農(nóng)聰

廣西百色市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，廣西百色 533000

糖尿病腎病是指糖尿病對(duì)腎臟的影響導(dǎo)致糖尿病患者腎臟中出現(xiàn)的病理性結(jié)構(gòu)和功能變化， 這些變化導(dǎo)致臨床表現(xiàn)為蛋白尿和高血壓， 并引起腎功能逐漸降低， 糖尿病腎病容易發(fā)生在患有糖尿病和腎功能下降的患者中，分析其原因，包括高血壓腎硬化和急性腎衰竭。 糖尿病腎病起病隱匿， 一旦進(jìn)入大量蛋白尿期后， 進(jìn)展至終末期腎病的速度約為其他腎臟病變的14倍， 因此早期預(yù)防與延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展對(duì)提高糖尿病患者生存率，改善其生活質(zhì)量具有重要意義。積極采取有效的措施對(duì)延緩和防止糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展具有非常重要的意義。 糖尿病腎病主要采用藥物治療，糖尿病腎病患者的具體治療干預(yù)措施可分為3個(gè)主要方面： 控制血糖， 控制血壓以及抑制腎素醛固酮。 筆者就近年來糖尿病腎病治療策略進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 控制血糖

在涉及T1 / T2DM 患者的多個(gè)大型臨床試驗(yàn)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)， 控制血糖對(duì)改善包括糖尿病腎病進(jìn)展在內(nèi)的臨床結(jié)果的影響。 關(guān)于糖尿病控制對(duì)T1DM 患者的益處的主要證據(jù)來自糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT）[1]。

這項(xiàng)于1983—1993 年在美國和加拿大進(jìn)行的開創(chuàng)性試驗(yàn)將1 441 例患者隨機(jī)分為重癥患者 （目標(biāo)HbA1c ＜6.05%） 與用胰島素常規(guī)血糖控制和治療的患者，平均隨訪6.5 年。 HbA1c 的中位濃度為9.1%，而常規(guī)血糖控制為6.3%。 嚴(yán)格控制血糖可導(dǎo)致微量白蛋白尿相對(duì)危險(xiǎn)減少39%，蛋白尿相對(duì)危險(xiǎn)性降低56%。強(qiáng)化血糖控制還與其他微血管并發(fā)癥 （即視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)?。┑臏p少相關(guān)。試驗(yàn)結(jié)束后，有1 375 例參與者自愿參加了糖尿病干預(yù)與并發(fā)癥（EDIC）流行病學(xué)研究研究。 鑒于在DCCT 中血糖控制可以看到較好療效，因此建議所有參與者保留或轉(zhuǎn)為血糖控制。 因此， 通過HbA1c 測(cè)得的血糖控制值在傳統(tǒng)和常規(guī)方法中均收斂到7.8%和7.9%。盡管有這種趨同，但在接下來的4 年中，通過加強(qiáng)控制，微量白蛋白尿和明顯蛋白尿的發(fā)生率降低了（分別為53%和86%）。 因此，對(duì)T1DM 患者進(jìn)行血糖控制對(duì)患者的微血管并發(fā)癥改善明顯有益且持久。

但控制血糖對(duì)T2DM 患者的可用數(shù)據(jù)更為模糊和有限。 在英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）中，參與者被隨機(jī)分配為使用口服藥物和（或）胰島素進(jìn)行強(qiáng)化血糖控制或常規(guī)治療（飲食控制）。 強(qiáng)化組的平均HbA1c 濃度為7.0%，而常規(guī)對(duì)照組為7.9%。 發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化控制組的參與者任何與DM 相關(guān)的終點(diǎn)均降低了，但是對(duì)于特定的腎臟事件沒有發(fā)現(xiàn)減少，即出現(xiàn)微量白蛋白尿，明顯蛋白尿或血清肌酐濃度增加一倍[2]。 最近進(jìn)行了3 項(xiàng)大型試驗(yàn)，總共招募了近25 000 例參與者，以評(píng)估強(qiáng)化血糖控制在T2DM 中的潛在益處：ADVANCE （糖尿病的作用），ACCORD （控制糖尿病心血管風(fēng)險(xiǎn)的措施）和VADT（VA 糖尿病試驗(yàn)）[3-5]。 這些研究針對(duì)且達(dá)到相對(duì)于對(duì)照組7.0%的HbA1c 濃度為6.0%。 在強(qiáng)化治療組中，對(duì)心血管的影響沒有益處，而心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也沒有增加，只有1 個(gè)試驗(yàn)顯示蛋白尿減少，但對(duì)保持腎臟功能沒有好處。 上述3 個(gè)試驗(yàn)均確定了與強(qiáng)化血糖控制至HbA1c 濃度接近2%有關(guān)的降血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)增加6.0%。 強(qiáng)化血糖控制至HbA1c 濃度為7.0%可防止微血管（非大血管）并發(fā)癥（UKPDS）。 但是，尚不清楚是否可以進(jìn)一步降低HbA1c 的濃度， 特別是對(duì)于預(yù)防腎臟疾病的結(jié)果。

