王凱,高紅梅,賀廣寶,李先華,李波,晨光,鮑楊
上海健康醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院,上海201800
術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是手術(shù)患者常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,嚴(yán)重影響患者預(yù)后,甚至導(dǎo)致患者殘疾和死亡[1-2]。POCD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,高齡和炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是重要的相關(guān)因素[3-4]。手術(shù)人群的老齡化增加了POCD 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),老年患者神經(jīng)系統(tǒng)功能減退和手術(shù)創(chuàng)傷引起的神經(jīng)炎癥在POCD中起關(guān)鍵作用[5]。隨著日間手術(shù)的廣泛開展,大量微創(chuàng)短小手術(shù)被納入日間手術(shù)范疇,老年患者日間手術(shù)后POCD 發(fā)生情況也越來越受到重視。有研究表明,右美托咪定可通過減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)從而減少POCD 的發(fā)生[6],但是其在日間手術(shù)中的應(yīng)用相關(guān)研究較少。因此,本研究觀察了右美托咪定對腹腔鏡膽囊切除術(shù)(LC)日間手術(shù)患者術(shù)后早期認(rèn)知功能的改善作用,并初步探討主要作用機(jī)制。
1.1 臨床資料 選取2017年4月—2018年12月行全麻下LC 日間手術(shù)的患者59 例,男26 例、女33 例,年齡65~74歲,ASA Ⅰ~Ⅱ級。排除既往有神經(jīng)功能損傷、嗜酒、藥物依賴、精神病史或神經(jīng)疾病史者,術(shù)中低血壓總時(shí)間≥10 min或出現(xiàn)低氧血癥者,手術(shù)時(shí)間超過1 h 者,術(shù)中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)的患者,無意愿服從方案或操作的患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將59 例患者分為觀察組29例、對照組30例。觀察組男16 例、女13 例,ASA Ⅰ級15 例、Ⅱ級14 例;對照組男10例、女20 例,ASA Ⅰ級14 例、Ⅱ級16 例。兩組患者性別、年齡、ASA 分級、BMI、手術(shù)時(shí)間、氣腹時(shí)間、術(shù)后VAS 評分等資料具有可比性。見表1。本研究獲得上海健康醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。
1.2 麻醉方法 所有患者術(shù)前常規(guī)禁食8~10 h,開放靜脈時(shí)采血,保留血標(biāo)本。所有患者均不使用術(shù)前用藥,麻醉誘導(dǎo)方式為靜脈給予丙泊酚1~2 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、順式阿曲庫銨0.2 mg/kg,放置氣管導(dǎo)管。麻醉維持采用靜吸復(fù)合方式:吸入七氟醚(2%~4%),瑞芬太尼0.1~0.15 μg/(kg·min)持續(xù)泵注。觀察組誘導(dǎo)后靜脈泵注右美托咪定0.5 μg/kg,15 min 泵注完全。術(shù)中維持患者生命體征穩(wěn)定,術(shù)畢停止維持用藥。術(shù)中通氣均采用容量控制模式,潮氣量8~10 mL/kg,頻率12~16 次/分,吸呼比1∶2,指脈搏氧飽和度(SpO2)維持在95% 以上,呼末二氧化碳分壓(PETCO2)維持在35~40 mmHg。術(shù)中常規(guī)監(jiān)測心電圖(ECG)、血壓(BP)、SpO2、PETCO2。術(shù)中根據(jù)手術(shù)情況調(diào)整麻醉藥物劑量和補(bǔ)液速度,維持血流動力學(xué)穩(wěn)定。手術(shù)切皮前靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg超前鎮(zhèn)痛,術(shù)畢切口局部麻醉,兩組患者均不使用鎮(zhèn)痛泵。
表1 兩組患者一般資料比較()
表1 兩組患者一般資料比較()
