷的研究進(jìn)展

龍 宇1，張羽璐1，萬(wàn)金艷1，劉松雨1，倪 麗1，李 楠1*, 楊 明2*

1. 成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 611137 2. 江西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江西 南昌 330004

缺血性腦卒中（cerebral ischemic stroke，CIS）可引發(fā)包括心、肝、脾、肺、腎在內(nèi)的多個(gè)器官損傷，該類疾病是由多個(gè)病理環(huán)節(jié)組成，具有復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制及高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率的特點(diǎn)，嚴(yán)重者可形成多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndromes，MODS）。目前任何針對(duì)單一環(huán)節(jié)、單一靶點(diǎn)的治療都不足以應(yīng)對(duì)這一問(wèn)題。研究發(fā)現(xiàn)中藥可經(jīng)多途徑、多靶點(diǎn)，參與疾病的多個(gè)環(huán)節(jié)干預(yù)疾病。中藥通過(guò)抗氧化作用、抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)能量代謝等對(duì)CIS引發(fā)的多器官損傷具有明顯的保護(hù)作用。對(duì)中藥及其有效成分對(duì)CIS后引起的多器官損傷及其相關(guān)機(jī)制進(jìn)行了綜述，以期更大程度地發(fā)揮祖國(guó)醫(yī)學(xué)的治療作用和治療范圍，為中藥臨床干預(yù)腦血管類合并多器官損傷類疾病提供科學(xué)依據(jù)和參考。

中藥；多靶點(diǎn)；缺血性腦卒中；多器官損傷；多器官功能障礙綜合征

據(jù)《中國(guó)卒中報(bào)告2019》報(bào)道，我國(guó)卒中的死亡人數(shù)約占全球卒中死亡人數(shù)的1/3，中國(guó)已經(jīng)成為卒中終身風(fēng)險(xiǎn)最高和疾病負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家[1]。缺血性腦卒中（cerebral ischemic stroke，CIS）是指因腦血管閉塞或狹窄，導(dǎo)致血流通行不暢而使腦組織缺血缺氧、軟化甚至壞死，腦血管功能障礙，引起相關(guān)癥狀的疾病[2]，約占卒中類疾病的3/4。據(jù)臨床發(fā)現(xiàn)，急性腦血管病可導(dǎo)致多器官損傷，如繼發(fā)心肌損傷、肝臟損傷、肺水腫、腎功能衰竭及代謝紊亂等。由CIS引起的多器官損傷是CIS疾病病程中最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為，人體作為一個(gè)整體，腦與五臟具有密切的聯(lián)系，腦若受難必將影響包括心、肝、脾、肺、腎在內(nèi)的多個(gè)臟器的正常功能。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，CIS病程進(jìn)展中所產(chǎn)生的有害物質(zhì)聚集在血液中可被送往機(jī)體的其他重要臟器，對(duì)相關(guān)器官功能產(chǎn)生損傷的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，繼而引起對(duì)心、肝、脾、肺、腎等多器官損傷及微循環(huán)障礙（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）[3]。MODS是指原無(wú)器官功能障礙的患者在遭受嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、休克、大手術(shù)及急性中毒等致病因素急性損害24 h后，同時(shí)或序貫性出現(xiàn)≥2個(gè)的器官功能障礙以致機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定必須靠臨床干預(yù)才能維持的綜合征[4]，在臨床上是急性腦血管類疾病常見(jiàn)的高致殘率、高病死率的并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅著人體健康，故積極尋找干預(yù)CIS所致MODS的療法具有重要的社會(huì)意義。

臨床上常用化學(xué)藥作為治療CIS所致多器官損傷及MODS的基礎(chǔ)藥物，但在病程中常涉及包括炎癥、氧化應(yīng)激等在內(nèi)的多個(gè)病理機(jī)制，化學(xué)藥發(fā)揮作用時(shí)多作用于單一靶點(diǎn)，且部分藥物具有肝腎毒性[5]。而中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)，且分布范圍較廣，來(lái)源豐富，具有悠久的藥用歷史，在臨床使用范圍較廣，對(duì)CIS致MODS具有積極的治療意義，是臨床治療多器官損傷的有力藥物。

