張培建，劉孟東，劉科霞*，王雅琪，劉旭光

(1.河北省滄州市中心醫(yī)院普外科內(nèi)鏡，河北 滄州 061000；2.河北省滄州市人民醫(yī)院疼痛科，河北 滄州 061000；3.河北省滄州市中心醫(yī)院中醫(yī)科，河北 滄州 061000；4.河北省滄州市中心醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 滄州 061000)

內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)是近年來治療膽胰疾病一種微創(chuàng)技術(shù)，是治療胰膽管結(jié)石、胰腺癌、膽管癌等梗阻性黃疸等膽胰疾病的重要治療手段[1]。隨著ERCP技術(shù)的發(fā)展，對(duì)于中晚期膽管癌治療越來越被廣泛的應(yīng)用。與傳統(tǒng)的開腹手術(shù)相比，ERCP具有創(chuàng)傷小、術(shù)后并發(fā)癥少、安全性高、效果可靠等優(yōu)勢(shì)。但是臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，ERCP術(shù)后胰腺炎具有較高的發(fā)生率，雖然不同文獻(xiàn)的報(bào)道不同，但大多數(shù)集中在4%～8%的范圍[2]，一旦并發(fā)胰腺炎，不僅增加了患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還有導(dǎo)致患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)。因此我院對(duì)于降低膽管癌ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率進(jìn)行了多種嘗試，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選擇2017年1月—2019年12月河北省滄州市中心醫(yī)院成功進(jìn)行膽管癌ERCP治療的280例患者作為研究對(duì)象。所有患者均經(jīng)術(shù)前超聲、CT等影像學(xué)檢查以及術(shù)后病理檢查確定診斷。其中男性151例，女性129例，年齡42～86歲，平均(64.31±5.27)歲。使用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為4組，每組70例：A組應(yīng)用生長抑素治療，B組應(yīng)用吲哚美辛栓劑治療，C組應(yīng)用生長抑素聯(lián)合吲哚美辛栓劑治療，D組為未應(yīng)用任何措施。各組患者一般資料見表1、表2。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ERCP術(shù)適應(yīng)證治療；②術(shù)前治療血清淀粉酶未見異常；③行ERCP治療，病例資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝硬化、門靜脈高壓、肝膽胰系統(tǒng)急性炎癥等肝膽系統(tǒng)其他疾病；②合并肝內(nèi)膽管結(jié)石等肝膽系統(tǒng)其他部位結(jié)石；③既往有乳頭切開史；④術(shù)前血清淀粉酶異常；⑤合并嚴(yán)重的心臟、腎臟、肝臟等其他臟器疾病；⑥合并急性胰腺炎或者慢性胰腺炎急性發(fā)作。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法 所有患者行ERCP手術(shù)，手術(shù)所用電子十二指腸鏡為OLYMPUS TJF260型，弓形刀、斑馬導(dǎo)絲、電刀、造影導(dǎo)管、膽道塑料支架、膽道金屬支架、鼻膽引流管、胰管支架等，造影劑為碘海醇注射液。

表1 各組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data of patients in each group (n=70)

患者術(shù)前禁食水8 h，術(shù)前半小時(shí)給予地西泮5～10 mg，鹽酸哌替啶50 μg肌肉注射，山莨菪堿10 mg肌肉注射?；颊呖诜嗫ㄒ蚰z漿麻醉咽喉，常規(guī)吸氧，心電監(jiān)護(hù)?；颊吒┡P位，進(jìn)鏡至十二指腸降段尋找乳頭，透視下弓形刀導(dǎo)絲引導(dǎo)插管，插管成功后進(jìn)行造影，根據(jù)造影情況分別放置金屬支架、塑料支架(多根)、鼻膽引流管等，放置金屬支架、多根塑料支架患者行乳頭括約肌切開術(shù)(endoscopic sphincterotomy，EST)、球囊擴(kuò)張術(shù)等術(shù)式。所有患者ERCP術(shù)后觀察患者生命體征，觀察患者是否出現(xiàn)腹痛、發(fā)熱等情況，有異常情況及時(shí)對(duì)癥處理。術(shù)后禁食水，常規(guī)吸氧、心電監(jiān)測(cè)6 h，給予抑酸、抗感染、補(bǔ)液等治療。

