孫珊珊， 劉 陽， 高麗娜

（濟寧醫(yī)學院藥學院，山東日照276826）

抑郁癥又稱抑郁障礙，臨床表現(xiàn)為心境低落、意志活動衰退、認知功能損害、軀體癥狀等。當今世界抑郁癥患者高達4.3 億，數(shù)量仍持續(xù)上升且出現(xiàn)低齡趨勢，同時，因患抑郁癥引發(fā)的自殺事件頻頻發(fā)生。生物、心理、社會環(huán)境等諸多因素共同參與了抑郁癥的發(fā)病過程[1]，而具體病因和發(fā)病機制仍不清楚。目前臨床應(yīng)用的抗抑郁藥物為單一機制抗抑郁靶點藥物，僅能減輕部分患者的抑郁癥狀且易產(chǎn)生副作用[2]。新型抗抑郁藥物的研發(fā)需要通過多水平、多維度的藥理學實驗來評價其療效及作用機制，因此構(gòu)建合理的抑郁癥動物模型是臨床前研究的關(guān)鍵。

1 抑郁癥研究假說

目前，學術(shù)界普遍認為抑郁癥發(fā)病與中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)或其相應(yīng)受體功能低下、炎癥因子增加、下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamo-pituitary-adrenal，HPA）軸功能亢進、內(nèi)分泌紊亂等有關(guān)[3]。抑郁癥的“單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說”指出，突觸間隙中多巴胺（dopamine，DA）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）和血清素（5-羥色胺，5-hydroxytryptamine，5-HT）缺乏可導致神經(jīng)傳遞減少和認知功能受損[4-5]。此外，單胺功能缺陷可由蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運功能下降和神經(jīng)遞質(zhì)受體功能異常引起[6]。大腦中的轉(zhuǎn)運蛋白可促進突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，減少突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)的可利用性，降低單胺氧化酶對神經(jīng)遞質(zhì)的降解[6-7]。重度抑郁癥患者接受藥物治療后，NE 轉(zhuǎn)運蛋白/受體的占有率顯著增加[8]。神經(jīng)遞質(zhì)-受體偶聯(lián)受損、下游信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)反應(yīng)異常等也可導致神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙[7，9]。抑郁癥患者在接受選擇性5-HT 再攝取抑制劑治療后，其血清白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-2、IL-6 和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）濃度均下降，說明炎癥因子和抑郁癥的發(fā)生有密切聯(lián)系[10]。炎癥因子可以通過體液和神經(jīng)2 種途徑進入中樞，影響神經(jīng)遞質(zhì)代謝和神經(jīng)內(nèi)分泌功能，造成中樞神經(jīng)遞質(zhì)紊亂和神經(jīng)傳導環(huán)路失調(diào)。

HPA 軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分。抑郁癥患者血漿中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）和糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）水平均高于健康對照組?；颊唧w內(nèi)過多的GC 與海馬組織糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）結(jié)合后對海馬體及藍斑造成損傷，導致患者認知障礙和心境低落[11]，而海馬體功能受損導致GR 敏感性受損，抑制GC 對HPA 軸的負反饋調(diào)節(jié)過程，這一惡性循環(huán)導致患者HPA 軸功能亢進和抑郁癥病情加重[12]。炎癥細胞因子可通過激活P38 絲裂原活化蛋白激酶來降低GR 的功能，說明抑郁癥發(fā)生中HPA 軸功能亢進和GC 抵抗與炎癥增加密切聯(lián)系[13]。此外，患者腦脊液中CRH 持續(xù)升高與其早期復發(fā)率呈正相關(guān)[14]。CRH 受體1（CRH receptor 1，CRHR1）基因已被確定為重度抑郁癥易感性的可能修飾因素，且與男性抑郁癥患者自殺密切相關(guān)[15]。針對HPA 軸成分的治療選擇有GR 拮抗劑、CRHR1 拮抗劑、色氨酸2，3-二加氧酶（tryptophan 2，3-dioxygenase，TDO）抑制劑和FK506 結(jié)合蛋白5受體拮抗劑。但遺憾的是，目前并無新藥獲批。