1 理論研究

1.1 傳統(tǒng)理論對(duì)中藥治療CIS致多器官損傷的認(rèn)知

中醫(yī)理論認(rèn)為，人體作為一個(gè)整體，各個(gè)臟腑之間具有緊密的聯(lián)系。腦作為元神之府，具有協(xié)調(diào)五臟六腑功能的作用，可通過(guò)經(jīng)脈的絡(luò)屬關(guān)系與五臟六腑發(fā)生聯(lián)系，也可通過(guò)腦髓發(fā)出的腦氣筋散布腦氣入臟腑發(fā)揮支配臟腑運(yùn)動(dòng)與感覺(jué)的作用。腦的生成、濡養(yǎng)離不開(kāi)五臟六腑化生輸布?xì)庋蛞旱淖饔茫X又對(duì)五臟六腑化生輸布?xì)庋蛞浩鹬鴧f(xié)調(diào)和支配作用。若腦部發(fā)生病變，則精血津液髓運(yùn)行失常，可導(dǎo)致五臟六腑功能異常。中風(fēng)（卒中）病位在腦髓血脈，腦絡(luò)受損，神機(jī)失用，可導(dǎo)致多臟腑如心、肝、脾、肺、腎等功能紊亂，具體癥狀體現(xiàn)在臨床相關(guān)癥狀上。而中藥由于其成分復(fù)雜，性味歸經(jīng)較多的特點(diǎn)，或可同時(shí)作用于多個(gè)臟腑。因此中藥在治療中風(fēng)的同時(shí)對(duì)五臟功能異常亦有調(diào)節(jié)作用，同時(shí)中醫(yī)理論亦強(qiáng)調(diào)腦之為病可從臟腑論治。故傳統(tǒng)中醫(yī)理論證明了中藥治療CIS致MODS具有科學(xué)性與可行性。

1.2 現(xiàn)代理論對(duì)中藥治療CIS致多器官損傷的認(rèn)知

CIS可導(dǎo)致多器官損傷，引起的損傷是復(fù)雜的病理生理過(guò)程相互作用的結(jié)果，常呈現(xiàn)為級(jí)聯(lián)反應(yīng)，涉及到炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、興奮性氨基酸釋放、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)、自由基生成、凋亡基因激活、能量代謝紊亂、自噬等多個(gè)環(huán)節(jié)，線粒體功能障礙、梗死周圍去極化、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、基質(zhì)金屬蛋白酶激活、血腦屏障受損等[6]。

目前，關(guān)于MODS發(fā)病機(jī)制多集中于全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）學(xué)說(shuō)、微循環(huán)障礙學(xué)說(shuō)、代謝障礙學(xué)說(shuō)、神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說(shuō)等[7]。腦在病理狀態(tài)下交感-腎上腺系統(tǒng)受到一定程度影響，機(jī)體神經(jīng)體液調(diào)節(jié)功能紊亂；下丘腦等調(diào)節(jié)中樞受損，導(dǎo)致對(duì)人體活動(dòng)調(diào)節(jié)功能紊亂；CIS將進(jìn)一步觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)的激活，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)。在CIS后由循環(huán)活性氧和促炎性細(xì)胞因子引起的環(huán)境中，包括心、肝、肺、腎臟等在內(nèi)的多個(gè)器官會(huì)受損，導(dǎo)致MODS[8]?，F(xiàn)行研究主要分為臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究，即通過(guò)收集篩選臨床符合條件的患者及實(shí)驗(yàn)室內(nèi)采用動(dòng)物模型進(jìn)行分析探討?，F(xiàn)有研究證明，中藥成分豐富，藥理作用廣泛，針對(duì)CIS后發(fā)生的多器官損傷病理機(jī)制較多的特征，可通過(guò)抗氧化作用、抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)能量代謝等進(jìn)行多靶點(diǎn)干預(yù)。故現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論亦為中藥治療CIS致MODS提供了理論依據(jù)。CIS及其致MODS的現(xiàn)代病理機(jī)制見(jiàn)圖1。

