李智紅 顧侃凱 姚晶 張懷慶 韓志英 沈鑫 陳靜 沈冰

學(xué)校是人群高度集中的場所，一旦發(fā)生傳染性肺結(jié)核，極易在校園內(nèi)傳播蔓延，嚴(yán)重威脅師生身心健康，干擾教學(xué)秩序，甚至造成社會恐慌。2009—2017年上海市學(xué)生肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率維持在15/10萬～20/10萬[1]，與全國學(xué)生肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率持平[2]，相關(guān)結(jié)核病研究對象也以高中生和大學(xué)生居多[1]，而對發(fā)病占比較低的學(xué)齡前兒童(3～6歲)的研究相對較少。但是，因該年齡段兒童有其自身免疫發(fā)育特點(diǎn)，一旦感染極易發(fā)展為活動性結(jié)核病，甚至是重癥結(jié)核病，已成為WHO推薦的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染篩查和預(yù)防性服藥的重點(diǎn)特殊人群[3]。筆者現(xiàn)對上海市中心城區(qū)1例幼兒園肺結(jié)核患者密切接觸者(簡稱“密接者”)篩查情況進(jìn)行分析，為完善托幼機(jī)構(gòu)結(jié)核病防控提供依據(jù)。

對象和方法

一、研究對象

2019年1月14日，上海市中心城區(qū)某幼兒園“中一班”1名教師，在教職工健康證體檢中被發(fā)現(xiàn)胸部X線攝片(簡稱“胸片”)異常，經(jīng)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院行痰液BACTEC MGIT 960快速液體培養(yǎng)陽性而確診為肺結(jié)核(定義為“指示病例”)。確診期間指示病例離園、離崗，待確診后在2月15日(寒假期間)對其密接者進(jìn)行流行病學(xué)篩查，因篩查中發(fā)現(xiàn)1例肺結(jié)核患兒于3月14日進(jìn)一步對同樓層其他師生進(jìn)行篩查。

二、篩查方法

依據(jù)《上海市學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范(2018年版)》[4](簡稱《規(guī)范》)工作要求，對15歲及以上的密接者進(jìn)行肺結(jié)核癥狀篩查、結(jié)核分枝桿菌潛伏感染檢測和胸片檢查；對15歲以下的密接者，先進(jìn)行肺結(jié)核癥狀篩查和結(jié)核分枝桿菌潛伏感染檢測，再對有可疑癥狀或結(jié)核分枝桿菌潛伏感染檢測陽性者進(jìn)行胸部影像學(xué)檢查。對有可疑癥狀、結(jié)核分枝桿菌感染陽性、胸部影像學(xué)檢查異常任意一項(xiàng)者均進(jìn)行痰涂片、痰培養(yǎng)(一般為2次痰涂片，1次痰培養(yǎng))檢查。對確診的學(xué)生肺結(jié)核患者要求休學(xué)，治療后憑結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院的復(fù)學(xué)證明復(fù)課；對確診的教職工肺結(jié)核患者要求離園、離崗，治療后憑結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院的復(fù)工證明復(fù)課；對結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者進(jìn)行影像學(xué)隨訪或預(yù)防性服藥，對其他密接者進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察。

1.癥狀調(diào)查：對密接者臨床癥狀進(jìn)行問卷調(diào)查(若為幼兒則由家長填寫)。問卷主要內(nèi)容包括姓名、性別、年齡、住址及學(xué)校班級等一般情況，以及卡介苗接種情況、既往結(jié)核病病史、既往肺結(jié)核患者接觸史、有無疑似肺結(jié)核癥狀、近期呼吸系統(tǒng)疾病就診等流行病學(xué)相關(guān)情況。根據(jù)與指示病例密切接觸程度，將密接者劃分為高暴露等級(同班級、同辦公室?guī)熒?和中暴露等級(同樓層其他班級師生)。