迄今為止，基于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、免疫炎癥、神經(jīng)可塑性和神經(jīng)內(nèi)分泌功能提出的抑郁癥生物標記物大多是以蛋白質(zhì)功能障礙為核心。脂質(zhì)通過調(diào)節(jié)運輸、錨定和結(jié)構(gòu)支持在決定蛋白質(zhì)的細胞功能中發(fā)揮重要作用[16]。脂質(zhì)是神經(jīng)元發(fā)揮功能的基礎(chǔ)，參與調(diào)節(jié)膜流動性和滲透性、囊泡的形成和運輸、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、細胞完整性和可塑性。代謝組學技術(shù)已被廣泛用于研究抑郁癥患者和健康受試者尿液和血漿代謝產(chǎn)物差異，并揭示抑郁癥的發(fā)病機制與脂質(zhì)代謝、氨基酸代謝、能量代謝等有關(guān)[17-18]。重度抑郁癥患者血漿中溶血磷脂酰膽堿（lysophosphatidylcholine，LPC）、溶血磷脂酰乙醇胺（lysophosphatidylethanolamine，LPE）、磷脂酰膽堿（phosphatidylcholine，PC）、磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）、磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）、1-O-烷基-2-酰基-PE（1-O-alkyl-2-acyl-PE，PE O）、1-O-烷基-2-酰基-PC（1-O-alkyl-2-acyl-PC，PC O）、鞘磷脂（sphingomyelin，SM）、二酰基甘油（diacylglycerol，DG）和甘油三酯（triglyceride，TG）為顯著性差異代謝產(chǎn)物，其中LPC、LPE、PC、PE、PI、TG等與抑郁癥嚴重程度呈正相關(guān)，而PE O 和SM 則與抑郁癥嚴重程度呈負相關(guān)；而且LPE 20∶4、PC 34∶1、PI 40∶4、SM 39∶1，2 和TG 44∶2 的組合脂質(zhì)組被定義為潛在的診斷生物標志物，具有區(qū)分重度抑郁癥患者和健康受試者的良好敏感性和特異性[19]。

常用的抑郁癥動物模型主要有藥物誘導模型（如利血平誘導的神經(jīng)遞質(zhì)耗竭模型）、束縛應(yīng)激模型、慢性應(yīng)激（慢性不可預知性溫和應(yīng)激，chronic unpredictable mild stress，CUMS）模型、大鼠嗅球切除模型、電刺激小鼠角膜模型、轉(zhuǎn)基因模型等[20]。因單一誘導因素只能模擬某一種或部分抑郁癥發(fā)病機制，近年來多個模型聯(lián)合使用的研究較為常見。CUMS作為誘導抑郁樣行為的常用方法，合理地模擬了當代社會人們處于長期精神壓力的生活狀態(tài)；高脂飲食（high-fat diet，HFD）則模擬了現(xiàn)代社會生活中普遍存在的不良飲食習慣。二者聯(lián)合應(yīng)用構(gòu)建的抑郁癥動物模型可從精神狀況和膳食攝取兩方面模擬抑郁癥的發(fā)病和發(fā)展過程。

2 動物模型的構(gòu)建及病理生理學特點

2.1 HFD/CUMS 誘導抑郁癥模型的構(gòu)建與評價高脂飼料主要由基礎(chǔ)飼料、膽固醇、豬油和蛋黃粉等組成，其中脂肪含量會影響造模周期長短。一般而言，喂養(yǎng)周期是由動物狀態(tài)、血脂相關(guān)指標和代謝炎癥改變程度等因素綜合決定的[21]。如表1 所示，除正常對照組和CUMS 組大鼠給予正常飼料外，其余各組大鼠給予高脂飼料喂養(yǎng)。

CUMS 主要包括光刺激、冰水游泳、震蕩、禁食、晝夜顛倒（白天遮光12 h，晚上照亮12 h）、禁水和夾尾等[22]。除正常對照組和HFD 組大鼠正常進食外，其余各組大鼠接受至少連續(xù)4周的CUMS 刺激，建立抑郁癥模型。每組動物每天隨機給予一種刺激，每種刺激應(yīng)用不超過5次。

HFD/CUMS 誘導抑郁癥模型通常選取大鼠作為研究對象。所有實驗大鼠要進行1%糖水訓練和1%糖水偏好測試，并記錄大鼠體重。在末次給藥的第2天開展行為學測試，記錄大鼠在開放場中4 min 內(nèi)的行為學參數(shù)（如直立次數(shù)、活動總距等）。