2 中藥治療CIS致相關(guān)器官損傷

2.1 心臟損傷

對(duì)于腦心關(guān)系的認(rèn)識(shí)，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基本達(dá)到統(tǒng)一[9]。中醫(yī)理論認(rèn)為，腦與心臟是一個(gè)有機(jī)整體，二者之間經(jīng)脈相連、氣血相通、神明貫通，具體關(guān)系可概括為“心腦相關(guān)”。心功能的正常是腦正常運(yùn)行的前提條件，同時(shí)又依賴于腦對(duì)其的協(xié)調(diào)作用，心與腦在生理上相互依賴，病理上相互影響。中醫(yī)理論認(rèn)為“中風(fēng)”與心?。ㄐ乇?、心悸）有著相同的病因病機(jī)，其病機(jī)均為本虛標(biāo)實(shí)。腦心同病的發(fā)病機(jī)制是多種因素誘發(fā)中風(fēng)后痰瘀阻絡(luò)，氣機(jī)失和，氣血運(yùn)行不暢，心脈失養(yǎng)，或痰火擾心，心神不寧，從而出現(xiàn)心悸、胸痹等[10]。心腦相關(guān)理論的現(xiàn)代機(jī)制則主要體現(xiàn)在“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)”學(xué)說(shuō)、“絡(luò)病”學(xué)說(shuō)[11]。腦作為神經(jīng)系統(tǒng)的高級(jí)中樞，可支配包括心臟在內(nèi)的各個(gè)器官。腦對(duì)心的影響，臨床上最為典型的表現(xiàn)為腦心綜合征（cerebral cardiac syndrome，CCS）的發(fā)生，CCS指急性腦血管疾病常繼發(fā)心肌損傷，其定義范圍為急性腦血管循環(huán)障礙及急性顱腦外傷等后產(chǎn)生的心肌缺血、心律失常、急性心肌梗死或心力衰竭的一組癥狀。在臨床上，以急性腦卒中并CCS最多見(jiàn)[12]。

圖1 CIS及其致MODS的現(xiàn)代病理機(jī)制

現(xiàn)代理論認(rèn)為CCS形成的機(jī)制主要為CIS導(dǎo)致中央自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活或失調(diào)，其分泌的兒茶酚胺等神經(jīng)體液因子的過(guò)度釋放可對(duì)心肌細(xì)胞和（微）血管造成損傷[13-14]；CIS后，機(jī)體釋放多種促炎細(xì)胞因子，通過(guò)血腦屏障進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，誘發(fā)SIRS，使心臟損傷，出現(xiàn)微循環(huán)障礙[15]；氧自由基生成增加，使心肌細(xì)胞受到損傷；當(dāng)腦卒中發(fā)生于腦支配心臟交感與副交感神經(jīng)的中樞及神經(jīng)傳導(dǎo)途徑的部位時(shí)，可引起心臟損傷；低鉀、低鈉、低氯的電解質(zhì)平衡失調(diào)，使得心肌細(xì)胞的應(yīng)激性下降；中樞及外在神經(jīng)肽Y可能參與腦心綜合征的發(fā)生發(fā)展[16]；腦-心血管存在共同的病理基礎(chǔ)，CIS或可誘發(fā)、加重心臟病變[17]。研究發(fā)現(xiàn)中藥可通過(guò)改善氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、降低心電圖異常率等作用進(jìn)行干預(yù)，應(yīng)用中藥、中藥聯(lián)合化學(xué)藥等手段治療CIS并CCS，可取得較好療效。見(jiàn)表1。