2.結(jié)核分枝桿菌潛伏感染檢測：根據(jù)篩查規(guī)范，采用γ干擾素釋放試驗(yàn)(interferon-γ releaseassays，IGRA)進(jìn)行檢測，包括酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(QFT-GIT)和結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)。本調(diào)查以指示病例為中心將同教室及同辦公室人員作為第1批密接者，由專業(yè)人員集中采集其外周靜脈全血，并于2 h內(nèi)送達(dá)同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院行QFT-GIT 檢測。因區(qū)級定點(diǎn)醫(yī)院未開展幼兒結(jié)核病篩查，并且上海市對于結(jié)核病患兒密接者的篩查也尚無統(tǒng)一流程及經(jīng)驗(yàn)，故第1批密接者的檢測機(jī)構(gòu)由上海市疾病預(yù)防控制中心推薦。若第1批篩查人員中發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者，則根據(jù)篩查規(guī)范，以新發(fā)現(xiàn)的患者為中心，將篩查范圍擴(kuò)大至同樓層的其他師生，作為第2批篩查對象，集中至上海市(復(fù)旦大學(xué)附屬)公共衛(wèi)生臨床中心進(jìn)行T-SPOT.TB檢測。本輪檢測方由上海市衛(wèi)生健康委員會確定。

3.胸部影像學(xué)檢查：對于教職工密接者均采納1月14日進(jìn)行的健康體檢和上崗證體檢的胸片結(jié)果。而對第1批幼兒密接者則依據(jù)《規(guī)范》對其中的IGRA陽性者先進(jìn)行胸片(CR)檢查，待專家組讀片后再進(jìn)行胸部CT檢查；對于第2批幼兒密接者，則依據(jù)專家建議，直接對其中的IGRA陽性者進(jìn)行胸部CT掃描檢查。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Excel 2017和SPSS 16.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行整理、匯總及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。基本資料采用描述性分析，計(jì)數(shù)資料采用“構(gòu)成比或率(%)”表示，組間差異的比較采用χ2檢驗(yàn)、連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、幼兒園環(huán)境及密接者的篩查情況

1.幼兒園環(huán)境調(diào)查：幼兒園4個(gè)班級均每日開窗通風(fēng)，教室環(huán)境衛(wèi)生較好，不提供晚間住宿；園內(nèi)設(shè)衛(wèi)生室，并配備1名衛(wèi)生保健醫(yī)生，符合600∶1的標(biāo)準(zhǔn)配備校醫(yī)要求。

2.密接者篩查：幼兒園班級平面圖見圖1。第1批篩查對象為指示病例所在“中一班”師生、同辦公室教職工，共納入43名；其中，幼兒35名(81.40%)，教職工8名(18.60%)，并從中檢出1例肺結(jié)核患兒。第2批篩查對象為發(fā)病班級同一教學(xué)樓層的其他師生，包括中二班、小三班、小四班及同樓層教師辦公室教職工，共納入85名；其中，幼兒72名(84.71%)，教職工13名(15.29%)。

圖1 篩查班級平面圖

兩次共篩查密接者128名，既往均無肺結(jié)核病史和肺結(jié)核患者密切接觸史。其中，幼兒107名(83.59%)，年齡范圍為3～5歲，男童68名(63.55%)，女童39名(36.45%)；接種過卡介苗者106名(99.07%)，有卡痕者96名(90.57%)；近期因呼吸系統(tǒng)疾病就診者13名(12.15%)。篩查教職工21名，年齡范圍為27～62歲，均為女性，接種過卡介苗者15名(71.43%)，有卡痕者14名(93.33%)，近期因呼吸系統(tǒng)疾病就診者1名(4.76%)。

二、密接者流行病學(xué)篩查結(jié)果

1.肺結(jié)核可疑癥狀篩查：128名密接者均進(jìn)行肺結(jié)核可疑癥狀篩查，有咳嗽、咳痰等疑似癥狀者7例，其中幼兒6例，教職工1例?？偟姆谓Y(jié)核疑似癥狀陽性率為5.47%(7/128)，其中，幼兒為5.61%(6/107)，教職工為4.76%(1/21)。具體見表1。

表1 128名肺結(jié)核密切接觸者肺結(jié)核疑似癥狀篩查情況

2.結(jié)核分枝桿菌潛伏感染篩查：兩次篩查中，共125名密接者(3名幼兒拒絕檢測)進(jìn)行了IGRA檢測。其中，陽性者11例(8.80%)，包括幼兒4例(3.20%)，教職工7例(5.60%)。具體見表2。

表2 125名肺結(jié)核密切接觸者γ干擾素釋放試驗(yàn)篩查情況

3.胸部影像學(xué)及痰涂片、痰培養(yǎng)檢查：21名教職工均采用健康體檢時(shí)的胸片檢查結(jié)果，均無異常，對兩次篩查出的IGRA陽性教職工進(jìn)一步痰涂片和痰培養(yǎng)檢查也均為陰性。對兩次篩查出的4例IGRA陽性幼兒均進(jìn)行胸部CT掃描及胃鏡抽取胃液行涂片和培養(yǎng)檢查；胸部CT掃描中發(fā)現(xiàn)1例陽性(第1批篩查幼兒)，胃液涂片和培養(yǎng)均為陰性。