所有手術(shù)均由同一資深醫(yī)生操作，要求手法純熟穩(wěn)定，以避免術(shù)中不穩(wěn)定因素對(duì)研究結(jié)果造成影響。

A組患者給予生長抑素，術(shù)前1 h微量泵泵入生長抑素氯化鈉溶液(3 mg生長抑素溶于48 mL 0.9%氯化鈉)4 mL/h(生長抑素250 μg/h)持續(xù)24 h，共計(jì)6 mg。B組患者給予吲哚美辛栓劑，術(shù)前半小時(shí)給予吲哚美辛栓(消炎痛栓，上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020401，0.1 g×10枚)100 mg納肛。C組患者給予生長抑素聯(lián)合吲哚美辛栓劑，用藥方法同A、B組。D組為未應(yīng)用上述措施。

1.3觀察指標(biāo) 比較四組患者ERCP術(shù)后急性胰腺炎、高淀粉酶血癥發(fā)生率，以及術(shù)后5 h、24 h患者的血清淀粉酶(amylase，AMS)、脂肪酶(lipase，LPS)、白細(xì)胞(white blood cell，WBC)等相關(guān)指標(biāo)水平。

取所有患者術(shù)前、術(shù)后5 h、術(shù)后24 h靜脈血各5 mL，經(jīng)3 000 r/min離心機(jī)離心15 min，取上清液，血常規(guī)使用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀進(jìn)行血常規(guī)檢查。AMS、LPS檢測(cè)使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)，所有指標(biāo)均由我院生化實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)，嚴(yán)格按照試劑盒要求操作。

ERCP術(shù)后胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：①存在與急性胰腺炎相符合的腹痛癥狀及體征；②術(shù)后24 h內(nèi)血淀粉酶超過正常上限3倍以上；③影像學(xué)檢查提示胰腺腫大、滲出等表現(xiàn)，3項(xiàng)指標(biāo)具備其中2項(xiàng)即可診斷。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料比較采用單因素方差分析和重復(fù)測(cè)量方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1各組患者術(shù)后胰腺炎、高淀粉酶血癥發(fā)生率比較 A、B、C組患者術(shù)后胰腺炎發(fā)生率均低于D組(P<0.05)，C組發(fā)生率低于A組及B組(P<0.05)，A、B組發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，四組患者兩兩相比，高淀粉酶血癥發(fā)生率A、B、C組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但均低于D組(P<0.05)，見表3。

表3 各組患者ERCP術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較Table 3 Comparison of postoperative complications of ERCP in each group (n=70，例數(shù)，%)

2.2AMS水平比較 術(shù)前A、B、C、D四組組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后5 h和24 h，A、B兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余任意兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，即A、B、C組AMS水平均低于D組，A、B組AMS水平均高于C組；各組ERCP術(shù)前、術(shù)后5 h、術(shù)后24 h的AMS呈先上升后下降趨勢(shì)。見表4。

表4 各組患者ERCP術(shù)前后AMS水平比較Table 4 Comparison of AMS levels before and after ERCP

2.3LPS水平比較 術(shù)前A、B、C、D四組組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后5 h和24 h，A、B兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余任意兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，即A、B、C組LPS水平均低于D組，A、B組LPS水平均高于C組；各組ERCP術(shù)前、術(shù)后5 h、術(shù)后24 h的LPS呈上升趨勢(shì)。見表5。

表5 各組患者ERCP術(shù)前后LPS水平比較Table 5 Comparison of LPS levels before and after ERCP

2.4WBC水平比較 術(shù)前和術(shù)后5 h，A、B、C、D四組組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后24 h，A、B兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余任意兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，即A、B、C組WBC水平均低于D組，A、B組WBC水平均高于C組；各組ERCP術(shù)前、術(shù)后5 h、術(shù)后24 h的WBC總體呈上升趨勢(shì)。見表6。