表1 實驗分組和給藥Table 1. Experimental grouping and drug administration

2.2 HFD/CUMS 影響糖類、脂質(zhì)代謝 CUMS 與HFD 協(xié)同作用可導致模型動物體內(nèi)脂質(zhì)代謝異常與內(nèi)分泌紊亂。長期HFD 能增加大鼠的體重、血漿總膽固醇和低密度脂蛋白水平，降低高密度脂蛋白水平，誘發(fā)大鼠高脂血癥，擾亂丘腦、紋狀體局部的葡萄糖代謝，導致邊緣系統(tǒng)-紋狀體-丘腦環(huán)路功能異常，這一過程被認為參與了抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展[23]。CUMS 通過提高大鼠血脂水平、激活Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）/核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路誘導抑郁癥和高脂血癥發(fā)生[24]。對肝臟的脂質(zhì)代謝研究結(jié)果顯示，CUMS 與HFD 聯(lián)合作用才能對肝臟脂質(zhì)代謝產(chǎn)生顯著影響，如上調(diào)大鼠肝臟組織中B 類清道夫受體1（scavenger receptor class B type 1，SRB1）和卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶（lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT）的mRNA 表達[25]，且聯(lián)合刺激較CUMS 單獨作用效果更為明顯，同時與HFD 單獨作用的結(jié)果相反。HFD 聯(lián)合CUMS 可增加大鼠血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）的活性，提高血清TG、膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇及肝臟TG水平，引起大鼠血脂異常；降低血液中超氧化物歧化酶的活性，增加丙二醛濃度，誘導氧化應(yīng)激[26]。此外，HFD 和CUMS 共同作用能促進大鼠下丘腦交感神經(jīng)肽Y（sympathetic neuropeptide Y，NPY）釋放并激活其在脂肪組織內(nèi)的受體NPY-Y2[27]。代謝異常同樣能引起心血管功能障礙，有研究表明HFD 和CUMS 在誘導大鼠抑郁癥的同時可增加主動脈內(nèi)膜和纖維層的厚度，引起大鼠動脈收縮壓和血漿中皮質(zhì)酮水平升高，加重大鼠動脈粥樣硬化的發(fā)生[28-29]。HFD 和CUMS 也能通過興奮大鼠心臟交感神經(jīng)，提高大鼠的心率和收縮壓，并增加高敏C 反應(yīng)蛋白水平[30-31]。然而，臨床常用的抗抑郁癥藥物只能緩解大鼠抑郁樣癥狀，無法應(yīng)對抑郁癥和心血管疾病之間的潛在聯(lián)系問題。

2.3 HFD/CUMS 誘導外周和中樞神經(jīng)炎癥損傷抑郁癥的“炎癥因子假說”認為，長期不良事件可誘導神經(jīng)炎癥的發(fā)生，進而增加抑郁障礙的易感性[32]。長期HFD 和CUMS 可誘導大鼠腦內(nèi)炎癥因子升高，其中TNF-α 可激活吲哚胺2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO），引起色氨酸的犬尿氨酸通路代謝增加，抑制5-HT 的合成[10]。同時，炎癥因子通過抑制HPA 軸負反饋機制，導致HPA 軸功能亢進，皮質(zhì)醇釋放水平增加。大鼠海馬中TNF-α 水平上升也與其轉(zhuǎn)化酶金屬肽酶域17的mRNA表達增加有關(guān)[33]。通過靜脈插管向大鼠快速灌注脂肪酸能使大鼠下丘腦內(nèi)TNF-α 升高，說明大鼠血脂水平升高可以引發(fā)下丘腦急性炎癥反應(yīng)[34]。長期HFD通過損傷腸道組織緊密連接蛋白1（zonula occludens-1，ZO-1）引起外周炎癥，增加血清中單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、IL-6和TNF-α 的蛋白表達[35-36]。給予抗炎藥物米諾環(huán)素可顯著改善CUMS 誘導的抑郁癥狀，降低外周TNFα、IL-1β 和IL-18 蛋白水平，提示抗炎藥物可作為抑郁癥的輔助治療方法之一[10]。長期HFD 和CUMS 在調(diào)控免疫因子方面存在復雜的相互作用，CUMS 可以上調(diào)大鼠海馬中IL-4 和IL-5 的mRNA 表達，而這一反應(yīng)能被HFD 消除[37]。因此，CUMS 和HFD 對機體內(nèi)細胞因子的復雜調(diào)控作用，是構(gòu)建抑郁癥模型的關(guān)鍵，也是闡明抑郁癥發(fā)病機制的難點之一。

