鄧國防

結(jié)核病與糖尿病是臨床上的常見病和多發(fā)病，兩病共患導(dǎo)致雙重負擔、相互影響。全球結(jié)核病患者中糖尿病患病率為15.3%，糖尿病患者中結(jié)核病的患病率為0.38%～14%[1]。因此，糖尿病患病率的增長不但增加結(jié)核病的患病風險，還對結(jié)核病的治療和管理構(gòu)成挑戰(zhàn)，成為實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織(WHO) 2035年終止結(jié)核病目標的障礙之一。2021年初，《結(jié)核病與糖尿病共病的治療管理專家共識》[2](簡稱《共識》)在廣泛征求多學科專家意見及反復(fù)討論并達成共識后，已在《中國防癆雜志》上發(fā)表，這是多學科聯(lián)用專業(yè)知識應(yīng)對共病的具體舉措。期望為結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)、綜合性醫(yī)院在結(jié)核病與糖尿病共病患者治療管理等方面提供指導(dǎo)與參考。由于這是我國首部結(jié)核病與糖尿病共病的治療管理的專家共識，涉及到多學科的關(guān)聯(lián)知識。因此，筆者對本共識相關(guān)內(nèi)容進行部分解讀，并就結(jié)核病與糖尿病共病存在的問題提出簡要建議，希望在臨床使用過程中積累更多經(jīng)驗和循證醫(yī)學證據(jù)，以便在修訂時不斷完善。以便讓本領(lǐng)域從業(yè)人員更方便應(yīng)用于臨床。

一、采用“結(jié)核病與糖尿病共病”提法的緣由

“共病”(comorbidity)這一概念最早由Feinstein于1970年提出，是指患有所研究的某種索引疾病的患者同時還伴發(fā)其他的疾病。近年來國外學者對共病進行了多次研究，分別從不同角度進行定義。2008年，世界衛(wèi)生組織基于流行病學與公共衛(wèi)生視角將共病(comorbidity)一詞定義為同時患2種或多種慢性病[3-4]。而“合并癥”是指兩種或多種疾病同時存在，兩者沒有因果關(guān)系；“并發(fā)癥”是指原發(fā)病所引起的另外一種病癥，兩者有因果關(guān)系。因此，無論是使用“合并癥”還是“并發(fā)癥”都不合適本共識的主體。顯然，從兩者的概念來看，“合并癥”割裂了結(jié)核病與糖尿病之間一定程度上的因果關(guān)系；“并發(fā)癥”又激進了結(jié)核病與糖尿病之間的因果關(guān)系。這是因為雖然結(jié)核病與糖尿病之間相互影響，但不存在完全的因果關(guān)系，因為糖尿病是獨立的疾病，可以先于結(jié)核病發(fā)生，也可后于結(jié)核病發(fā)生，只是結(jié)核病的易感因素，二者可以互為誘因，但不是直接因果關(guān)系。基于此，本共識采用“共病”一詞表示兩種疾病共存，就清晰地表達了不論結(jié)核病和糖尿病何者先后發(fā)生，但最終結(jié)果是患者同時存在結(jié)核病和糖尿病。故采用“結(jié)核病與糖尿病共病”的提法尚屬相對科學嚴謹。應(yīng)該說本共識首次采用“共病”一詞及概念是引領(lǐng)了國際潮流，在國內(nèi)結(jié)核病領(lǐng)域也是開創(chuàng)先河之一的舉動。

二、重視結(jié)核病與糖尿病共病的雙向篩查

《共識》強調(diào)在結(jié)核病患者中進行糖尿病篩查，可早期發(fā)現(xiàn)糖尿病并給予最佳治療和健康教育，以及加強臨床用藥和治療監(jiān)測，可改善結(jié)核病治療效果、降低結(jié)核病復(fù)發(fā)的風險[5]。因此，推薦成人活動性結(jié)核病患者都應(yīng)進行糖尿病篩查，尤其對于≥40歲、超體質(zhì)量或肥胖、有糖尿病家族史、既往存在臨床前期糖尿病、既往有妊娠糖尿病病史或有巨大胎兒生育史者[6-7]。目前，國內(nèi)對結(jié)核病患者進行糖尿病篩查比較重視，但需注意的是，活動性結(jié)核病可引起暫時“應(yīng)激性高血糖”；故建議發(fā)病早期檢查糖化血紅蛋白(HbA1c)或糖化血清白蛋白(glycated albumin，GA)，定期復(fù)查有助于排除“假性糖尿病”，而不僅僅局限于血糖水平的檢測，以避免給患者貼上不必要的終生糖尿病標簽[8]。由于目前國內(nèi)結(jié)核病防治機構(gòu)并沒有嚴格要求對結(jié)核病與糖尿病共病患者進行HbA1c的檢測，甚至有些基層結(jié)核病防治機構(gòu)也沒有開展HbA1c的檢測方法，這個問題需要引起重視?！豆沧R》同時也強調(diào)在糖尿病患者中篩查結(jié)核病，可早期識別結(jié)核病癥狀，及時診斷和治療，減少結(jié)核病在醫(yī)療機構(gòu)和社區(qū)傳播[9-10]。因此，應(yīng)當積極篩查結(jié)核病。凡是出現(xiàn)咳嗽2～3周以上、發(fā)熱、盜汗或不明原因體質(zhì)量減輕的糖尿病患者，應(yīng)高度懷疑是否患有結(jié)核病，并將其轉(zhuǎn)診至定點醫(yī)療機構(gòu)的結(jié)核病門診做進一步排查。