表6 各組患者ERCP術(shù)前后WBC水平比較Table 6 Comparison of WBC levels before and after ERCP in each group

3 討 論

ERCP術(shù)是治療膽胰疾病的重要治療方法，該手術(shù)最大的優(yōu)勢(shì)就是創(chuàng)傷小。手術(shù)不需要經(jīng)腹部入路，腹部沒有切口，因此也稱為不開刀的內(nèi)鏡下手術(shù)。該術(shù)式是從口腔經(jīng)過胃進(jìn)入十二指腸，然后在膽道和胰管中進(jìn)行相應(yīng)操作，所以對(duì)患者損傷非常小，大部分患者術(shù)后2～3 d即可出院[3]。與傳統(tǒng)開腹手術(shù)相比，因?yàn)镋RCP術(shù)對(duì)患者損傷更小，所以并發(fā)癥發(fā)生率也顯著降低，但是仍然有一定的并發(fā)癥發(fā)生率，其中術(shù)后胰腺炎和高淀粉酶血癥就是較為常見的并發(fā)癥[4]。胰腺炎的發(fā)生率為4%～8%，但是也偶有報(bào)道為1%～40%，大多數(shù)患者均為輕癥，治療2～3 d后即可恢復(fù)，但是其中10%患者可能發(fā)展成為重癥，病死率為0.11%～3.00%[5]。

ERCP術(shù)后并發(fā)急性胰腺炎的原因尚未完全清楚，針對(duì)可能導(dǎo)致的影響因素的分析文獻(xiàn)較多[6]，通常認(rèn)為與以下幾個(gè)因素有關(guān)：①選擇性膽管插管困難。包括插管時(shí)間過長或者胰管插管次數(shù)過多。這也被認(rèn)為是導(dǎo)致術(shù)后急性胰腺炎發(fā)展的最主要原因。反復(fù)插管會(huì)導(dǎo)致胰管損傷，繼而導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。②胰管阻塞。導(dǎo)致胰管阻塞的原因包括主觀操作因素和術(shù)中電凝刀兩個(gè)方面的因素。有研究證實(shí)手術(shù)操作時(shí)間過長是導(dǎo)致PEP發(fā)生率增加的危險(xiǎn)因素。再者，因?yàn)樾g(shù)中特殊情況反復(fù)使用導(dǎo)絲、器械進(jìn)行操作，對(duì)患者膽總管、十二指腸乳頭等組織造成損傷，均會(huì)出現(xiàn)胰液引流障礙的情況，甚至膽汁逆流至胰管，均會(huì)導(dǎo)致PEP的發(fā)生。術(shù)中使用電凝刀切開括約肌等操作可能導(dǎo)致相關(guān)的組織發(fā)生機(jī)械性損傷，壺腹周圍出現(xiàn)水腫，導(dǎo)致胰液引流不暢[7]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，合并括約肌功能障礙、壺腹周圍憩室以及有胰腺炎病史的患者術(shù)后更容易并發(fā)胰腺炎[8]，也與術(shù)后膽管發(fā)生阻塞有關(guān)。③造影劑因素。如果在術(shù)中造影劑過多、過快的進(jìn)入胰管，使胰管內(nèi)的壓力突然顯著增加，這樣導(dǎo)致的壓力性損傷會(huì)使微小胰管以及胰腺腺泡發(fā)生破裂，胰腺被破壞，進(jìn)而導(dǎo)致胰腺出血壞死的發(fā)生[9]。

對(duì)于ERCP術(shù)后胰腺炎的預(yù)防一直是臨床研究的重點(diǎn)課題。胰管支架被認(rèn)為是預(yù)防胰腺炎的有效方法之一，但是部分患者在使用胰管支架有仍然會(huì)發(fā)生胰腺炎，因此認(rèn)為胰管支架能夠減少胰腺炎的發(fā)生，胰管支架置入可降低ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生率[10]，而無法完全杜絕其發(fā)生。生長抑素也被認(rèn)為是一種有效的預(yù)防手段，因?yàn)樯L抑素具有抑制胃酸分泌的作用，進(jìn)而抑制胰液的分娩，減緩胰管高壓所導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)[11]。同時(shí)能夠抑制胰泌素和縮膽囊素的分泌，抑制迷走神經(jīng)興奮以減少胰酶和胰液分泌，并且具有調(diào)控炎癥的機(jī)制[12]。但是在臨床實(shí)際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用生長抑素對(duì)于控制ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生效果并不是非常理想。

