林 飛，王 斌

前列腺癌的發(fā)病率地區(qū)差異性很大，是歐美國(guó)家男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率已超過(guò)肺癌位居第一，位居腫瘤直接導(dǎo)致死亡疾病的第二位，僅次于肺癌[1]。我國(guó)屬于前列腺癌的低發(fā)區(qū)，但該病發(fā)病有逐年上升的趨勢(shì)。早期前列腺癌的癥狀不明顯，目前定期進(jìn)行前列腺癌篩查也未能普及，大多數(shù)老年患者診斷時(shí)已處于晚期，失去了治愈機(jī)會(huì)[2]。大多數(shù)前列腺癌患者由于早期癥狀不明顯而未能被確診，而被診斷的前列腺癌患者常已經(jīng)發(fā)展到中晚期，經(jīng)過(guò)外科手術(shù)、適形放化療及內(nèi)分泌治療后，大多會(huì)發(fā)展為激素非依賴型前列腺癌，即難治性前列腺癌。骨是前列腺癌最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，主要臨床表現(xiàn)為劇烈疼痛、病理性骨折、脊神經(jīng)壓迫癥狀等[3]。疼痛不僅影響了患者的生活質(zhì)量，給患者食欲、睡眠、心理等造成影響，還嚴(yán)重影響了臨床治療。

目前，西醫(yī)對(duì)于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的治療方法主要是服用鎮(zhèn)痛藥物，但隨著病情的進(jìn)展及鎮(zhèn)痛藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)，極大影響了鎮(zhèn)痛藥物的療效和使用。中醫(yī)藥工作者在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中，通過(guò)中藥內(nèi)服、外治、穴位貼敷及針灸等方法，對(duì)癌性疼痛的治療積累了許多臨床經(jīng)驗(yàn)，取得了一定療效。目前，在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的治療方面常輔以中醫(yī)藥來(lái)改善患者癥狀和提高其生活質(zhì)量，已顯示出可喜的治療效果[4-5]。有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的效果和安全性臨床研究較多，但缺乏大樣本、多中心的研究。本文擬采用meta分析方法，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的中西醫(yī)結(jié)合治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛效果觀察的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)分析、評(píng)價(jià)，以期為中醫(yī)綜合療法治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的可行性提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 檢索2010年1月—2019年12月在PubMed、Embase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中正式發(fā)表的文獻(xiàn)。主題詞(包括標(biāo)題、摘要和關(guān)鍵詞)檢索包括“中西醫(yī)”或“中醫(yī)”、“前列腺癌骨轉(zhuǎn)移”、“Chinese Medicine”或“Integrative Medicine”、“Bone metastasis of prostate cancer”、“pain of prostate cancer”等。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)： 2010年1月—2019年12月國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛療效比較的文獻(xiàn)；文獻(xiàn)至少包括療效評(píng)價(jià)的任何一項(xiàng)指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：研究病例少于10例。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)判定標(biāo)準(zhǔn) 骨骼疼痛緩解情況、骨痛的嚴(yán)重程度采用疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue score, VAS)評(píng)定。生活質(zhì)量采用卡氏評(píng)分評(píng)定。分析治療前后患者血清堿性磷酸酶(ALP)、前列腺癌特異性抗原(PSA)水平變化情況。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)(methodological index for non-randomized studies, MINORS)評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)，滿分為16分。2位研究者對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，各自完成后進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧協(xié)商判定。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行meta分析。計(jì)量資料指標(biāo)采用加權(quán)均數(shù)差及其95%CI作為衡量危險(xiǎn)因素的合并效應(yīng)量。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)選用相應(yīng)的合并方法：若各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性(P≥0.1)，則采用固定效應(yīng)模型；若各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P<0.1)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的基本特征 利用文獻(xiàn)檢索初檢出56篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除48篇不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。見(jiàn)圖1。最終共納入8項(xiàng)研究[6-13]，共包括504例病例。其中將采用中西醫(yī)結(jié)合治療的270例作為TCM組，采用單純西醫(yī)治療的234例作為CONTR組。8項(xiàng)納入研究基本特征見(jiàn)表1。

圖1 相關(guān)文獻(xiàn)納入研究的流程圖

表1 8項(xiàng)納入研究基本特征

2.2meta分析結(jié)果

2.2.1VAS評(píng)分分析：共有6項(xiàng)研究比較了2組的VAS評(píng)分。2組間存在顯著異質(zhì)性(χ2=38.07，P<0.001；I2=87%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。meta分析結(jié)果顯示，合并RR=0.16(95%CI：0.08，0.24)，檢驗(yàn)結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=4.01，P<0.001)。因此，可認(rèn)為中西醫(yī)結(jié)合治療在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛緩解方面優(yōu)于單純西醫(yī)治療。見(jiàn)圖2。

圖2 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛2組疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分比較森林圖 TCM為中西醫(yī)結(jié)合治療組，CONTR為單純西醫(yī)治療組

2.2.2卡氏評(píng)分分析：3項(xiàng)研究對(duì)卡氏評(píng)分進(jìn)行了比較。2組間存在顯著異質(zhì)性(χ2=1.15，P=0.56；I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。meta分析結(jié)果顯示，合并WMD=8.15(95%CI：5.19，11.11)，檢驗(yàn)結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.39，P<0.001)。因此，可以認(rèn)為中西醫(yī)結(jié)合治療在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛患者生存質(zhì)量改善方面優(yōu)于單純西醫(yī)治療。見(jiàn)圖3。

圖3 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛2組卡氏評(píng)分比較森林圖 TCM為中西醫(yī)結(jié)合治療組，CONTR為單純西醫(yī)治療組