三、確診、干預(yù)及隨訪情況

1.確診情況：最終確診1例肺結(jié)核患兒(第1批篩查幼兒)，檢出率為0.78%(1/128)；其余10例IGRA陽性者均排除活動性肺結(jié)核，診斷為結(jié)核分枝桿菌潛伏感染，感染率為8.06%(10/124；排除1例確診患兒和3名未進(jìn)行IGRA檢測的幼兒)，其中，幼兒感染率為2.91%(3/103)，教職工為33.33%(7/21)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=21.773，P=0.000)。第1批篩查中幼兒的潛伏感染率為6.06%(2/33)，教職工為5/8；第2批篩查中幼兒的潛伏感染率為1.43%(1/70)，教職工為15.38%(2/13)。

2.干預(yù)及隨訪情況：在知情自愿的基礎(chǔ)上，全園人員均進(jìn)行1年期的癥狀觀察。7例結(jié)核分枝桿菌潛伏感染教職工拒絕預(yù)防性服藥干預(yù)，同意進(jìn)行3、6、12個(gè)月末的胸片隨訪；3例結(jié)核分枝桿菌潛伏感染幼兒均進(jìn)行了3個(gè)月的預(yù)防性抗結(jié)核藥品干預(yù)治療，其中，2例采用3個(gè)月口服異煙肼+利福平方案(3H-R，1次/d)，1例采用3個(gè)月口服異煙肼+利福噴丁方案(3H-P，1次/周)，預(yù)防性服藥率為3/10。經(jīng)過1年的觀察，7例教職工癥狀和胸片隨訪均為陰性，無續(xù)發(fā)患者；3例預(yù)防性服藥的幼兒均完成療程，無續(xù)發(fā)患者;其他密接癥狀隨訪無異常，無續(xù)發(fā)患者。

四、不同特征密接者的潛伏感染情況

對不同特征密接者的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染情況進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)接種卡介苗者的潛伏感染率為5.13%，與未接種者潛伏感染率(4/7)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；高暴露等級者的潛伏感染率(17.07%)明顯高于中暴露等級者的潛伏感染率(3.61%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但密接者通過疑似肺結(jié)核癥狀篩查的特異性不強(qiáng)，即有無疑似肺結(jié)核癥狀，均存在潛伏感染，兩者潛伏感染率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 124名不同特征密接者結(jié)核分枝桿菌潛伏感染篩查情況分析

討 論

兒童是結(jié)核感染的高風(fēng)險(xiǎn)人群，密切接觸家庭與學(xué)校的活動性結(jié)核病患者是造成兒童結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的主要原因，接觸程度與感染及發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均相關(guān)[5]。加強(qiáng)兒童，尤其是學(xué)校低齡學(xué)生等結(jié)核分枝桿菌潛伏感染高風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查，對學(xué)校結(jié)核病的控制非常重要。

本調(diào)查顯示，指示病例是在幼兒園健康體檢時(shí)經(jīng)胸片檢查異常發(fā)現(xiàn)的，并在發(fā)現(xiàn)后迅速離園、離崗，說明將胸片檢查納入幼兒園教職工健康體檢，對于學(xué)校肺結(jié)核的早發(fā)現(xiàn)、避免園內(nèi)結(jié)核病的傳播有積極意義。通過對128名密接者的流行病學(xué)篩查，共發(fā)現(xiàn)1例肺結(jié)核患兒和10例結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者，其中肺結(jié)核檢出率為0.78%，而教職工密接者的潛伏感染率(33.33%)明顯高于幼兒密接者(2.91%)，說明成年人的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的風(fēng)險(xiǎn)高于幼兒，可能與卡介苗接種的保護(hù)期有關(guān)，也可能與成年人社會關(guān)系復(fù)雜，接觸傳染源機(jī)會多有關(guān)系。但值得注意的是，IGRA是對結(jié)核分枝桿菌特異性抗原刺激致敏性T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的γ干擾素水平進(jìn)行的檢測，無法進(jìn)行感染溯源，即使是同辦公室教職工的潛伏感染率相對較高，也無法確定潛伏感染的時(shí)間；但幼兒接觸人員較單純，當(dāng)其作為密接者行結(jié)核分枝桿菌潛伏感染檢測陽性時(shí)可認(rèn)為是新近感染，可據(jù)此判定為接觸指示病例所致[6]。另外，由于3名幼兒家長拒絕對幼兒進(jìn)行潛伏感染篩查(拒絕抽血)，考慮到學(xué)校安全對其進(jìn)行勸導(dǎo)離校觀察。

