王凱，高紅梅，賀廣寶，李先華，李波，晨光，鮑楊

上海健康醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院，上海201800

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）是手術(shù)患者常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，甚至導(dǎo)致患者殘疾和死亡［1-2］。POCD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，高齡和炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是重要的相關(guān)因素［3-4］。手術(shù)人群的老齡化增加了POCD 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，老年患者神經(jīng)系統(tǒng)功能減退和手術(shù)創(chuàng)傷引起的神經(jīng)炎癥在POCD中起關(guān)鍵作用［5］。隨著日間手術(shù)的廣泛開展，大量微創(chuàng)短小手術(shù)被納入日間手術(shù)范疇，老年患者日間手術(shù)后POCD 發(fā)生情況也越來越受到重視。有研究表明，右美托咪定可通過減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)從而減少POCD 的發(fā)生［6］，但是其在日間手術(shù)中的應(yīng)用相關(guān)研究較少。因此，本研究觀察了右美托咪定對腹腔鏡膽囊切除術(shù)（LC）日間手術(shù)患者術(shù)后早期認(rèn)知功能的改善作用，并初步探討主要作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年4月—2018年12月行全麻下LC 日間手術(shù)的患者59 例，男26 例、女33 例，年齡65～74歲，ASA Ⅰ～Ⅱ級。排除既往有神經(jīng)功能損傷、嗜酒、藥物依賴、精神病史或神經(jīng)疾病史者，術(shù)中低血壓總時(shí)間≥10 min或出現(xiàn)低氧血癥者，手術(shù)時(shí)間超過1 h 者，術(shù)中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)的患者，無意愿服從方案或操作的患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將59 例患者分為觀察組29例、對照組30例。觀察組男16 例、女13 例，ASA Ⅰ級15 例、Ⅱ級14 例；對照組男10例、女20 例，ASA Ⅰ級14 例、Ⅱ級16 例。兩組患者性別、年齡、ASA 分級、BMI、手術(shù)時(shí)間、氣腹時(shí)間、術(shù)后VAS 評分等資料具有可比性。見表1。本研究獲得上海健康醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 所有患者術(shù)前常規(guī)禁食8～10 h，開放靜脈時(shí)采血，保留血標(biāo)本。所有患者均不使用術(shù)前用藥，麻醉誘導(dǎo)方式為靜脈給予丙泊酚1～2 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、順式阿曲庫銨0.2 mg/kg，放置氣管導(dǎo)管。麻醉維持采用靜吸復(fù)合方式：吸入七氟醚（2%～4%），瑞芬太尼0.1～0.15 μg/（kg·min）持續(xù)泵注。觀察組誘導(dǎo)后靜脈泵注右美托咪定0.5 μg/kg，15 min 泵注完全。術(shù)中維持患者生命體征穩(wěn)定，術(shù)畢停止維持用藥。術(shù)中通氣均采用容量控制模式，潮氣量8～10 mL/kg，頻率12～16 次/分，吸呼比1∶2，指脈搏氧飽和度（SpO2）維持在95% 以上，呼末二氧化碳分壓（PETCO2）維持在35～40 mmHg。術(shù)中常規(guī)監(jiān)測心電圖（ECG）、血壓（BP）、SpO2、PETCO2。術(shù)中根據(jù)手術(shù)情況調(diào)整麻醉藥物劑量和補(bǔ)液速度，維持血流動力學(xué)穩(wěn)定。手術(shù)切皮前靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg超前鎮(zhèn)痛，術(shù)畢切口局部麻醉，兩組患者均不使用鎮(zhèn)痛泵。

表1 兩組患者一般資料比較（）

表1 兩組患者一般資料比較（）

組別對照組觀察組年齡（歲）68.8 ± 3.0 68.7 ± 2.6 BMI（kg/m2）23.5 ± 3.1 24.3 ± 2.9手術(shù)時(shí)間（min）46.3 ± 16.2 43.7 ± 15.9氣腹時(shí)間（min）34.1 ± 12.6 32.4 ± 13.9術(shù)后1 h VAS（分）2.1 ± 0.9 1.8 ± 0.8術(shù)后24 h VAS（分）1.4 ± 0.9 1.4 ± 0.7