2.2 肝臟損傷

中醫(yī)關(guān)于肝的理論有明確的形態(tài)基礎(chǔ)，肝位于腹部，在肋之內(nèi)，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所述基本相同[38]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝與腦的關(guān)系表現(xiàn)為肝腦相維，肝主疏泄，又主藏血，亦可調(diào)暢氣機(jī)，若疏泄失常，情志失調(diào)，清竅不通，痰瘀內(nèi)生，血溢于腦，導(dǎo)致中風(fēng)。痰瘀內(nèi)生后，進(jìn)一步阻滯氣機(jī)，可影響肝臟正常運(yùn)行，由此形成惡性循環(huán)。肝臟與急性缺血性中風(fēng)關(guān)系較密切的證候有脈弦、脅痛脅脹、急躁易怒，且急性缺血性中風(fēng)所表現(xiàn)的臨床證候皆以肝臟為主，在一定程度上可體現(xiàn)疾病發(fā)生后肝臟的受累[39]?，F(xiàn)代研究亦認(rèn)為，CIS后的主要系統(tǒng)性并發(fā)癥之一是肝功能不全，其與死亡率和總體預(yù)后不良有關(guān)[40]。臨床研究表明，急性腦血管病合并MODS患者中，肝功能異常者占15.5%以上。研究人員向腦缺血再灌注模型小鼠體內(nèi)注射示蹤劑，發(fā)現(xiàn)肝臟是有害物質(zhì)聚集最高的器官之一，亦表明肝臟是腦缺血再灌注損傷后非常敏感的臟器之一[41-42]。徐欣萍等[43]發(fā)現(xiàn)CIS早期時(shí)大鼠肝細(xì)胞就出現(xiàn)了損傷，主要表現(xiàn)為水腫、變性，然后逐漸出現(xiàn)核破碎和細(xì)胞壞死，且隨時(shí)間延長(zhǎng)肝損傷有加重趨勢(shì)。CIS所致肝損傷的機(jī)制可能為CIS后，體內(nèi)循環(huán)的促炎細(xì)胞因子對(duì)肝臟造成損傷；氧化應(yīng)激反應(yīng)，如活性氧的過(guò)度產(chǎn)生誘導(dǎo)肝細(xì)胞DNA發(fā)生氧化性損傷將引起肝臟的損傷[40,44]；肝臟作為人體最大的代謝器官，也是眾多抗氧化物質(zhì)的合成場(chǎng)所，CIS病程中抗氧化物質(zhì)被大量消耗，將加重肝臟的合成壓力，引起肝損傷[45]；在實(shí)驗(yàn)性腦缺血過(guò)程中，病理狀態(tài)下Ca2+濃度的異常增高可激活鈣蛋白酶，被激活的鈣蛋白酶可直接或間接對(duì)肝細(xì)胞及組織造成損傷[46]。目前針對(duì)中藥干預(yù)CIS所致肝損傷主要為實(shí)驗(yàn)研究，見(jiàn)表2，臨床相關(guān)研究較少。

表1 中藥治療CIS致心損傷的應(yīng)用

MCAO-大腦中動(dòng)脈閉塞cTnI-心肌肌鈣蛋白I BNP-腦鈉肽 ET-內(nèi)皮素 CAT-過(guò)氧化氫酶

MCAO-middle cerebral artery occlusion cTnI-cardiac troponin I BNP-brain Natriuretic Peptide ET-endothelin CAT-catalase

表2 中藥治療CIS所致肝損傷的應(yīng)用

ALT-丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 MDA-丙二醛 SOD-超氧化物歧化酶 GSH-Px-谷胱甘肽過(guò)氧化物酶

ALT-alanine aminotransferase MDA-malondialdehyde SOD-superoxide dismutase GSH-Px-glutathione peroxidase

2.3 脾臟損傷

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾與生命科學(xué)中許多基本問(wèn)題密切相關(guān)，不僅指中醫(yī)學(xué)的整個(gè)消化系統(tǒng)，而且與神經(jīng)、內(nèi)分泌、血液、循環(huán)、免疫、運(yùn)動(dòng)等系統(tǒng)生理功能密切相關(guān)[53]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中關(guān)于脾的定義略有不同，但皆認(rèn)為CIS類疾病與各自理論下脾臟有著重要的聯(lián)系。中醫(yī)理論認(rèn)為腦與脾不僅存在著生理上的聯(lián)系，病理上也互相影響。若脾胃受損，升降氣機(jī)失常，津液不循常道而諸邪內(nèi)生，如濕濁內(nèi)生釀痰、經(jīng)絡(luò)郁滯、血行不暢，上蒙腦竅，可導(dǎo)致中風(fēng)發(fā)生[54-55]。同時(shí)，中風(fēng)后腦受損，其病理狀態(tài)下亦影響著脾的活動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)，急性CIS患者易厭食納少、體倦乏力、脈細(xì)，可體現(xiàn)病發(fā)后脾臟的受累[39]，可能與脾腦之間有著共同的物質(zhì)基礎(chǔ)腦腸肽有關(guān)。腦腸肽峰值變化具有調(diào)節(jié)情志、改善記憶能力、調(diào)節(jié)胃腸功能等作用。CIS后腦腸肽的水平變化，可影響胃腸道的變化，而出現(xiàn)厭食、納呆等癥[56-57]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)則認(rèn)為CIS所導(dǎo)致的脾狀態(tài)的改變主要體現(xiàn)在免疫功能上，CIS后導(dǎo)致脾臟中有大量炎癥介質(zhì)浸潤(rùn)，細(xì)胞大量凋亡。CIS誘導(dǎo)的免疫病理改變是雙向的，首先表現(xiàn)為免疫反應(yīng)被激活，隨后出現(xiàn)脾和胸腺的抑制。淋巴器官的激活使免疫細(xì)胞移位到腦內(nèi)，加劇CIS損傷，同時(shí)導(dǎo)致脾臟和胸腺免疫細(xì)胞的破壞，繼之出現(xiàn)免疫抑制[58]。CIRI可致小鼠的脾臟體積下降[59]，這種減少可能反映了免疫細(xì)胞從脾臟流出到血液中的增加，以及脾臟內(nèi)細(xì)胞死亡的增加[60]，且脾臟縮小也與交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活有關(guān)[61]。

