高清華，王銘

山東省東營市利津縣中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東東營 257400

隨著人們生活水平的提高， 肥胖患者發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢。 肥胖易引起高血壓、糖尿病、脂質(zhì)代謝紊亂、動脈粥樣硬化以及代謝綜合征等疾病。 其中肥胖患者糖尿病的發(fā)生率是正常人的2～4 倍[1]。 而T2DM在所有糖尿病患者中占比超過90%， 在威脅人類健康的非傳染性疾病中居第3 位， 位于心腦血管系統(tǒng)疾病和癌癥之后。T2DM 患者發(fā)病主要是由于體內(nèi)胰島β 細(xì)胞存在功能缺陷，進(jìn)而減少胰島素分泌，影響胰島素對機(jī)體作用，患者臨床主要表現(xiàn)為慢性進(jìn)展性高血糖[2-4]。據(jù)研究顯示，與非肥胖患者相比，肥胖T2DM 患者血糖控制難度較大，對胰島素具有更高的抵抗力，且病情進(jìn)展更快。 臨床早期采用胰島素治療，能有效改善患者胰島素抵抗性和胰島β 細(xì)胞功能；但隨著病情進(jìn)展，普通降糖藥物或控制飲食等方式對患者血糖的控制作用會顯著下降，因此通常會選擇聯(lián)合用藥治療[5-6]。 該文就2018 年9 月—2020 年6 月該院收治的80 例肥胖2 型糖尿病患者為觀察對象， 探討胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的80 例肥胖2 型糖尿病患者，用隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組和對照組，各40 例。 觀察組年齡41～58 歲，平均年齡（49.5±8.5）歲；病程4～10 年，平均病程（6.2±2.2）年；BMI 為27～32 kg/m2，平均BMI（29.2±2.2）kg/m2；其中男26 例，女14 例。 對照組年齡42～58歲，平均年齡（50.5±7.5）歲；病程3～9 年，平均病程（5.7±2.1）年；BMI 為26～31 kg/m2，平均BMI（28.6±2.1）kg/m2；其中男22 例，女18 例。 該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)審核。 所有患者年齡、性別等一般資料方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)： ①符合臨床肥胖2 型糖尿病糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)患者；②腰圍女性≥85 cm，男性≥90 cm 患者；③體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥25.0 kg/m2患者；④自愿簽署知情同意書患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重器官疾病者；②伴有免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和感染性疾病、慢性消耗性疾病、惡性腫瘤患者；③存在繼發(fā)性或I 型糖尿病患者；④療前3 個(gè)月內(nèi)服用過減肥藥物患者；⑤妊娠期、哺乳期或半年內(nèi)有生育計(jì)劃患者。

1.3 方法

所有患者接受常規(guī)治療，主要內(nèi)容包括：調(diào)脂、運(yùn)動、飲食和降壓。 治療時(shí)對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予胰島素（國藥準(zhǔn)字S20153001；規(guī)格3 mL∶300 U）注射治療：根據(jù)患者實(shí)際血糖水平調(diào)整胰島素使用量，每次可增加1～4 U，直至患者血糖恢復(fù)正常水平。 觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予利拉魯肽（國藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格3 mL∶18 mg/支）治療：①使用前減少胰島素1/3 使用量；②早餐前注射利拉魯肽，0.6 mg/次，1 次/d。使用1周后劑量增加至1.2 mg/次，1 次/d， 但使用最大劑量不超過1.8 mg；③同時(shí)根據(jù)患者血糖監(jiān)測結(jié)果調(diào)整胰島素使用量。 患者治療觀察時(shí)間為3 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

①對比患者治療前后血糖水平。具體觀察指標(biāo)為患者糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）和餐后2 h血糖（2 hPG）水平；②對比患者治療前后血脂水平，具體觀察指標(biāo)包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）和總膽固醇（TC）水平；③對比患者胰島素功能，主要觀察指標(biāo)包括胰島β 細(xì)胞功能指數(shù) （HOMA-β）、 胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、空腹C 肽（FCP）和、餐后2 h C 肽（PCP）；④對比患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。 患者不良反應(yīng)主要有低血糖（包括有癥狀和無癥狀）和胃腸道反應(yīng)（腹瀉、惡心、嘔吐等）。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，組間差異比較進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比（%）表示，組間差異比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后血糖水平比較

治療后，兩組患者HbA1c、FPG 和2 hPG 均低于治療前，且觀察組血糖改善水平優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 患者治療前后血糖水平對比(±s)

表1 患者治療前后血糖水平對比(±s)

組別HbA1c（%）治療前 治療后FPG（mmol/L）治療前 治療后2 hPG（mmol/L）治療前 治療后觀察組（n=40）對照組（n=40）t 值P 值9.52±0.82 9.46±0.94 0.304 0.762 6.73±0.92 8.46±0.75 9.218＜0.001 9.15±1.24 9.20±1.35 0.172 0.863 6.36±0.30 7.53±0.40 14.799＜0.001 18.52±4.26 18.60±3.72 0.089 0.929 12.21±3.32 14.47±3.52 2.954 0.004