三、重視結(jié)核病與糖尿病共病時糖尿病的治療

對于結(jié)核病的治療，結(jié)核病防治機構(gòu)醫(yī)務(wù)人員比較熟悉，但對于糖尿病的治療有可能專業(yè)知識不夠和經(jīng)驗不足。由此，《共識》提出了結(jié)核病與2型糖尿病共病時治療糖尿病的路徑(圖1)，從而更加清晰地為臨床醫(yī)生正確合理地選擇降糖藥品指明了路徑，避免非專業(yè)性的選擇降糖治療藥品。需要指出的是，若按照路徑處理仍達不到相對理想的血糖控制狀態(tài)，需建議患者及時到內(nèi)分泌?？凭驮\或請?？茣\。因為患者血糖控制不好是影響結(jié)核病療效的獨立危險因素[11]。

圖1 結(jié)核病與2型糖尿病共病時患者治療糖尿病的路徑

四、采用結(jié)核病與糖尿病共病患者血糖管理分層目標

最佳的血糖控制可以改善結(jié)核病的治療效果，并預(yù)防許多與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥。糖尿病患者的血糖控制目標通常是HbA1c<7.0%。但由于結(jié)核病治療期間，尤其是治療開始后2個月，存在應(yīng)激性高血糖或嚴重高血糖和資源利用有限的情況，HbA1c<7.0%的目標可能很難實現(xiàn)。2019年國際防癆和肺部疾病聯(lián)合會指南中推薦糖尿病與結(jié)核病共病患者在結(jié)核病治療期間的血糖控制目標是：HbA1c<8%或空腹血糖<10 mmol/L[6]，但由于缺少中國的研究證據(jù)和缺乏血糖控制水平與抗結(jié)核藥品治療療效的循證醫(yī)學證據(jù)，故本《共識》參照既往標準，在結(jié)合我國專家沿用的臨床經(jīng)驗上，對結(jié)核病與糖尿病共病患者暫推薦了設(shè)定個體化的血糖管理目標(表1)。這樣分層制定目標值的目的是針對不同臨床類別患者進行更加合理地控制血糖水平，有利于病情程度不同的患者獲得更好的療效。但需要指出的是，由于缺乏更多的循證醫(yī)學證據(jù)，有時仍需根據(jù)?？埔庖娺m當調(diào)整血糖水平，今后需要加大這方面的臨床隊列研究，以獲取有充分循證醫(yī)學證據(jù)的血糖管理分層控制目標，更好地為臨床提供指導(dǎo)和參考。

表1 結(jié)核病與糖尿病共病患者結(jié)核病治療期間及非結(jié)核病治療期間的血糖控制目標

五、把握結(jié)核病與糖尿病共病治療時的優(yōu)化療程

《共識》指出延長治療方案的推薦理由是：由于結(jié)核病與糖尿病共病患者更容易出現(xiàn)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)和較高的治療失敗率，在2019年國際防癆和肺部疾病聯(lián)合會指南中提出適當延長抗結(jié)核治療的療程[6]。目前，已有研究提示在不改變治療藥品組合的情況下，適當延長抗結(jié)核療程(9個月)較標準療程(6個月)更為有效[14]。結(jié)合國內(nèi)普遍應(yīng)用經(jīng)驗，《共識》建議，若出現(xiàn)以下情況可延長療程[15-17]：(1)強化治療2個月末痰抗酸桿菌檢查仍為陽性者；(2)肺部病變廣泛，且發(fā)生空洞者；(3)血糖控制差，且臨床癥狀緩解不明顯者。但截止目前，全球仍未見多中心大樣本的隨機對照研究的優(yōu)化方案供臨床應(yīng)用，這也是以后尚需努力的方向。

六、關(guān)注結(jié)核病與糖尿病共病治療藥品的相互影響

結(jié)核病與糖尿病共病治療時藥品的相互作用主要有：(1)異煙肼與磺脲類藥品同時使用可能導(dǎo)致磺脲類藥品的代謝減慢，增加其暴露時間和發(fā)生低血糖的風險，尤其是在老年人和慢性腎功能衰竭患者中應(yīng)該引起警惕；可考慮更換治療方式、調(diào)整磺脲類藥品劑量、加強血糖監(jiān)測。(2)利福平和多種類型的降糖藥品有相互作用，會明顯降低磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類藥品等的血藥濃度，利福平與常用降糖藥品之間的相互作用，詳見《共識》中的表2。(3)氟喹諾酮類藥品可引起血糖代謝紊亂，與降糖藥合用時，氟喹諾酮類藥品可能引起血糖代謝紊亂，建議增加血糖監(jiān)測頻率，及時調(diào)整降糖藥品的劑量。因此，要注意藥品的選擇和劑量調(diào)整，以及進行實時監(jiān)測。

七、存在的問題

結(jié)核病和糖尿病都屬于慢性疾病，且相互影響，治療結(jié)核病與糖尿病共病患者時必須堅持兩病兼治、兩病兼管的原則。目前國內(nèi)絕大多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)沒有結(jié)核病與糖尿病共病門診，導(dǎo)致共病患者需多次輾轉(zhuǎn)不同科室，難以一體化治療管理；血糖管理分層控制目標和治療的優(yōu)化療程還缺乏充分的循證醫(yī)學證據(jù)。這些問題亟待解決，期望今后加大這方面的臨床隊列研究，獲取更多的循證醫(yī)學證據(jù)，從而更好地為臨床提供指導(dǎo)和參考。