2 血壓控制

諸多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，將收縮壓降至＜140 mmHg對(duì)心血管有好處。 但是，這些試驗(yàn)中有許多明確排除了CKD 患者。 目前發(fā)現(xiàn)高血壓與微量白蛋白尿，明顯的蛋白尿和腎功能下降明顯相關(guān)。 來自2 個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的觀察性數(shù)據(jù)，測(cè)試了對(duì)T2DM，IDNT 試驗(yàn)[6]和RENAAL試驗(yàn)[7]證明了血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）延緩腎臟疾病進(jìn)展的益處， 并在整個(gè)試驗(yàn)過程中對(duì)BP 進(jìn)行分析，以提供有用的信息，入組時(shí)血壓控制不良的患者相對(duì)其更好地控制更能預(yù)測(cè)腎臟的預(yù)后。因此，BP 控制至關(guān)重要。在IDNT 中詳細(xì)分析了控制BP 的效果，并提示存在J 形曲線，從而使腎臟的益處在收縮壓＜130 mmHg時(shí)達(dá)到平穩(wěn)狀態(tài)， 而全因病死率在收縮壓＜120 mmHg時(shí)增加。 專門針對(duì)隨機(jī)分配參與者的2 種不同水平的BP 控制的研究中，UKPDS 研究了隨機(jī)分配參與者2 種不同水平的BP 控制對(duì)微血管和大血管并發(fā)癥的影響。在平均8.4 年的隨訪期間，兩組的平均BP 達(dá)到144/82mmHg對(duì)154/87 mmHg。 在下血壓臂中，任何與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥、死亡、不良心血管事件和微血管事件風(fēng)險(xiǎn)均大大降低。 該研究沒有顯示出對(duì)腎臟結(jié)局（蛋白尿和腎功能下降）的益處，但該研究沒有旨在仔細(xì)評(píng)估腎臟結(jié)局[8]。ABCD 試驗(yàn)隨機(jī)分配480 例T2DM 參與者重度 （達(dá)到BP 128/75 mmHg）與中度（達(dá)到BP 137/81 mmHg），隨訪5 年，這項(xiàng)研究指出，在強(qiáng)化血壓組中，微量白蛋白尿和明顯蛋白尿的發(fā)展有所減少， 但未能證明對(duì)肌酐清除率有益處[9]。

有里程碑意義的ACCORD 試驗(yàn)[10]驗(yàn)證了以下假設(shè)：相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)BP 治療（收縮壓＜140 mmHg），更強(qiáng)的BP控制（收縮壓＜120 mmHg）將是有益的，該隨機(jī)試驗(yàn)有4 733 例患者。 兩組患者在隨訪1 年后獲得的收縮壓差異很大，分別為119.3 mmHg 和133.5 mmHg。 在強(qiáng)化治療組中， 平均需要3.5 BP 藥物才能達(dá)到該BP 目標(biāo)，而在標(biāo)準(zhǔn)治療組中，平均需要2.3 BP 藥物。該研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化血壓控制與蛋白尿減少有關(guān)， 但在終末期腎臟疾病事件中未見減少。 需要特別注意的是，ACCORD 試驗(yàn)無法檢測(cè)腎臟不良事件， 因?yàn)樵撛囼?yàn)人群是DM 患者，而不是糖尿病性腎臟疾病患者。 在強(qiáng)化血壓控制組中，還發(fā)現(xiàn)需要透析治療的急性腎損傷事件以及其他因降壓治療引起的不良事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