2.4 HFD/CUMS 調(diào)控神經(jīng)功能 CUMS 誘導產(chǎn)生的抑郁行為與多個腦區(qū)[如中縫背核腦區(qū)5-HT 神經(jīng)元、海馬CA1、CA3和齒狀回（dentate gyrus，DG）區(qū)及前額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）]腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotropic factor，BDNF）水平降低有關(guān)[38]。CUMS 對小鼠空間記憶能力的損傷與腦內(nèi)PFC 區(qū)Wingless/Integrated 3a（Wnt3a）蛋白的表達減少有關(guān)[39]。CUMS 還能下調(diào)大鼠海馬和PFC 區(qū)磷酸化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（phosphorylated extracellular signal-regulated kinase，p-ERK）蛋白水平及海馬CA1 和CA3 區(qū)腎上腺素能α1 受體表達，同時減少海馬γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）的釋放量，增加谷氨酸釋放量[39]。CUMS誘導的抑郁樣模型大鼠海馬神經(jīng)元及樹突棘數(shù)量減少與海馬組織中的死亡相關(guān)蛋白激酶1（death-associated protein kinase 1，DAPK1）表達升高有關(guān)[40]。

HFD 和CUMS 主要引起邊緣系統(tǒng)中海馬和杏仁核的損傷。首先，在HFD 和CUMS 刺激下，大鼠海馬主導的空間記憶力出現(xiàn)明顯衰退[41]；二者協(xié)同作用可導致大鼠海馬CA3 區(qū)神經(jīng)元樹突結(jié)構(gòu)發(fā)生萎縮[42]，海馬內(nèi)突觸標志物如βⅢ-tubulin、突觸后致密蛋白95（postsynaptic density protein 95，PSD-95）和突觸小體相關(guān)蛋白25（synaptosomal-associated protein-25，SNAP-25）減少，N-甲基-D-天冬氨酸（Nmethyl-D-aspartate，NMDA）的受體NR2A 表達增加，其作用機制與抑制BDNF-酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）通路有關(guān)[43]。其次，HFD 和早期社會壓力同時作用引起的大鼠皮質(zhì)酮水平增加和胰島素抵抗與杏仁核中TrkB 和突觸結(jié)合蛋白4的表達增加有關(guān)[44]。因此，長期HFD 和CUMS可直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能，進而引起學習記憶和行為學的改變。

2.5 HFD/CUMS 改變腸道微生物組成 微生物-腸-腦軸是整合大腦和胃腸道功能的雙向神經(jīng)-體液交流系統(tǒng)，已成為研究抑郁癥-炎癥-代謝功能相互關(guān)系的重要基礎(chǔ)。正常小鼠接種HFD誘導的肥胖小鼠的腸道菌群后出現(xiàn)抑郁樣行為[45]。在HFD 作用下，小鼠腸道中輔助吸收食物熱量的厚壁菌門（Firmicutes）和藍細菌門（Cyanobacteria）細菌相對豐度增加，而具有抗炎作用的擬桿菌門（Bacteroidetes）細菌相對豐度減少，結(jié)腸中的髓過氧化物酶水平降低[46]。CUMS可降低腸道中螺旋體（Spirochaeta）的豐度，增加具有助消化、排便功能的乳桿菌屬（LactobacillusBeijerinck，1901）的豐度，這可能是CUMS 誘導大鼠體重下降的原因之一[47]。微生物群落多樣性測序分析結(jié)果顯示，HFD 和CUMS 聯(lián)合作用下雄性小鼠腸道微生物群的操作分類單元（operational taxonomic unit，OTU）較雌性小鼠變化更加敏感[48]。抑郁癥患者腸道厚壁菌門、能產(chǎn)生內(nèi)毒素的擬桿菌門及變形菌門（Proteobacteria）豐度相對健康人群更高，厚壁菌/擬桿菌的豐度比值也明顯高于健康人群，β 多樣性分析則顯示其腸道中的有益菌如產(chǎn)丁酸鹽菌（butyric-acid bacteria）豐度明顯低于健康人群[49]。此外，抑郁癥患者腸道中具有生物屏障、營養(yǎng)、改善腸道功能的菌類如雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）、大腸桿菌屬（Escherichiacoli）和乳桿菌屬細菌豐度顯著低于健康組人群[43]?；颊吣c道抗炎功能細菌擬桿菌門和棲糞桿菌屬（CoprothermobacterRainey and Stackebrandt）豐度與抑郁癥病情嚴重程度呈負相關(guān)[50]。因此，腸道內(nèi)的微生物群是壓力（應(yīng)激）、抑郁癥和飲食習慣三者之間產(chǎn)生關(guān)聯(lián)的重要紐帶。

