李樹武　李曉鋒　寇廣海

[摘要] 目的 探討右美托咪定復(fù)合酮咯酸氨丁三醇（Ket）在結(jié)直腸癌（CRC）腹腔鏡術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用及安全性。 方法 選取遼寧省盤錦遼油寶石花醫(yī)院于2016年1月至2018年1月收治的CRC患者107例進行前瞻性研究，以RNTM將其分成A、B、C組，各37例、35例和35例，其中A組單純予以右美托咪定治療，B組單純予以酮咯酸氨丁三醇治療，C組則聯(lián)合（Dex聯(lián)合Ket）治療，且所有A、B、C組的手術(shù)方法均相同，即為腹腔鏡CRC術(shù)，比較三組患者的自控鎮(zhèn)痛效果及其安全性。 結(jié)果 （1）C組術(shù)后T1、T2、T3、T4、T5時的VAS（靜息痛、活動痛）評分均低于A、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而A、B組術(shù)后T1～T5時的以上兩項疼痛評分指標(biāo)均無顯著差異（P>0.05）。（2）三組術(shù)后48 h內(nèi)的鎮(zhèn)痛、藥物及排氣時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且C組術(shù)后48 h內(nèi)的有效按壓次數(shù)、鎮(zhèn)痛急救次數(shù)、舒芬太尼使用總量、術(shù)后肛門首次排氣時間與A、B組相比更低（P<0.05）。（3）A組不良反應(yīng)發(fā)生率為32.43%，B組為37.14%，C組為8.57%，三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且C組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于A、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 在CRC患者的臨床治療中科學(xué)、合理地予以Dex復(fù)合Ket治療能有效地改善患者腹腔鏡術(shù)后PCIA效果，安全性較好，可在臨床醫(yī)學(xué)中適當(dāng)推廣與普及，為CRC及相關(guān)并發(fā)癥患者造福。

[關(guān)鍵詞] 右美托咪定;酮咯酸氨丁三醇;腹腔鏡;結(jié)直腸癌;靜脈自控鎮(zhèn)痛;安全性

[中圖分類號] R614 ? ? ? ? ?[文獻標(biāo)識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2021）04-0106-05

Application and safety analysis of dexmedetomidine combined with ketorolac tromethamine in patient-controlled intravenous analgesia after laparoscopic colorectal cancer surgery

LI Shuwu ? LI Xiaofeng ? KOU Guanghai

Anesthesiology Department， Panjin Liaoyou Baoshihua Hospital in Liaoning Province， Panjin ? 124000， China

[Abstract] Objective To explore the application and safety of dexmedetomidine combined with ketorolac tromethamine in patient-controlled intravenous analgesia after laparoscopic surgery for colorectal cancer（CRC）. Methods A total of 107 CRC patients in Panjin Liaoyou Baoshihua Hospital from January 2016 to January 2018 were selected for prospective study. They were divided into group A（n=37）， group B（n=35） and group C（n=37） by RNTM. Group A was treated with dexmedetomidine， group B was treated with ketorolac tromethamine， and group C was treated with dexmedetomidine combined with ketorolac tromethamine. All groups underwent the same operation-laparoscopic CRC. The efficacy and safety of patient-controlled analgesia were compared among the three groups. Results （1）VAS（rest pain and movement pain） score and RSS score of group C at T1， T2， T3， T4 and T5 after operation were lower than those of group A and B， with statistically significant difference（P<0.05）. There was no significant difference between group A and group B in the above two pain scoring indexes from T1 to T5 after operation（P>0.05）. （2）There were significant differences in analgesia， medication and exhaust time among the three groups within 48 hours after operation（P<0.05）， and the effective pressing times， analgesia times， total amount of sufentanil used and first exhaust time of anus after operation in group C were lower than those in group A and group B（P<0.05）. （3） The adverse reaction rates of group A， group B and group C were 32.43%， 37.14% and 8.57%， respectively. There was significant difference among the three groups（P<0.05）， and the adverse reaction rates of group C were significantly lower than those of groups A and B（P<0.05）. Conclusion Dexmedetomidine combined with ketorolac tromethamine can effectively improve the PCIA effect of CRC patients after laparoscopic surgery， with high safety. Thus， this combined therapy can be properly promoted and popularized in clinic for the benefit of CRC patients and related complications.