2.2.3發(fā)表偏倚分析：通過(guò)漏斗圖分析發(fā)現(xiàn)，有VAS和卡氏評(píng)分分析的各研究在中軸兩側(cè)呈現(xiàn)不對(duì)稱分布，表明本組資料存在發(fā)表偏倚，可能影響了meta分析結(jié)果的可靠性。見(jiàn)圖4和圖5。

圖4 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛納入文獻(xiàn)中有疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分分析文獻(xiàn)的漏斗圖

圖5 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛納入文獻(xiàn)中有卡氏評(píng)分分析文獻(xiàn)的漏斗圖

3 討論

祖國(guó)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中雖無(wú)骨腫瘤之名稱，但根據(jù)臨床的描述，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移屬于“骨疽”“石癰”“骨瘤”“骨痹”等范疇。《靈樞經(jīng)》中有關(guān)于骨疼肉枯的描述，這些描述符合惡性骨腫瘤時(shí)的疼痛癥狀。唐代孫思邈《千金翼方》亦有關(guān)于骨瘤、石瘤、肉瘤的記載，病情進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)瘺潰，令人骨消肉盡，或堅(jiān)或軟或潰，令人驚惕寐臥不安。

骨轉(zhuǎn)移癌痛的病因，一是先天稟賦不足，即遺傳因素；二是因腎主骨，骨生髓，故腎虛骨病。外因則為寒、熱等邪氣下陷肌膚，毒攻于內(nèi)，傷筋蝕骨，或氣血凝滯，經(jīng)絡(luò)受阻，日久結(jié)毒成瘤。發(fā)病機(jī)制方面，惡性骨腫瘤因毒熱攻于內(nèi)，使局部堅(jiān)硬如石，疼痛如刺，難潰難消，預(yù)后不良。一方面是由于脾胃虛弱、氣血虧虛、腎氣不足等使臟腑、經(jīng)絡(luò)失養(yǎng)引起的“不榮則痛”；另一方面由于病理因素導(dǎo)致的寒凝、血瘀、痰阻、熱壅引起的“不通則痛”，“不榮”為本，“不通”為標(biāo)。

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移處于腫瘤的晚期階段，常合并疼痛和貧血等表現(xiàn)，西醫(yī)主要通過(guò)抗雄激素及放化療進(jìn)行治療，臨床效果有限，常出現(xiàn)難以承受的毒副作用，此階段主要以改善臨床疼痛等不適癥狀、提高患者生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期為治療目的。中醫(yī)根據(jù)腎主骨生髓、腎為先天之本、脾為后天之本、肺腎同源等理論，以補(bǔ)益肺腎、健脾補(bǔ)腎、補(bǔ)腎助陽(yáng)為本，以化痰、通絡(luò)、散結(jié)、逐瘀、解毒為標(biāo)，標(biāo)本兼治的治療方法。臨床通過(guò)聯(lián)合中醫(yī)藥多種治療方式，起整體調(diào)理、多靶點(diǎn)、多途徑的治療優(yōu)勢(shì)，可穩(wěn)定瘤體、緩解疼痛癥狀、減輕毒副作用，對(duì)晚期前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的綜合治療具有重要的意義。本研究納入的8篇文獻(xiàn)的中醫(yī)復(fù)方，主要是以溫腎補(bǔ)陽(yáng)、行氣活血、補(bǔ)益肺腎、解毒止痛、祛瘀通絡(luò)、化痰散結(jié)等為治療大法，根據(jù)患者臨床證候辨證加減，或同時(shí)配合針灸止痛治療，取得了較好的臨床效果。

本研究meta分析結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療組與單純西醫(yī)治療組相比，在疼痛控制效果合并RR=0.16(95%CI：0.08，0.24)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示中西醫(yī)結(jié)合治療在疼痛控制方面優(yōu)于單純西醫(yī)治療?？ㄊ显u(píng)分分析顯示，合并WMD=8.15(95%CI：5.19，11.11)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示中西醫(yī)結(jié)合治療在生存質(zhì)量提升方面優(yōu)于單純西醫(yī)治療。

疼痛是一種復(fù)雜的生理心理活動(dòng)。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛患者，病情已進(jìn)展到了比較嚴(yán)重的階段，長(zhǎng)期的疼痛對(duì)患者機(jī)體是一種難以忍受的折磨。此時(shí)中醫(yī)藥的參與，不僅能夠緩解機(jī)體整體疼痛不適癥狀，進(jìn)而提升機(jī)體的舒適感，而且能夠幫助緩解患者精神、心理方面的影響，從而有效提高患者的生活質(zhì)量，增強(qiáng)持續(xù)治療的信心。目前多學(xué)科的綜合治療模式，制定有針對(duì)性的個(gè)體化治療方案，可以緩解癥狀，減少骨相關(guān)事件的發(fā)生，進(jìn)而延長(zhǎng)生存時(shí)間。本次納入的8項(xiàng)研究都是前瞻性隊(duì)列研究，雖然不是有著高質(zhì)量和可靠程度的循證醫(yī)學(xué)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，但是meta分析結(jié)果基本可靠，對(duì)臨床應(yīng)用有一定的指導(dǎo)價(jià)值。此外，針對(duì)晚期前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的治療效果，還需符合循證醫(yī)學(xué)要求的大樣本、多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究才能得出更可靠的結(jié)論。

綜上所述，本研究meta分析結(jié)果初步顯示中西醫(yī)結(jié)合治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移具有減輕疼痛、改善生活質(zhì)量、改善臨床癥狀、降低不良反應(yīng)等作用，有明顯的臨床療效。