目前關(guān)于CIS所致脾損傷的研究相對(duì)較少，部分研究亦證實(shí)中藥及其成分的確對(duì)CIS所致脾臟改變具有干預(yù)作用，可抑制CIS后脾臟萎縮，如給予小鼠ig 0.4、0.8 g/kg蒲參益智膠囊18、24 d，可提高M(jìn)CAO模型小鼠的脾臟指數(shù)[62]；人參皂苷Rb1能夠抑制MCAO/R損傷模型小鼠脾臟的萎縮[63]。

2.4 肺臟損傷

中醫(yī)藏象理論認(rèn)為，肺位于胸腔，左右各一，且各有分葉，左二右三，共五葉，覆蓋于心之上。中醫(yī)理論中肺主氣、司呼吸的作用與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基本一致[64]。腦與肺有著密切關(guān)系，這體現(xiàn)在2種不同的理論體系中。中醫(yī)理論認(rèn)為肺功能正常，可保證腦的正常運(yùn)行，若肺之功能異常，輕則呼吸不爽，可影響腦部，出現(xiàn)頭痛、頭昏等癥，重則出現(xiàn)耳不能聞、目不能視、神昏譫語(yǔ)等危重癥候。而腦病常累及肺部，由此形成惡性循環(huán)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺的呼吸功能正常，腦的正常功能活動(dòng)及精神活動(dòng)得以維持，若二氧化碳潴留，將造成腦水腫，嚴(yán)重者將對(duì)腦神經(jīng)造成不可逆損傷[65]。同時(shí)腦作為最高中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)生病變后可使肺功能紊亂。肺作為CIS中最易受累的器官之一，常在腦血管疾病后產(chǎn)生病理?yè)p傷，研究顯示，CIS住院患者院內(nèi)并發(fā)癥位列首位的是肺炎/肺部感染[1]。近年來(lái)，CIS發(fā)病率不斷上升，部分CIS患者其直接死因非CIS本身，而是其肺損傷引起的并發(fā)癥[66]，其臨床表現(xiàn)常為不同程度的呼吸窘迫，嚴(yán)重者可致呼吸衰竭甚至死亡。CIS后肺損傷具體機(jī)制可能為炎癥反應(yīng)、能量代謝異常[67]、氧化應(yīng)激損傷[68-69]、離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、組織缺氧等綜合作用。具體表現(xiàn)為CIRI后，肺內(nèi)巨噬細(xì)胞的活化及中性粒細(xì)胞的凋亡延遲，使得其分泌炎性介質(zhì)及氧自由基增多，對(duì)肺組織造成損傷；CIS后出現(xiàn)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，細(xì)胞內(nèi)鈣超載，可進(jìn)一步導(dǎo)致肺血管通透性增加，導(dǎo)致肺部水腫及感染；活性多肽物質(zhì)ET含量增加起到縮血管效應(yīng)，造成肺組織缺氧。

中醫(yī)藥治療CIS所致肺損傷具有整體觀念，辨證論治的鮮明特點(diǎn)。針對(duì)特定CIS急性期患者給予化痰通腑方治療能夠顯著改善患者的預(yù)后情況，達(dá)到中醫(yī)“治未病”“肺與大腸相表里”的理論要求[70]。而現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，中藥被證實(shí)可通過(guò)多條途徑抑制炎癥反應(yīng)，減少氧化應(yīng)激，改善能量代謝異常等作用緩解肺組織損傷，見(jiàn)表3。