[Key words] Dexmedetomidine; Ketorolac tromethamine; Laparoscopy; Colorectal cancer; Patient-controlled intravenous analgesia; Safety

我國是目前結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）的低發(fā)區(qū)，但近年來的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)表明，目前我國CRC的發(fā)生率在不少地區(qū)有程度不等的增加趨勢[1]。CRC作為一種常見、多發(fā)的胃腸道惡性腫瘤，由于其早期癥狀并不顯著，故極難被診斷出來，而隨著癌腫增大或病情加劇[2]，其臨床癥狀也隨之變得明顯，必須采取相應(yīng)的治療措施。右美托咪定（Dexmedetomidine，Dex）作為一種常見的選擇性α2-腎上腺素受體激動劑，它不僅具有鎮(zhèn)靜作用，有文獻表明[3]，其在鎮(zhèn)痛方面也有較好的臨床效果。酮咯酸氨丁三醇（Ketochromate，Ket）常用于痛癥緩解，在創(chuàng)傷和術(shù)后疼痛、腫痛、劇烈痛及各種原因引起的疼痛中均有較好的效果[4]，且安全性更高。借此，本文選取本院收治的107例CRC患者進行前瞻性研究，探討右美托咪定復(fù)合Ket在該病治療中的鎮(zhèn)痛作用和安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按《中國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（2018版）》[5]（中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會）和《NCCN 結(jié)直腸癌診治指南（2017. V1版）》[6]相關(guān)診治標(biāo)準對本院2016年1月至2018年1月收治的所有癌癥患者進行篩選，符合CRC診治指南者合計107例，納入標(biāo)準：①病理學(xué)、影像學(xué)等檢驗均確診為CRC，且無相關(guān)并發(fā)癥者;②無DMED、Ket禁忌證及過敏史者;③均接受腹腔鏡術(shù)治療者;④愿意參與本試驗并簽署知情同意書者;⑤臨床資料完整者。排除標(biāo)準：①不符合以上納入標(biāo)準者;②除CRC之外還伴有其他器質(zhì)性腫瘤或相關(guān)并發(fā)癥者;③精神異常者;④臨床資料不完整者;⑤未簽署知情同意書者。按隨機數(shù)字表法（Random number table method，RNTM）將所有納入者分成A、B、C組，各37例、35例和35例，三組TNM分期[7-8]均在Ⅱb內(nèi)。其中A組男26例，女11例，年齡45～75歲，平均（57.32±5.00）歲;B組男25例，女10例，年齡46～75歲，平均（57.90±6.12）歲;C組男24例，女11例，年齡46～75歲，平均（57.01±6.65）歲;三組患者各項常規(guī)資料相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究均經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準后方可執(zhí)行。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 ?A、B、C組患者術(shù)前均行8～12 h的常規(guī)飲食[9]，進入手術(shù)室后首先連接心電監(jiān)護，結(jié)合患者的具體病情實施局部麻醉或全麻，確定麻醉成功后在超聲引導(dǎo)下穿刺置管，穿刺位置主要位于右頸內(nèi)靜脈（Right internal jugular vein，RIJV）和右橈動脈（Right radial artery，RRA）兩處。①A組麻醉誘導(dǎo)前均結(jié)合患者病情靜脈注右美托咪定（Dex）（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20090248，規(guī)格：2 mL∶200 g）（0.5 μg/kg）泵注，泵注時間：10 min，接著以0.3 μg/（kg·h）的速度支持泵注，停止泵注時間為手術(shù)結(jié)束前30～40 min左右。②B組手術(shù)前10 min靜脈注射0.5 μmg/kg Ket（山東新時代藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20052634，規(guī)格：1 mL∶30 mg）。③C組Dex與Ket的具體注射方法與A、B組相同，故不贅述。