組別對照組觀察組年齡(歲)68.8 ± 3.0 68.7 ± 2.6 BMI(kg/m2)23.5 ± 3.1 24.3 ± 2.9手術(shù)時(shí)間(min)46.3 ± 16.2 43.7 ± 15.9氣腹時(shí)間(min)34.1 ± 12.6 32.4 ± 13.9術(shù)后1 h VAS(分)2.1 ± 0.9 1.8 ± 0.8術(shù)后24 h VAS(分)1.4 ± 0.9 1.4 ± 0.7
1.3 認(rèn)知功能評價(jià)方法 分別于術(shù)前1 d 及術(shù)后24 h 采用簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分評價(jià)認(rèn)知功能。MMSE評分越高說明認(rèn)知功能更好[7]。
1.4 外周血炎癥因子檢測方法 分別于麻醉誘導(dǎo)前、術(shù)后6 h、術(shù)后24 h 抽取患者靜脈血6 mL,置于抗凝管和促凝管中各3 mL,30 min 內(nèi)送檢。樣本以2 000 r/min、4 ℃離心10 min,提取血清(抗凝管)、血漿(促凝管),-80 ℃保存。采用ELISA 法檢測血漿胰島素樣生長因子1(IGF-1)和血清白細(xì)胞介素(IL)6、IL-1β、腫瘤壞死因子α(TNF-α)。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0 統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示,組間比較采用成組t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 兩組手術(shù)前后MMSE 評分比較 觀察組手術(shù)前后MMSE 評分分別為(27.8 ± 1.8)、(27.6 ± 2.2)分,對照組分別為(27.9 ± 1.6)、(26.2 ± 2.1)分,觀察組術(shù)后MMSE評分高于對照組(P<0.05)。
2.2 兩組外周血IGF-1、IL-1β、IL-6、TNF-α 水平比較 兩組術(shù)后6 h 外周血IGF-1 低于麻醉誘導(dǎo)前,IL-1β、IL-6 水平高于麻醉誘導(dǎo)前,對照組術(shù)后6 h TNF-α 水平高于麻醉誘導(dǎo)前;兩組術(shù)后24 h 外周血IL-1β、IL-6、TNF-α 水平低于術(shù)后6 h,對照組術(shù)后24 h IGF-1 水平高于術(shù)后6 h(P均<0.05)。觀察組術(shù)后6 h IGF-1 水平高于對照組(P<0.05)。見表2。
表2 兩組外周血IGF-1、IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較(μg/L,)
表2 兩組外周血IGF-1、IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較(μg/L,)
注:與同組麻醉誘導(dǎo)前相比,*P<0.05;與同組術(shù)后24 h相比,#P<0.05;與同時(shí)點(diǎn)對照組相比,△P<0.05。
組別觀察組麻醉誘導(dǎo)前術(shù)后6 h術(shù)后24 h對照組麻醉誘導(dǎo)前術(shù)后6 h術(shù)后24 h IGF-1 IL-1β IL-6 TNF-α 220.3 ± 92.4 199.5 ± 74.4*△180.0 ± 65.9 60.2 ± 17.7 69.4 ± 17.1*#64.6 ± 21.5 20.5 ± 9.0 22.1 ± 8.4*#21.1 ± 8.3 605.9 ± 203.0 639.7 ± 171.6#571.2 ± 219.0 524.6 ± 164.4 590.0 ± 186.7*#536.4 ± 231.7 201.5 ± 80.5 158.3 ± 69.2*#189.6 ± 58.5 60.2 ± 15.4 79.9 ± 34.3*#70.8 ± 39.6 20.5 ± 9.2 23.2 ± 8.8*#20.5 ± 8.2
日間手術(shù)使得原本需要住院手術(shù)的患者只需要在當(dāng)日入院進(jìn)行手術(shù),有效節(jié)約了醫(yī)療資源和社會成本,提高了患者的滿意度[8]。LC 由于手術(shù)時(shí)間短、創(chuàng)傷小、患者術(shù)后耐受性好的特點(diǎn),成為日間手術(shù)的典型術(shù)式[9]。但這類患者的術(shù)后認(rèn)知狀態(tài)容易被忽視。本研究發(fā)現(xiàn),老年患者日間手術(shù)后仍會出現(xiàn)一定程度上認(rèn)知功能的降低,并伴隨著相關(guān)神經(jīng)炎癥因子的一過性改變。