1.3 認(rèn)知功能評價(jià)方法 分別于術(shù)前1 d 及術(shù)后24 h 采用簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分評價(jià)認(rèn)知功能。MMSE評分越高說明認(rèn)知功能更好［7］。

1.4 外周血炎癥因子檢測方法 分別于麻醉誘導(dǎo)前、術(shù)后6 h、術(shù)后24 h 抽取患者靜脈血6 mL，置于抗凝管和促凝管中各3 mL，30 min 內(nèi)送檢。樣本以2 000 r/min、4 ℃離心10 min，提取血清（抗凝管）、血漿（促凝管），-80 ℃保存。采用ELISA 法檢測血漿胰島素樣生長因子1（IGF-1）和血清白細(xì)胞介素（IL）6、IL-1β、腫瘤壞死因子α（TNF-α）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0 統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)前后MMSE 評分比較 觀察組手術(shù)前后MMSE 評分分別為（27.8 ± 1.8）、（27.6 ± 2.2）分，對照組分別為（27.9 ± 1.6）、（26.2 ± 2.1）分，觀察組術(shù)后MMSE評分高于對照組（P＜0.05）。

2.2 兩組外周血IGF-1、IL-1β、IL-6、TNF-α 水平比較 兩組術(shù)后6 h 外周血IGF-1 低于麻醉誘導(dǎo)前，IL-1β、IL-6 水平高于麻醉誘導(dǎo)前，對照組術(shù)后6 h TNF-α 水平高于麻醉誘導(dǎo)前；兩組術(shù)后24 h 外周血IL-1β、IL-6、TNF-α 水平低于術(shù)后6 h，對照組術(shù)后24 h IGF-1 水平高于術(shù)后6 h（P均＜0.05）。觀察組術(shù)后6 h IGF-1 水平高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組外周血IGF-1、IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較（μg/L，）

表2 兩組外周血IGF-1、IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較（μg/L，）

注：與同組麻醉誘導(dǎo)前相比，*P＜0.05；與同組術(shù)后24 h相比，#P＜0.05；與同時(shí)點(diǎn)對照組相比，△P＜0.05。

組別觀察組麻醉誘導(dǎo)前術(shù)后6 h術(shù)后24 h對照組麻醉誘導(dǎo)前術(shù)后6 h術(shù)后24 h IGF-1 IL-1β IL-6 TNF-α 220.3 ± 92.4 199.5 ± 74.4*△180.0 ± 65.9 60.2 ± 17.7 69.4 ± 17.1*#64.6 ± 21.5 20.5 ± 9.0 22.1 ± 8.4*#21.1 ± 8.3 605.9 ± 203.0 639.7 ± 171.6#571.2 ± 219.0 524.6 ± 164.4 590.0 ± 186.7*#536.4 ± 231.7 201.5 ± 80.5 158.3 ± 69.2*#189.6 ± 58.5 60.2 ± 15.4 79.9 ± 34.3*#70.8 ± 39.6 20.5 ± 9.2 23.2 ± 8.8*#20.5 ± 8.2

3 討論

日間手術(shù)使得原本需要住院手術(shù)的患者只需要在當(dāng)日入院進(jìn)行手術(shù)，有效節(jié)約了醫(yī)療資源和社會成本，提高了患者的滿意度［8］。LC 由于手術(shù)時(shí)間短、創(chuàng)傷小、患者術(shù)后耐受性好的特點(diǎn)，成為日間手術(shù)的典型術(shù)式［9］。但這類患者的術(shù)后認(rèn)知狀態(tài)容易被忽視。本研究發(fā)現(xiàn)，老年患者日間手術(shù)后仍會出現(xiàn)一定程度上認(rèn)知功能的降低，并伴隨著相關(guān)神經(jīng)炎癥因子的一過性改變。