1.2.2 麻醉誘導(dǎo) ?A、B、C組均結(jié)合其具體病情進行①麻醉誘導(dǎo)：丙泊酚、舒芬太尼、羅庫溴銨各2～2.5 mg/kg、0.3 μg/kg和0.6 mg/kg，所有患者均在誘導(dǎo)成功后進行氣管插管和機械通氣（潮氣量、呼吸頻率、吸呼比和氧流量分別為8～10 mL/kg、12～14 bpm、1∶2和2 L/min）。②麻醉維持：具體藥物與麻醉誘導(dǎo)相同，三種麻醉藥物的劑量分別為：5～10 mg/（kg·h）、0.05～0.20 μg/（kg·min）和0.5～0.8 mg/（kg·h）。③術(shù)中檢測：A、B、C組患者術(shù)中均進行連續(xù)性的心電圖（Electrocardiogram，ECG）、心率（Heart rate，HR）、有創(chuàng)動脈血壓（Invasive arterial blood pressure，IABP）、脈搏血氧飽和度（Pulse oximetry，SpO2）、中心靜脈壓（Central venous pressure，CVP）、呼氣末二氧化碳分壓（End tidal carbon dioxide tension，PETCO2）和腦電雙頻指數(shù)（Bispectral index of EEG，BIS）監(jiān)測。④保溫：術(shù)中所有的靜脈輸注液均采用保溫毯及加溫等方式進行保溫。⑤術(shù)中各指標(biāo)維持：HR、PETCO2、SpO2、CVP、BIS的維持情況分別為60～100次/min、35～45 mmHg、97%～100%、5～10 mmHg和40～60，而IABP則在基礎(chǔ)值+15%以內(nèi)。⑥A、B、C組患者手術(shù)切皮前10 min時均靜脈注射昂丹司瓊、舒芬太尼，各8 mg、0.2 μg/kg，并術(shù)中監(jiān)測所有患者的各項證明指標(biāo)，適當(dāng)予以相應(yīng)患者血管活性藥物，而對有氣腹停止現(xiàn)象者及時靜脈注射0.1 μg/kg舒芬太尼;而肌松藥、丙泊酚和瑞芬太尼停止時間分別為手術(shù)結(jié)束前0.5 h、15 min和15 min。在以上各步驟中，所有患者均不給予拮抗藥物干預(yù)。⑦手術(shù)結(jié)束后持續(xù)監(jiān)測三組CRC患者的各項生命指征和術(shù)后指標(biāo)，氣管導(dǎo)管拔除時間為患者意識、肌力恢復(fù)正常后方可，最后將A、B、C組轉(zhuǎn)入麻醉后監(jiān)測治療室（Postanesthesia care unit，PACU）觀察1 h后送回病房。⑧A、B、C組均由同一組手術(shù)醫(yī)師實施，且結(jié)合患者具體病情于手術(shù)結(jié)束時即行靜脈自控鎮(zhèn)痛（Patient controlled intravenous analgesia，PCIA）干預(yù)，具體配方參照相關(guān)文獻的治療情況設(shè)定[10]。

1.3 觀察指標(biāo)

①術(shù)后0 h、6 h、12 h、24 h及48 h（T1、T2、T3、T4、T5）時觀察三組CRC患者的各項疼痛（活動痛和靜息痛）指標(biāo)，視覺模擬評分法（Visual analogue scale/score，VAS）[11]評分（0～10分，0分為無痛、10分為最痛，疼痛程度隨得分遞增而逐漸加重）和Ramsay鎮(zhèn)靜評分（Ramsay sadation scale，RSS）[12]（1分=CRC患者焦慮、躁動不安;2分=有定向力、安靜和配合臨床治療;3分=對指令有反應(yīng);4分=嗜睡，刺激性反應(yīng)敏捷;5分=嗜睡，刺激性反應(yīng)遲鈍，6分=嗜睡，無任何反應(yīng)）。②三組術(shù)后48 h內(nèi)的鎮(zhèn)痛泵有效按壓次數(shù)、鎮(zhèn)痛急救措施次數(shù)、術(shù)后舒芬太尼使用總量、術(shù)后肛門首次排氣時間及不良反應(yīng)發(fā)生率，具體內(nèi)容包括低血壓（收縮壓<70 mmHg或術(shù)后MAP下降與術(shù)前相比>15%）、瘙癢、頭暈、惡心嘔吐、心動過緩（HR<50次/min）、呼吸抑制等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