吲哚美辛是前列腺素合成抑制劑，具有抗炎和鎮(zhèn)痛的作用，直腸途徑給藥患者吸收的更為理想[13]。環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)和磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)在急性胰腺炎的發(fā)生和發(fā)展中起到重要的作用，COX與大量炎癥因子的合成和釋放密切相關(guān)，而高表達(dá)的PLA2能夠激活B細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子，后者能夠上調(diào)白細(xì)胞介素、白三烯等炎癥因子的表達(dá)，形成“炎癥瀑布運(yùn)動(dòng)”，增加了急性胰腺炎的病死率[14]。但是研究發(fā)現(xiàn)吲哚美辛具有抑制COX活性，進(jìn)而減少前列腺素合成的作用，同時(shí)也能夠抑制患者血清中PLA2的活性，減少中性粒細(xì)胞的黏附作用，進(jìn)而達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)，緩解機(jī)體的炎癥狀態(tài)的目的。楊清峰等[15]的研究結(jié)果認(rèn)為，吲哚美辛術(shù)前納肛能夠有效降低ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率，并認(rèn)為這一作用于吲哚美辛能夠降低體內(nèi)前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、白細(xì)胞介素17(interleukin 17，IL-17)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)水平有關(guān)。

吲哚美辛具有抑制PLA2的作用，進(jìn)而減少炎癥介質(zhì)在體內(nèi)的水平，達(dá)到預(yù)防胰腺炎發(fā)生的作用[16]。2014年歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)指南中推薦，ERCP術(shù)后可以對(duì)沒有藥物禁忌的患者給予雙氯芬酸鈉或者吲哚美辛預(yù)防PEP的發(fā)生[17]。為了觀察生長抑素、吲哚美辛栓劑單獨(dú)使用以及聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于降低膽管癌ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率的效果，進(jìn)行了本次研究。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用生長抑素、吲哚美辛栓劑的C組，其術(shù)后胰腺炎發(fā)生率最低，無胰腺炎發(fā)生，其次為單獨(dú)使用生長抑素的A組和單獨(dú)使用吲哚美辛栓劑的B組。C組患者的發(fā)生率低于A、B組，但是A、B、C三組應(yīng)用藥物干預(yù)的患者，胰腺炎的發(fā)生率均低于未給予任何干預(yù)的D組，說明上述干預(yù)手段均能減少術(shù)后胰腺炎的發(fā)生率，聯(lián)合應(yīng)用的效果更理想。這與生長抑素、吲哚美辛抑制胰液分泌和減少炎癥因子對(duì)胰腺的刺激密切相關(guān)，二者聯(lián)合應(yīng)用，協(xié)同作用，進(jìn)一步的減少胰腺炎的發(fā)生。高淀粉酶血癥的發(fā)生率A、B、C組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但均低于D組，說明這些手段在降低高淀粉酶血癥發(fā)生率的效果方面作用相同。從患者體內(nèi)的AMS、LPS、WBC水平上看，各組患者術(shù)前AMS、LPS、WBC水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，LPS術(shù)后5 h和24 h以及WBC術(shù)后24 hA、B、C三組指標(biāo)均低于D組，C組低于A、B組，而A、B兩組各項(xiàng)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也說明聯(lián)合用藥能夠更好的抑制胰液，進(jìn)而降低AMS、LPS的水平，減少炎癥因子。

綜上所述，生長抑素聯(lián)合吲哚美辛栓劑對(duì)于降低膽管癌ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率效果顯著，能夠更好的抑制胰液分泌，減少炎癥因子對(duì)機(jī)體的刺激，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。