2.5 腎臟損傷

中醫(yī)理論所述腎與現(xiàn)代解剖學(xué)基本一致，而傳統(tǒng)中醫(yī)理論中關(guān)于腎的功能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論中則有出入，然則中西醫(yī)各自理論體系中腎與腦皆有著重要的聯(lián)系。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為腎的功能賴于腦髓充足，以腦髓充足為前提，腦髓充足又源自于腎精充足，二者息息相關(guān)。兩者的關(guān)系可概括為“腎腦互濟(jì)”，強(qiáng)調(diào)二者在功能上的升降相因和相互作用。中風(fēng)發(fā)生后，人體陰陽(yáng)失衡，必會(huì)影響腎臟功能的正常運(yùn)行?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎精與全能干細(xì)胞有相似之處，是腦形成的物質(zhì)基礎(chǔ)[81]，二者關(guān)系相互依賴。病理狀態(tài)下，CIS和腎功能異常之間有著聯(lián)系，CIS患者常并發(fā)急性腎損傷，可能因素有：神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂造成腎小管缺血損傷[82]；下丘腦和腦干的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)中樞興奮，分泌多種活性物質(zhì)，循環(huán)至腎臟使其受損[83]；大劑量脫水性藥物的使用，進(jìn)一步造成腎臟損傷[84]；溶栓治療后低腎小球?yàn)V過(guò)率水平和高尿酸水平導(dǎo)致急性腎損傷[85]；內(nèi)皮素、一氧化氮等活性物質(zhì)使腎小球處在高濾過(guò)狀態(tài)引起腎損害；炎癥反應(yīng)；既往有高血壓病史的卒中患者，其血管彈性降低，腎臟血管易形成微小血栓，造成腎損傷。

研究發(fā)現(xiàn)，中藥治療CIS所致腎臟損傷，可通過(guò)抗氧化應(yīng)激、抗炎、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌等藥理作用進(jìn)行干預(yù)，且干預(yù)途徑多樣，常規(guī)途徑如口服，靜注等，臨床上也有通過(guò)通腑瀉濁法采用中藥灌腸手段防治病程中甘露醇所致腎損傷，所用中藥包括大黃、玄明粉、槐花、蒲公英、煅牡蠣、丹參和芒硝等[86]。除單用中藥外，亦有中化學(xué)藥聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究，如在治療CIS后腎功能不全時(shí)除常規(guī)治療外，加用前列地爾和大黃水煎液，發(fā)現(xiàn)可明顯改善患者腎功能[87]。見(jiàn)表4。

表3 中藥治療CIS所致肺損傷的應(yīng)用

表4 中醫(yī)藥治療CIS所致腎損傷的應(yīng)用

3 結(jié)語(yǔ)與展望

缺血性腦血管類疾病發(fā)生后可引發(fā)包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、能量代謝障礙等在內(nèi)的一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可對(duì)心、肝、脾、肺、腎等器官造成損傷，嚴(yán)重威脅著人類健康，故研究CIS致多器官損傷機(jī)制及治療方法具有重要的社會(huì)意義。中醫(yī)理論認(rèn)為，部分臟器的異常亦可誘導(dǎo)中風(fēng)的發(fā)生。同時(shí)人體受腦所統(tǒng)，若腦部發(fā)生病變，可導(dǎo)致五臟六腑功能異常，由此形成惡性循環(huán)?；谛哪X相通、肝腦相維、腦脾相關(guān)、腦肺相系和腦腎相濟(jì)的關(guān)系，治療腦病可從五臟入手。中藥成分豐富，且常以組方形式出現(xiàn)，有效物質(zhì)可作用于多個(gè)靶點(diǎn)，或可干預(yù)1個(gè)乃至多個(gè)臟腑，使得中藥在治療中風(fēng)的同時(shí)對(duì)五臟亦有保護(hù)作用，體現(xiàn)了中醫(yī)藥整體觀念的特點(diǎn)?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)CIS所致多器官損傷病理機(jī)制復(fù)雜，單一化學(xué)藥治療恐效果不佳，而中藥及其有效成分?？筛深A(yù)病程中的多個(gè)階段，達(dá)到整體治療的效果。相對(duì)于化學(xué)藥，中藥環(huán)保安全，不良反應(yīng)較小，目前臨床上已有其成功干預(yù)CIS所致多器官損傷的案例。故研究中藥干預(yù)CIS所致多器官損傷可為該類疾病的臨床治療提供重要的參考，為后續(xù)藥物的開(kāi)發(fā)提供依據(jù)。且臨床上部分疾病病程較長(zhǎng)，常常伴有多種并發(fā)癥，極大程度地?fù)p害了患者的健康。亦可基于中藥不良反應(yīng)小，治療靶點(diǎn)較多的特點(diǎn)，結(jié)合針刺、化學(xué)藥等手段綜合治療，以期更大程度地服務(wù)于臨床。