2.2 患者治療前后血脂水平比較

治療后兩組患者血脂水平改善顯著優(yōu)于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 其中觀察組LDL-C、TG 和TC 水平均低于對照組，HDL-C 水平高于對照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 患者治療前后血脂水平對比[（±s），mmol/L]

表2 患者治療前后血脂水平對比[（±s），mmol/L]

注：*表示與治療前相比，P＜0.05；#表示觀察組與對照組相比，P＜0.05

組別時(shí)間LDL-C HDL-C TG TC觀察組（n=40）對照組（n=40）治療前治療后治療前治療后3.04±0.91(1.95±0.07)*#3.05±0.92(2.51±0.08)*0.083±0.07(2.11±0.08)*#0.084±0.09(1.14±0.10)*3.13±0.73(1.54±0.73)*#3.15±0.67(2.54±0.57)*5.14±1.13(3.43±0.91)*#5.20±1.34(4.31±0.82)*

2.3 患者治療前后胰島素功能比較

治療后兩組患者胰島素功能顯著優(yōu)于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組HOMA-IR、FCP 和PCP水平均低于對照組，HOMA-β 水平顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.4 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對比

兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)， 且癥狀在治療短期內(nèi)均得到緩解和改善。 其中觀察組出現(xiàn)有癥狀低血糖1 例，3 例胃腸道反應(yīng)， 不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%（4/40） 對照組出現(xiàn)有癥狀低血糖3 例，4 例胃腸道反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.5%（7/40）。 觀察組略低于對照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.949P=0.330＞0.05）。

3 討論

據(jù)調(diào)查，全球糖尿病患者數(shù)量高達(dá)3.7 億，而中國患者數(shù)量占1/3，其中T2DM 占大多數(shù)，同時(shí)確診患者中肥胖患者數(shù)量也呈上升趨勢[7]。 T2DM 的發(fā)病機(jī)制與胰島β 細(xì)胞功能緊密相關(guān)。 胰島β 細(xì)胞功能異常導(dǎo)致機(jī)體胰島素分泌減少，增強(qiáng)體內(nèi)蛋白質(zhì)和脂肪分解，引起脂毒性；同時(shí)機(jī)體利用葡萄糖缺陷，引起肝臟及外周組織胰島素抵抗[7]。 此外，肥胖程度與糖尿病發(fā)病率息息相關(guān)，肥胖程度越高，其發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也越大。據(jù)研究顯示[8]，當(dāng)人體BMI＜18.5 kg/m2時(shí)，糖尿病發(fā)病率為4.5%； 當(dāng)BMI＞30 kg/m2時(shí)， 患病率約為18.5%。T2DM 患者常伴肥胖，同時(shí)肥胖也是心血管疾病常見危險(xiǎn)獨(dú)立因素。 因此，控制肥胖對預(yù)防心血管疾病和治療T2DM 有重要意義。 臨床常用治療方式包括藥物治療、中醫(yī)及針灸治療、手術(shù)治療和生活干預(yù)等[9-11]。其中中醫(yī)辨體調(diào)護(hù)聯(lián)合耳穴壓貼療效顯著， 針灸能夠有效減輕患者體質(zhì)量，適合部分中度或輕度血糖高。 通過飲食控制和運(yùn)動仍不能減輕體質(zhì)量， 或藥物輔助治療效果不理想的患者，可考慮減重手術(shù)，但要充分考慮手術(shù)適應(yīng)證和手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)等因素。 生活干預(yù)通過強(qiáng)化健康教育，是患者深刻認(rèn)識肥胖與T2DM 的關(guān)系，以提高患者自我控制和管理能力，有利于控制患者病情發(fā)展，提升生活質(zhì)量；同時(shí)指導(dǎo)患者形成科學(xué)的生活方式，戒煙戒酒，為患者制定極低卡或低卡，富含膳食纖維和微量元素的飲食方案； 根據(jù)患者病情、 體力等因素綜合考慮，為患者制定個(gè)性化運(yùn)動計(jì)劃，加強(qiáng)體育鍛煉，堅(jiān)持有氧運(yùn)動，促進(jìn)機(jī)體新陳代謝，增加機(jī)體胰島素敏感性。