老年患者是POCD 的高發(fā)人群。一直以來，高齡都被認(rèn)為是POCD 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［10］。伴隨著年齡增長，人體大腦自然衰老，出現(xiàn)低降解神經(jīng)炎癥，神經(jīng)炎癥表現(xiàn)為血腦屏障破壞、小膠質(zhì)細(xì)胞激活、炎癥因子釋放增加等。中樞炎癥在POCD 的發(fā)生過程中起到了關(guān)鍵作用，機(jī)制可能在于手術(shù)創(chuàng)傷引發(fā)了全身炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)炎癥［11］，導(dǎo)致POCD 的發(fā)生［12］。臨床研究也證實(shí)，患者手術(shù)后外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中都存在炎癥因子水平升高，并且其改變的程度與認(rèn)知功能的下降程度有關(guān)［3］。

本研究選取炎癥因子IGF-1、IL-6、IL-1β、TNF-α作為觀察指標(biāo)。IGF-1 是一種具有明確的中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)功能的蛋白活性多肽，能促進(jìn)神經(jīng)元生長、抑制凋亡、提高興奮性等，其血清水平降低與認(rèn)知功能改變有關(guān)［13］。IL-6、IL-1β 主要是由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元產(chǎn)生。多項(xiàng)研究證實(shí)，術(shù)后認(rèn)知功能的發(fā)生可能與術(shù)后患者血清和海馬組織中IL-6、IL-1β 水平升高密切相關(guān)，而老化的大腦對細(xì)菌感染和手術(shù)刺激引起的IL-1β 水平升高更加敏感。TNF-α是全麻手術(shù)中首批被釋放的細(xì)胞因子，TNF-α的釋放破壞了血腦屏障，使巨噬細(xì)胞遷移入海馬組織。TNF-α是慢性神經(jīng)炎癥導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能障礙過程中的關(guān)鍵介質(zhì)。

盡管LC 手術(shù)時(shí)間短、創(chuàng)傷小，但患者術(shù)后仍會出現(xiàn)一定的神經(jīng)炎癥反應(yīng)［14］，甚至出現(xiàn)術(shù)后認(rèn)知功能的改變［15］。在本研究中，兩組患者術(shù)后6 h的炎癥因子水平較術(shù)前出現(xiàn)明顯變化，而在術(shù)后24 h 又回歸到術(shù)前水平。分析這一變化的原因，術(shù)后6 h炎癥因子水平升高應(yīng)是手術(shù)創(chuàng)傷和術(shù)后炎癥使患者處于免疫應(yīng)激的狀態(tài)，造成了炎癥因子的大量釋放；而它們在術(shù)后24 h 恢復(fù)趨近術(shù)前水平，應(yīng)考慮到傷害性刺激的消失及機(jī)體的自我調(diào)節(jié)機(jī)制。老年人由于機(jī)體功能衰退，小膠質(zhì)細(xì)胞活化的動態(tài)平衡容易受到影響，使得神經(jīng)炎癥持續(xù)加重，引起認(rèn)知障礙［16］。

右美托咪定是一種高度選擇性的腎上腺素α2受體激動劑，具有強(qiáng)效的抗炎活性，較之傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜劑，它具有輔助鎮(zhèn)痛、保留呼吸功能等優(yōu)勢，在日間手術(shù)中得到了廣泛應(yīng)用［17］。近年來，大量研究證實(shí)，右美托咪定具有潛在的預(yù)防POCD 發(fā)生的作用，具體機(jī)制尚不明確［18］。本研究同樣證實(shí)了這一點(diǎn)，觀察組應(yīng)用右美托咪定之后，患者血清IGF-1 水平波動較對照組小，術(shù)后認(rèn)知功能也優(yōu)于對照組。

綜上所述，老年患者LC日間手術(shù)后會出現(xiàn)一定程度的認(rèn)知功能改變。術(shù)中使用右美托咪定可以有效預(yù)防和減少認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，作用機(jī)制可能在于其抗炎活性、減少神經(jīng)炎癥因子釋放有關(guān)［20］。本研究也存在一些不足之處，如樣本量少且屬于單中心研究，而且本研究僅觀察到術(shù)后24 h，即術(shù)后早期情況，術(shù)后遠(yuǎn)期情況仍需進(jìn)一步明確。