3 基于TLR4信號轉(zhuǎn)導通路的研究進展

3.1 HFD 和CUMS 通過活化TLR4 加強外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的聯(lián)系 近年來，對HFD 和CUMS 誘發(fā)抑郁癥發(fā)病機制的研究顯示，TLR4 是聯(lián)系腸-炎癥-神經(jīng)遞質(zhì)的重要橋梁。CUMS 通過激活TLR4、糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase-3，GSK3）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/AKT）及其下游的炎癥因子誘導抑郁樣行為表型，而TLR4敲除可減少模型小鼠海馬組織中細胞因子的增加[51]。此外，CUMS 可誘導腸壁滲透性增加，并通過激活TLR4介導的炎癥反應(yīng)，加劇脂質(zhì)過氧化損傷和蛋白質(zhì)亞硝化損傷[52-53]。TLR4 是調(diào)控膳食營養(yǎng)、腸道菌群和代謝炎癥的關(guān)鍵分子[54]。如圖1 所示，長期HFD 可導致腸壁滲透性增加，引起腸道中毒素成分如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）含量增加；LPS 通過與CD14-TLR4 復合物結(jié)合活化免疫細胞，并激活細胞內(nèi)NF-κB 轉(zhuǎn)錄，生成大量TNF-α、IL-6、環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）等，誘發(fā)炎癥反應(yīng)[55]。細胞因子通過迷走神經(jīng)、血腦屏障上的細胞因子轉(zhuǎn)運蛋白等與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系，引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，進而影響神經(jīng)元活力及神經(jīng)細胞間的相互交流[56]。在炎癥發(fā)生過程中，細胞因子如TNF-α 表達升高，可激活I(lǐng)DO，使色氨酸代謝趨向于犬尿氨酸和喹啉酸，誘導神經(jīng)毒性，并抑制5-HT 合成。這與抑郁癥發(fā)病機制的“單胺能假說”中5-HT缺乏相吻合，是更直接的發(fā)病機制。

IDO 是5-HT 合成的關(guān)鍵酶，也是抑郁癥中調(diào)控免疫反應(yīng)和單胺能系統(tǒng)的關(guān)鍵靶點[57]。生理條件下，色氨酸主要通過肝臟TDO代謝生成煙酰胺；在炎性損傷狀態(tài)下，IDO 酶活性提高，加速色氨酸趨向犬尿氨酸途徑代謝，3-羥基犬尿氨酸可以產(chǎn)生游離態(tài)自由基，引起機體氧化應(yīng)激反應(yīng)[58]。喹啉酸是NMDA 受體激動劑，具有神經(jīng)毒性作用，而犬尿喹啉酸是NMDA 受體拮抗劑，具有神經(jīng)保護作用。HFD和CUMS 誘導腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)TLR4 活化，使外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞因子含量升高，增加了外周和神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的聯(lián)系。因此，TLR4介導的炎癥反應(yīng)是聯(lián)系外周和神經(jīng)免疫反應(yīng)的橋梁，是HFD和CUMS 誘導抑郁癥的疾病分子網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點，也是潛在的治療靶點。

Figure 1. Immune signal transmission and tryptophan metabolism in the peripheral and central nervous systems after activation of TLR4 by high-fat diet/chronic unpredictable mild stress（CUMS）.圖1 HFD/CUMS活化TLR4后外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫信號傳遞和色氨酸代謝