盡管《中國結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)》[7]將與病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者密切接觸的5歲以下結(jié)核分枝桿菌潛伏感染兒童，或與活動性肺結(jié)核患者密切接觸的新確診的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的學(xué)生等作為預(yù)防性治療的重點(diǎn)對象，但兒童預(yù)防性抗結(jié)核治療仍需謹(jǐn)慎對待，不僅應(yīng)基于地區(qū)結(jié)核病發(fā)病率、結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)和(或)IGRA檢測結(jié)果、是否近期感染、胸部影像學(xué)檢查結(jié)果、是否為密接者等預(yù)防性服藥的評估要素[8-9]，還應(yīng)參考兒童結(jié)核病專家意見。本次篩查中，3例結(jié)核分枝桿菌潛伏感染幼兒的監(jiān)護(hù)人同意接受結(jié)核病臨床專家的建議，進(jìn)行了預(yù)防性干預(yù)治療，經(jīng)隨訪觀察1年未見發(fā)??；而7例結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的教職工雖不是預(yù)防性服藥的重點(diǎn)人群，也未選擇用藥，但考慮其接觸托幼兒童的特殊性，仍需進(jìn)行胸片檢查隨訪1年。并且，為避免有可能的傳播，疾病預(yù)防控制中心也對全園人員進(jìn)行了1年期的癥狀觀察，未見發(fā)病患者。

對不同特征的密接者進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌潛伏感染情況分析顯示，密接者通過篩查疑似肺結(jié)核癥狀的特異性不強(qiáng)，即有無疑似肺結(jié)核癥狀，其潛伏感染率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而是否進(jìn)行過卡介苗接種及是否處于不同暴露等級間的潛伏感染率存在差異，即接種卡介苗者和中暴露等級密接者的潛伏感染率低于未接種卡介苗者和高暴露等級密接者。與林濤等[10]認(rèn)為卡介苗接種對預(yù)防學(xué)齡兒童結(jié)核分枝桿菌潛伏感染有保護(hù)作用，以及陳莉莉等[11]、路麗蘋等[12]和曾玉環(huán)等[13]認(rèn)為結(jié)核分枝桿菌潛伏感染與年齡、接觸程度和接觸時(shí)間明顯相關(guān)的結(jié)論一致。這提示應(yīng)重視成年肺結(jié)核患者及密切接觸程度較高的重點(diǎn)人群的篩查。同時(shí)，謝欣等[14]將肺結(jié)核指示病例的年齡、痰涂片結(jié)果、接觸時(shí)間、接觸場所通風(fēng)情況及接觸場所面積等因素納入研究，發(fā)現(xiàn)除接觸時(shí)間和年齡外，接觸場所的通風(fēng)情況也是影響密接者結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的因素。但由于本次疫情篩查僅為1例幼兒園肺結(jié)核患者的密接者情況分析，相關(guān)分析因素較單一，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析存在一定的局限性。

由于上海市幼兒園肺結(jié)核患兒發(fā)現(xiàn)相對較少，導(dǎo)致對托幼兒童密接者的篩查經(jīng)驗(yàn)存在一定不足，現(xiàn)總結(jié)本次篩查中的問題及經(jīng)驗(yàn)如下：(1)完善區(qū)級定點(diǎn)醫(yī)院對兒童結(jié)核病及結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的篩查及服藥的相關(guān)技能培訓(xùn)，以便就近篩查。(2)低齡幼兒難以配合結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)的二次隨訪，且易受卡介苗接種影響，建議幼兒密接者可直接采用IGRA方法篩查。(3)為避免胸片對微小病灶和隱蔽部位的漏診，以及放射性檢查對兒童的二次傷害，建議優(yōu)化《規(guī)范》，對IGRA陽性幼兒直接進(jìn)行胸部CT檢查。(4)重視篩查溝通，關(guān)注輿情傳播及社會恐慌問題。

綜上，托幼機(jī)構(gòu)及教職工應(yīng)增強(qiáng)結(jié)核病篩查意識，建立教職工健康體檢年度檔案，并“持證上崗”。當(dāng)發(fā)現(xiàn)可疑病患時(shí)，應(yīng)積極上報(bào)，配合疫情處置，并建立良好的溝通平臺以避免產(chǎn)生社會壓力。