建立Excel數(shù)據(jù)庫，將患者基線資料、研究數(shù)據(jù)進行分類、編號及統(tǒng)計后納入SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理。計數(shù)資料采用χ2檢驗。三組均數(shù)比較采用方差分析（F檢驗），并以（x±s）表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組術(shù)后各疼痛指標(biāo)比較

C組術(shù)后T1、T2、T3、T4時的VAS（靜息痛、活動痛）評分均低于A、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而A、B組術(shù)后T1～T5時的VAS（靜息痛、活動痛）評分和RSS評分指標(biāo)均無顯著差異（P>0.05）。見表1。

2.2 三組術(shù)后48h內(nèi)的鎮(zhèn)痛、藥物及排氣時間比較

三組術(shù)后48 h內(nèi)的鎮(zhèn)痛、藥物及排氣時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且C組術(shù)后48 h內(nèi)的有效按壓次數(shù)、鎮(zhèn)痛急救次數(shù)、舒芬太尼使用總量、術(shù)后肛門首次排氣時間與A、B組相比更低（P<0.05），見表2。

2.3 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

A組不良反應(yīng)發(fā)生率為32.43%，B組為37.14%，C組為8.57%，三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且C組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于A、B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA）是目前患者自控鎮(zhèn)痛（Patient controlled analgesia，PCA）體系中的常見類型之一，屬“自我管理”疼痛處理技術(shù)[13]范疇。所謂PCIA，即醫(yī)護人員根據(jù)各種疾病患者的具體疼痛程度和身體狀況，將適當(dāng)劑量的鎮(zhèn)痛藥物通過靜脈滴注的方式進行滴注，然后交由疾病患者對靜脈滴注過程進行自我管理的過程。相關(guān)文獻表明[14]，與傳統(tǒng)的肌內(nèi)注射鎮(zhèn)痛藥物相比，PCIA的優(yōu)勢更明顯。在CRC患者的臨床治療中，科學(xué)、合理地采用PCIA干預(yù)，其效果同樣有顯著的優(yōu)勢。

通常情況下，結(jié)直腸癌（CRC）的致病因素是相對較多的，如空氣、水資源、飲食、運動等均與該病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有一定關(guān)系，也與某些社會因素有關(guān)。如有統(tǒng)計學(xué)研究結(jié)果表明CRC的發(fā)生與經(jīng)濟發(fā)展呈正相關(guān)，提示經(jīng)濟越發(fā)達的地區(qū)，其居住范圍內(nèi)居民的CRC發(fā)生率則越高，而其相關(guān)的人類經(jīng)濟文明環(huán)境中的某些因素則可間接或直接參與CRC的病變過程。也有研究發(fā)現(xiàn)，隨著人類科技與醫(yī)療技術(shù)的不斷進步及人類整體壽命的延長，CRC的發(fā)生率也會發(fā)生變化，這不僅在美國、歐洲、日本等發(fā)達國家表現(xiàn)極為明顯，且我國老齡化越來越明顯的當(dāng)前社會環(huán)境下同樣如此，其中≥50歲人群的CRC發(fā)生率占比高達90.00%，故應(yīng)引起重視。