但目前針對(duì)中醫(yī)藥干預(yù)CIS所致多MODS的研究仍存在著一些問(wèn)題需進(jìn)一步的思考和解決。如臨床研究中樣本較少，且研究時(shí)闡述藥物干預(yù)的具體分子機(jī)制較為模糊，后期研究時(shí)應(yīng)對(duì)其具體機(jī)制進(jìn)行詳細(xì)探討。部分中藥存在單個(gè)藥物或成分的研究，但并未用于其他藥物的聯(lián)合研究，將來(lái)可進(jìn)行配伍使用，以期更大發(fā)揮中醫(yī)藥的治療作用。部分中藥其有效成分具有較好的治療效果，但其自身的特性，如溶解度低、生物半衰期短、化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定等限制了臨床的應(yīng)用，可結(jié)合其特點(diǎn)，選擇適宜的劑型，將其制備為現(xiàn)代藥物劑型，如脂質(zhì)體和微囊等，改善其性質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)在臨床上使用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)中醫(yī)藥干預(yù)加以輔助具有較好的治療效果，因此該種方法具有極佳的推廣意義。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on traditional Chinese medicine in treatment of multiple organs injury caused by cerebral ischemic stroke

LONG Yu1, ZHANG Yu-lu1, WAN Jin-yan1, LIU Song-yu1, NI Li1, LI Nan1, YANG Ming2

1. College of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 2. College of Pharmacy, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China

Cerebral ischemic stroke (CIS) can cause multiple organ injuries, which includes the heart, liver, spleen, lung, and kidney injuries. These diseases are composed of multiple pathological links, which have complex pathogenesis, high incidence rate, high disability rate, and high mortality rate. Severe cases can develop the multiple organ dysfunction syndromes (MODS). At present, any treatment aiming at single link and single target is not adequate to cure the disease. While it has been found that traditional Chinese medicine can intervene in many aspects of the diseases through multiple targets. Traditional Chinese medicine has obvious protective effect on MODS caused by CIS through antioxidant effect, inhibition of inflammatory reaction and regulation of energy metabolism. However, there are few related reviews. Therefore, the effects of traditional Chinese medicine and its active ingredients on multiple organ injuries after CIS are reviewed in this paper, so as to give full play to the therapeutic effect and treatment scope of traditional Chinese medicine, to provide scientific basis and reference for clinical intervention of traditional Chinese medicine in cerebrovascular diseases with multiple organ injuries.

traditional Chinese medicine; multiple targets; cerebral ischemic stroke; multiple organs injury; multiple organ dysfunction syndromes

R282.710.5

A

0253 - 2670(2021)07 - 2106 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.07.028

2020-08-17

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81673615）；國(guó)家大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（S201910633028）；全國(guó)中藥特色技術(shù)傳承人才培訓(xùn)項(xiàng)目（T20194828003）；四川省人力資源和社會(huì)保障局資助項(xiàng)目（00809503）；四川省中醫(yī)藥管理局項(xiàng)目（2018QN009）；成都中醫(yī)藥大學(xué)杏林學(xué)者（QNXZ2018018）；成都中醫(yī)藥大學(xué)新冠病毒應(yīng)急專項(xiàng)（XGZX2010）；江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放基金資助項(xiàng)目（TCM-201908）

龍 宇，女，碩士研究生，從事藥劑學(xué)研究。Tel: 18482123308 E-mail: 1548650993@qq.com

李 楠，女，碩士生導(dǎo)師，教授，從事中藥新劑型、新技術(shù)、新工藝研究。Tel: 13880703849 E-mail: 55743198@qq.com

楊 明，男，博士生導(dǎo)師，教授，從事中藥新劑型、新技術(shù)、新工藝研究。Tel: (0791)87118108 E-mail: yangming16@126.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]