3.2 HFD 和CUMS 通過活化TLR4 介導炎癥性磷脂代謝紊亂 長期HFD導致低密度脂蛋白和膽固醇在動脈壁中沉積，引起內(nèi)皮細胞損傷并激活巨噬細胞[59]。巨噬細胞表面的膜受體TLR4 可介導其攝取脂質(zhì)并轉(zhuǎn)換為泡沫細胞，與血管平滑肌細胞共同促進動脈粥樣硬化斑塊的形成[60]。在HFD誘導的兔動脈粥樣硬化模型中，褪黑素通過抑制TLR4/NF-κB 信號轉(zhuǎn)導通路，改善脂質(zhì)代謝，緩解血管內(nèi)皮損傷和炎性損傷[59]，提示炎癥反應(yīng)-色氨酸代謝-脂質(zhì)代謝途徑有交匯點，以此作為藥物干預靶點，可有效緩解HFD和CUMS脅迫下抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展。

長期HFD所產(chǎn)生的“脂質(zhì)過氧化應(yīng)激”可通過改變生物膜磷脂、酶以及膜受體而引起細胞結(jié)構(gòu)和功能的改變，增加抑郁癥的易感性。膜脂質(zhì)不僅是維持膜結(jié)構(gòu)完整性所必需的，還與應(yīng)激反應(yīng)（如炎癥應(yīng)答、細胞凋亡和神經(jīng)發(fā)生等）有關(guān)[61]。與抑郁癥發(fā)病機制相關(guān)的膜脂質(zhì)種類包括甘油磷脂、膽固醇和鞘脂，其中甘油磷脂類物質(zhì)包PC、PE、磷脂酰甘油、磷脂酸、乙醇胺縮醛磷脂等。磷脂占大腦干重的60%，是神經(jīng)與突觸結(jié)構(gòu)的重要組成成分，對多巴胺、5-HT、谷氨酸等信號轉(zhuǎn)導起關(guān)鍵作用。磷脂不飽和脂肪酸組分異常則為抑郁癥與代謝綜合征共病提供了合理的解釋。

細胞內(nèi)磷脂酶A2（cytosolic phospholipase A2，cPLA2）是膜磷脂代謝的關(guān)鍵酶。作為多不飽和脂肪酸代謝和前列腺素E2合成的關(guān)鍵酶，cPLA2和COX-2基因的遺傳變異可降低二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）的含量，增加抑郁癥發(fā)生的風險[62]。除誘導機體細胞因子含量增加外，CUMS 也增加了谷氨酸鹽含量。谷氨酸受體活化通過G 蛋白機制激活cPLA2，誘導磷脂代謝產(chǎn)生大量的花生四烯酸。如圖2 所示，TLR4 活化通過激活cPLA2 加速磷脂代謝，產(chǎn)生大量花生四烯酸、游離脂肪酸等，導致膜通道活化和血流動力學改變。因此，HFD 和CUMS 通過激活TLR4 介導的炎癥反應(yīng)，誘發(fā)磷脂代謝紊亂，是抑郁癥發(fā)生的機制之一。

Figure 2. Mechanism of TLR4 regulating phospholipid metabolism.圖2 TLR4調(diào)控磷脂代謝的機制

4 結(jié)論

長期服用NE 和5-HT 再攝取抑制劑以及單胺氧化酶抑制劑可引起高血壓；5-HT 再攝取抑制劑可阻斷血小板對5-HT 的攝取，降低血小板聚集功能，與非甾體抗炎藥物聯(lián)用可增加出血風險。對抑郁癥發(fā)病機制的不完全理解，是臨床治療效果欠佳的主要原因。

同時兼顧抑郁癥發(fā)病機制的不同假說，探究治療新靶標，有望為治療抑郁癥提供新策略。炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝紊亂和抑郁癥密切相關(guān)。HFD 聯(lián)合CUMS 可模擬當代社會環(huán)境因素誘發(fā)抑郁癥伴隨炎癥損傷和脂質(zhì)代謝紊亂的現(xiàn)狀。建立HFD 和CUMS誘導的抑郁癥動物模型，基于炎癥反應(yīng)介導的脂質(zhì)代謝紊亂探究抑郁癥的治療方法，可為抑郁癥的臨床治療提供參考。