現(xiàn)階段臨床治療T2DM 常用藥物包括胰島素、雙胍類、噻唑烷二酮類、磺脲類和α-糖苷酶抑制劑等[12]。其中皮下注射胰島素常用于治療血糖和HbA1c 水平升高患者， 短期內(nèi)能有效改善由胰島素功能受損和胰島素抵抗而引起的胰島素分泌不足情況， 同時(shí)緩解高糖毒性。 此外，與預(yù)混胰島素和餐時(shí)胰島素相比，基礎(chǔ)胰島素注射次數(shù)少，經(jīng)濟(jì)實(shí)用，能有效降低患者低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有利于提高患者治療依從性[13]。 這些藥物均能有效控制血糖、補(bǔ)充胰島素；但同時(shí)也增加了患者發(fā)生低血糖、體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)；再加上隨著患者病情發(fā)展，β 細(xì)胞功能會進(jìn)一步下降，增加胰島素抵抗，并不利于患者后期治療。 《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》中提出三級防治T2DM 理念，即短期治療目標(biāo)是控制相關(guān)代謝紊亂和高血糖， 預(yù)防患者發(fā)生急性代謝并發(fā)癥，消除糖尿病患者臨床癥狀。 長期治療目標(biāo)是通過實(shí)施有效控制措施， 實(shí)現(xiàn)預(yù)防糖尿病慢性并發(fā)癥、提升患者生活質(zhì)量和延長患者生存時(shí)間的目的。因此，隨著醫(yī)療水平的提高，越來越多新型降糖藥物被發(fā)現(xiàn)，且應(yīng)用于臨床治療。

表3 患者治療前后胰島素功能指標(biāo)對比（±s）

表3 患者治療前后胰島素功能指標(biāo)對比（±s）

注：*表示與治療前相比，P＜0.05；#表示觀察組與對照組相比，P＜0.05

組別時(shí)間HOMA-β HOMA-IR FCP(pmol/L) PCP (pmol/L)觀察組（n=40）對照組（n=40）治療前治療后治療前治療后38.62±8.32(75.83±9.32)*#39.31±8.80(61.30±9.65)*2.07±0.42(1.56±0.32)*#2.12±0.52(1.70±0.31)*757.62±21.56(657.87±14.37)*#762.24±24.65(720.55±17.43)*2 215.40±86.70(1 427.65±78.04)*#2 230.4±78.21(1 641.30±68.60)*

利拉魯肽屬于GLP-1 類似物，是在GLP 基礎(chǔ)上利用人工合成技術(shù)進(jìn)行合成、提取而成，能有效促進(jìn)胰島素分泌，其與天然GLP-1 的同源性高達(dá)97%，很好地保留了天然GLP-1 的功效，對葡萄糖濃度具有依賴性。GLP-1 進(jìn)入人體后，與相應(yīng)受體結(jié)合會產(chǎn)生激動后效應(yīng)，刺激胰島β 細(xì)胞增殖，分泌胰島素，減少胰島β 細(xì)胞凋亡；同時(shí)可抑制胰島α 細(xì)胞，減少胰高血糖素產(chǎn)生[14]。與天然GLP-1（半衰期僅為1～2 min）相比，利拉魯肽半衰期長達(dá)12～14 h，通過皮下注射可長達(dá)24 h，能有效減少胃腸道蠕動，抑制消化液分泌，使患者食欲下降，進(jìn)而減少患者食物攝入量，有利于排空腸胃，幫助肥胖患者減輕體重。 據(jù)研究顯示，無論是單獨(dú)使用利拉魯肽或與其他降糖藥物聯(lián)用，均能有效降低患者體內(nèi)胰島素抵抗作用和體質(zhì)量。且隨著BMI 增加，其作用越明顯[15]。在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)， 利拉魯肽在不同暴露時(shí)間或不同濃度均能改善糖尿病小鼠胰島素原， 促使其轉(zhuǎn)化為胰島素，進(jìn)而增強(qiáng)胰島素活性。 該研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且患者未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。 說明采用胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療，不良反應(yīng)小，安全可靠。 此外，利拉魯肽還能有效減少肝糖輸出和內(nèi)臟脂肪， 進(jìn)而增加外周組織對葡萄糖的利用率，降低心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 因此臨床用于治療T2DM，且療效理想。該研究結(jié)果顯示，治療后患者血糖（HbA1c、FPG 和2 hPG）、血脂水平（LDL-C、TG和TC）以及胰島素功能（HOMA-IR、FCP 和PCP）狀態(tài)均顯著優(yōu)于治療前（P＜0.05）。說明胰島素治療能有效調(diào)節(jié)和控制肥胖T2DM 患者血脂、血糖水平，改善胰島素功能狀態(tài)。 但觀察組改善效果顯著優(yōu)于對照組 （P＜0.05）， 說明胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療T2DM 效果優(yōu)于胰島素治療。此外，有專家提出，T2DM 屬于慢性微炎癥狀態(tài)，而利拉魯肽有減輕炎癥細(xì)胞浸潤、改善氧化應(yīng)激，即改善胰島β 細(xì)胞功能、減輕胰島素抵抗的作用；同時(shí)還能有效減輕內(nèi)臟脂肪浸潤情況，進(jìn)而減輕脂毒性。

綜上所述， 對肥胖2 型糖尿病患者采取胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療，有利于控制患者血糖、血脂水平，改善胰島素功能狀態(tài)，且患者不良反應(yīng)輕微，療效顯著，值得應(yīng)用推廣。