林柳蓉等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在老年CRC患者的臨床治療中科學(xué)、合理地予以Dex干預(yù)，患者術(shù)后認知功能及認知功能障礙發(fā)生率均可得到有效的改善與降低，當(dāng)然其血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron-specific enolase，NSE）、S100β蛋白及腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor -α，TNF-α）等指標(biāo)表達水平也會隨之降低，并逐漸趨于正常。楊悅等[16]發(fā)現(xiàn)，Dex在CRC患者的臨床干預(yù)期間，患者靜脈血中Toll樣受體2（Toll-like receptor 2，TLR2）和Toll樣受體4（TLR4）的濃度均下調(diào)（P<0.05），而將Dex持續(xù)泵注維持在0.4 μg/（kg·h）時，患者的血流動力學(xué)穩(wěn)定性與其他狀況相比則更佳，有效緩解各種炎癥應(yīng)激反應(yīng)。而彭毅梅等[17]則表明，Dex可有效降低CRC患者術(shù)后早期認知功能障礙發(fā)生率及其發(fā)病程度。以上文獻均證明，Dex在CRC的臨床治療中效果較好。Ket常用于大部分痛癥緩解，作為一種常見的非甾體類抗炎藥物，其在動物實驗中均有較好的鎮(zhèn)痛作用，但鎮(zhèn)靜與抗焦慮作用則極不明顯。張會敏等[18]指出，Ket用于腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)患者的臨床治療時其有超前的鎮(zhèn)痛效果，不良反應(yīng)小，而這在謝鋒[19]的研究中同樣如此。以上均為Dex與Ket在CRC中的單用。蔣海濤等[20]的臨床試驗表明，將Dex與Ket聯(lián)合用于CRC的治療其效果更加顯著，尤其是在改善患者PCIA及安全性方面更是如此。本文中C組術(shù)后T1、T2、T3、T4時的VAS（靜息痛、活動痛）評分均低于A、B組，術(shù)后48 h內(nèi)的有效按壓次數(shù)、鎮(zhèn)痛急救次數(shù)、舒芬太尼使用總量、術(shù)后肛門首次排氣時間與A、B組相比更低（P<0.05），均證實以上學(xué)者研究的有效性。那么，Dex與Ket聯(lián)合應(yīng)用對CRC患者的PCIA有較好的效果主要體現(xiàn)在哪些方面呢？結(jié)合相關(guān)文獻及本研究結(jié)果來看，其優(yōu)勢大致體現(xiàn)為以下幾點：①在鎮(zhèn)痛治療期間，Dex與Ket血藥峰濃度較低，在CRC治療期間所造成的血藥濃度波動小，可減輕患者的呼吸抑制率。當(dāng)然也有學(xué)者[20]發(fā)現(xiàn)，以上兩種藥物合用繼而有效地減少鎮(zhèn)痛治療時使用過度的鎮(zhèn)靜藥物所誘發(fā)的副作用。②Dex與Ket本身就具有超前鎮(zhèn)痛作用，而兩者聯(lián)用可相互協(xié)同或相加，故鎮(zhèn)痛效果比單純的Dex和Ket治療效果更好[21-23]。但兩者聯(lián)合用藥的具體機制如何仍有待更深層次的研究證實。同時，在本研究中還發(fā)現(xiàn)，A組不良反應(yīng)發(fā)生率為32.43%，B組為37.14%，C組為8.57%，C組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于A、B組（P<0.05），提示聯(lián)合用藥后CRC患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低，有較好的安全性，故可適當(dāng)?shù)耐茝V與普及。但就本研究結(jié)果而言，同樣存在不足之處，一是Dex和Ket聯(lián)合用藥的具體配伍劑量的最佳安全方位如何未得到解決，二是Ket與CRC患者凝血功能之間的相關(guān)性有待深入研究佐證[24]。故期待未來有機會針對這兩個問題進行更全面的研究，給Dex和Ket在CRC治療中的應(yīng)用提供更強有力的理論與實踐依據(jù)。

綜上所述，在CRC患者的臨床治療中科學(xué)、合理的予以Dex復(fù)合Ket治療能有效改善患者腹腔鏡術(shù)后PCIA效果，安全性較好，可在臨床醫(yī)學(xué)中適當(dāng)推廣與普及，為CRC及相關(guān)并發(fā)癥患者造福。

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（收稿日期：2020-09-24）