老年患者是POCD 的高發(fā)人群。一直以來,高齡都被認(rèn)為是POCD 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。伴隨著年齡增長,人體大腦自然衰老,出現(xiàn)低降解神經(jīng)炎癥,神經(jīng)炎癥表現(xiàn)為血腦屏障破壞、小膠質(zhì)細(xì)胞激活、炎癥因子釋放增加等。中樞炎癥在POCD 的發(fā)生過程中起到了關(guān)鍵作用,機(jī)制可能在于手術(shù)創(chuàng)傷引發(fā)了全身炎癥反應(yīng),進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)炎癥[11],導(dǎo)致POCD 的發(fā)生[12]。臨床研究也證實(shí),患者手術(shù)后外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中都存在炎癥因子水平升高,并且其改變的程度與認(rèn)知功能的下降程度有關(guān)[3]。
本研究選取炎癥因子IGF-1、IL-6、IL-1β、TNF-α作為觀察指標(biāo)。IGF-1 是一種具有明確的中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)功能的蛋白活性多肽,能促進(jìn)神經(jīng)元生長、抑制凋亡、提高興奮性等,其血清水平降低與認(rèn)知功能改變有關(guān)[13]。IL-6、IL-1β 主要是由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元產(chǎn)生。多項(xiàng)研究證實(shí),術(shù)后認(rèn)知功能的發(fā)生可能與術(shù)后患者血清和海馬組織中IL-6、IL-1β 水平升高密切相關(guān),而老化的大腦對細(xì)菌感染和手術(shù)刺激引起的IL-1β 水平升高更加敏感。TNF-α是全麻手術(shù)中首批被釋放的細(xì)胞因子,TNF-α的釋放破壞了血腦屏障,使巨噬細(xì)胞遷移入海馬組織。TNF-α是慢性神經(jīng)炎癥導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能障礙過程中的關(guān)鍵介質(zhì)。
盡管LC 手術(shù)時(shí)間短、創(chuàng)傷小,但患者術(shù)后仍會出現(xiàn)一定的神經(jīng)炎癥反應(yīng)[14],甚至出現(xiàn)術(shù)后認(rèn)知功能的改變[15]。在本研究中,兩組患者術(shù)后6 h的炎癥因子水平較術(shù)前出現(xiàn)明顯變化,而在術(shù)后24 h 又回歸到術(shù)前水平。分析這一變化的原因,術(shù)后6 h炎癥因子水平升高應(yīng)是手術(shù)創(chuàng)傷和術(shù)后炎癥使患者處于免疫應(yīng)激的狀態(tài),造成了炎癥因子的大量釋放;而它們在術(shù)后24 h 恢復(fù)趨近術(shù)前水平,應(yīng)考慮到傷害性刺激的消失及機(jī)體的自我調(diào)節(jié)機(jī)制。老年人由于機(jī)體功能衰退,小膠質(zhì)細(xì)胞活化的動態(tài)平衡容易受到影響,使得神經(jīng)炎癥持續(xù)加重,引起認(rèn)知障礙[16]。
右美托咪定是一種高度選擇性的腎上腺素α2受體激動劑,具有強(qiáng)效的抗炎活性,較之傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜劑,它具有輔助鎮(zhèn)痛、保留呼吸功能等優(yōu)勢,在日間手術(shù)中得到了廣泛應(yīng)用[17]。近年來,大量研究證實(shí),右美托咪定具有潛在的預(yù)防POCD 發(fā)生的作用,具體機(jī)制尚不明確[18]。本研究同樣證實(shí)了這一點(diǎn),觀察組應(yīng)用右美托咪定之后,患者血清IGF-1 水平波動較對照組小,術(shù)后認(rèn)知功能也優(yōu)于對照組。
綜上所述,老年患者LC日間手術(shù)后會出現(xiàn)一定程度的認(rèn)知功能改變。術(shù)中使用右美托咪定可以有效預(yù)防和減少認(rèn)知功能障礙的發(fā)生,作用機(jī)制可能在于其抗炎活性、減少神經(jīng)炎癥因子釋放有關(guān)[20]。本研究也存在一些不足之處,如樣本量少且屬于單中心研究,而且本研究僅觀察到術(shù)后24 h,即術(shù)后早期情況,術(shù)后遠(yuǎn)期情況仍需進(jìn)一步明確。