隨著血壓的升高， 心血管和腎臟事件的發(fā)生率更高，而隨著血壓的降低，其心血管事件和腎臟事件的發(fā)生率逐漸降低。 可能存在一個(gè)觀點(diǎn)，盡管蛋白尿減少，但進(jìn)一步降低血壓可能無濟(jì)于事甚至有害。 當(dāng)前的KDOQI 指南建議BP ＜130/80 mmHg 的目標(biāo)， 而JNC 8指南則建議將大多數(shù)T2DM 和糖尿病性腎病但需設(shè)置個(gè)體化的BP ＜140/90 mmHg 的目標(biāo)[11]。

3 抑制腎素醛固酮

使用包括ACE 抑制劑，ARB、腎素抑制劑和鹽皮質(zhì)激素拮抗劑在內(nèi)的多種藥物進(jìn)行的RAS 阻斷有助于延緩糖尿病腎病。 RAS 抑制已被證明可以成為減緩疾病進(jìn)展的最有效方法糖尿病腎病。 在無微量蛋白尿的T1 /T2DM 患者中研究了RAS 阻滯以評(píng)估治療是否可以阻止其發(fā)展。 T1DM 患者的多項(xiàng)試驗(yàn)（RASS[12]，DIRECT -Prevent 1[13]和DIRECT-Protect 1[14]未能顯示出預(yù)防微蛋白尿癥發(fā)展的治療益處。 這些結(jié)果表明，T1DM 患者的早期治療在預(yù)防微量白蛋白尿方面無效。

這種治療也已經(jīng)在T2DM 患者中進(jìn)行了研究，但結(jié)果不一。在HOPE（預(yù)防心臟結(jié)局評(píng)估）試驗(yàn)中使用雷米普利對(duì)此無效[15]。 BENEDICT 試驗(yàn)[16]將患者隨機(jī)分配到4 組（安慰劑、曲多普利、維拉帕米、曲多普利l 加維拉帕米）至少3 年，目標(biāo)BP ＜120/80 mmHg。 含有曲多普利的2 個(gè)方案在預(yù)防白蛋白尿的發(fā)展方面顯示出優(yōu)勢(shì)， 事后分析表明該作用與BP 降低無關(guān)。 最后是ROADMAP 試驗(yàn)[17]對(duì)4 449 例參與者進(jìn)行了隨訪，中位值為3.2 年。 在奧美沙坦和安慰劑組之間，BP 有統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異。 該試驗(yàn)的初步分析顯示，奧美沙坦可預(yù)防或延遲微量白蛋白尿的發(fā)生，但奧美沙坦組的血壓降低，心血管死亡增加。 因此，RAS 阻斷劑可能會(huì)阻止T2DM 患者發(fā)生微量白蛋白尿。

研究采用ARB 厄貝沙坦治療可預(yù)防T2DM 患者中明顯蛋白尿發(fā)展的能力[18]。 該試驗(yàn)隨機(jī)將590 例T2DM和微量白蛋白尿患者分配給厄貝沙坦，150 mg/d； 厄貝沙坦，300 mg/d； 或匹配安慰劑并隨訪2 年。 從總體上講，厄貝沙坦降低了意向性治療組顯性蛋白尿（定義為白蛋白排泄＞200 mg/d）的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)。 發(fā)現(xiàn)其劑量依賴性獲益，風(fēng)險(xiǎn)比（300 mg 組的HRs 為0.3（P＜0.001），150 mg組為0.61（P=0.08）。

綜上所述，糖尿病腎病是發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的疾病，目前國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界尚未形成統(tǒng)一的治療規(guī)范， 目前并無特效藥物，療效尚不滿意，上述藥物僅能延緩糖尿病腎病，并不能逆轉(zhuǎn)，因此還需進(jìn)一步加大相關(guān)機(jī)制的探索和藥物開發(fā)力度，以期盡快攻克這道醫(yī)學(xué)難關(guān)，為患者帶來更大福音。