王瑩

（平頂山市第一人民醫(yī)院感染性疾病科，河南 平頂山 467000）

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是指無過量飲酒史和其他可導(dǎo)致肝臟損傷的特定原因以外的其他因素導(dǎo)致的一組臨床病理綜合征，主要特征為肝內(nèi)脂肪過度沉積[1-2]。NAFLD可按病理改變程度和病變肝組織有無炎癥反應(yīng)和纖維化分為單純性脂肪肝（simple fatty liver,SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）和NASH相關(guān)性肝硬化[3]。既往研究表明，NAFLD是一種與胰島素抵抗（insulin resistance,IR）、高血清尿酸（uric acid,UA）和動(dòng)脈硬化心血管病變密切相關(guān)的代謝性肝損傷，可隨病情發(fā)展為肝纖維化、肝硬化，導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝病殘疾，甚至進(jìn)展為肝衰竭和肝癌，造成患者死亡[4]。以往臨床多采用肝生化、血脂、血糖和糖耐量試驗(yàn)等血清學(xué)檢查和腹部超聲等方法對NAFLD進(jìn)行診斷，但易受肝臟脂肪含量緩和其他混雜因素干擾，導(dǎo)致診斷效能欠佳[5]。瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(Fibrosacn)是目前全球公認(rèn)的一種無創(chuàng)、實(shí)時(shí)、定量檢測肝臟脂肪肝含量和硬度的技術(shù)手段，可顯著提高患者肝硬化、肝纖維化和脂肪肝的檢出率[6]。本研究主要探討分析NAFLD患者血清UA、胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance indexes,HOMA-IR)、脂肪衰減參數(shù)（fat attenuation index,FAI）值與病理特征的關(guān)系，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年5月至2020年5月于本院行肝臟穿刺活檢并由病理科診斷為NAFLD的患者130例納入NAFLD組，另選取同期于本院健康體檢者130例納入對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～70歲；NAFLD組患者符合符合NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)病理學(xué)檢查確診；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過，患者及家屬了解并知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能不全及其它免疫性相關(guān)性疾病；急性肝炎、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎及其他肝臟疾病者；既往有酗酒史者；妊娠或哺乳期；合并惡性腫瘤或心理、精神疾病者。NAFLD組患者經(jīng)查閱臨床資料并經(jīng)統(tǒng)一病理閱片后，根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院NASH臨床研究網(wǎng)病理工作組指南標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行病理特征分型（SFL、NASH和NASH相關(guān)性肝硬化）。

1.2 方法

1.2.1 臨床特征 記錄兩組患者臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）、吸煙史和飲酒史。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者均于肝臟活檢當(dāng)日清晨，采集空腹靜脈血5 ml,采用全自動(dòng)生化分析儀（博科BK-400）檢測血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Alanine aminotransferase,ALT）、 谷 草 轉(zhuǎn) 氨 酶（Aspartate aminotransferase,AST）、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 (γ-glutamyl transpeptidase,GGT)、堿性磷酸酶 (alkaline phosphatase,ALP)、總膽紅素(total bilirubin,TBil)、甘油三酯(Triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白 (1ow density lipoprotein,LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、尿酸（Uric acid,UA）、空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）和空腹胰島素 （fasting blood Insulin,FIN）。

1.2.3 病理學(xué)檢查 肝臟穿刺活檢取得肝組織后，常規(guī)脫水、石蠟切片，蘇木精-伊紅染色法染色，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組2018版非酒精性脂肪性肝病防治指南進(jìn)行病理學(xué)檢查，并對SFL分級(jí)、NASH分級(jí)和纖維化分期進(jìn)行評(píng)分。所有病理標(biāo)本均由兩位主治及以上病理科醫(yī)師進(jìn)行獨(dú)立閱片，意見不一致時(shí)加入兩名病理科主任醫(yī)師進(jìn)行討論，直至確定評(píng)分。

NAFLD病理特征分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院NASH臨床研究網(wǎng)病理工作組指南常規(guī)進(jìn)行NAFLD活動(dòng)度積分（NAS）評(píng)定和肝纖維化評(píng)分，用于NASH嚴(yán)重程度分級(jí)。NAS評(píng)分系統(tǒng)包括脂肪變性（S0～3分）、肝小葉炎癥（LI0～3分）和氣球樣變性（B0～2分），最高分8分，NAS評(píng)分＜3為非NASH，NAS評(píng)分3～4分為NASH可能，NAS評(píng)分＞4分為NASH。肝纖維化評(píng)分單獨(dú)分為5級(jí)（F0～F4），對應(yīng)評(píng)分0～4分。

1.2.4 HOMA-IR采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗，HOMA-IR=FAG（mmol/L）×FINS（mIU/ml）/22.5。

1.2.5 FAI值測定 采用Fibrosacn進(jìn)行檢測，患者取仰臥位，充分暴露肋間隙，定位肝臟檢測部位后，將儀器探頭垂直放置于肋間隙。當(dāng)壓力顯示器為綠色，且波形穩(wěn)定時(shí)，開始測量并讀取FAI值，最終記錄值選取連續(xù)測量10次數(shù)據(jù)的中位數(shù)。所有患者均由同一組經(jīng)驗(yàn)豐富的操作人員進(jìn)行檢測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，滿足正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料采用（±s）表示，采用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)比較組間差異，采用SNK-q檢驗(yàn)比較三組兩兩組間差異，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)，ROC分析血清UA和HOMA-IR、FAI值預(yù)測NAFLD的診斷價(jià)值，采用Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)分析NAFLD患者血清UA和HOMA-IR、FAI值與病理特征的相關(guān)性，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料及血清UA、HOMA-IR和FAI值比較NAFLD組患者BMI、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)水 平（ALT、AST、GGT、ALP、TBil、TG、LDL、HDL、UA、FBG、FIN和HOMA-IR）及FAI值均顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組年齡、性別、吸煙史和飲酒史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床資料及血清UA、HOMA-IR和FAI值比較

2.2血清UA和HOMA-IR、FAI值預(yù)測NAFLD的ROC分析 血清UA和HOMA-IR、FAI值預(yù)測NAFLD發(fā)生的曲線下面積（AUC）分別為0.753、0.788和0.801。如圖所示，三者聯(lián)合檢測的AUC最大，為0.920，即血清UA和HOMA-IR、FAI聯(lián)合檢測對NAFLD具有最好診斷價(jià)值（P＜0.05）。見圖1、表2。

圖1 血清UA和HOMA-IR、FAI值預(yù)測NAFLD的ROC曲線

表2 血清UA和HOMA-IR、FAI值預(yù)測NAFLD的ROC特征

2.3 不同病理特征NAFLD患者血清UA、HOMAIR和FAI值比較130例NAFLD患者肝活檢組織標(biāo)本中，SFL 95例，占比73.08%；NASH 24例，占比18.46%；NASH相關(guān)性肝硬化11例，占比8.46%。病理特征為SFL的NAFLD患者血清UA、HOMA-IR和FAI值顯著高于病理特征為NASH和NASH相關(guān)性肝硬化的NAFLD患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 血清UA、HOMA-IR和FAI值與NAFLD患者病理特征的關(guān)系（±s）

表3 血清UA、HOMA-IR和FAI值與NAFLD患者病理特征的關(guān)系（±s）

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2.4 NAFLD患者血清UA和HOMA-IR、FAI值與病理特征的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析顯示，NAFLD患者血清UA和HOMA-IR、FAI值與病理特征呈顯著正相關(guān)（r=0.328、0.219、0.213，P<0.05）。見表4。

表4 NAFLD患者血清UA和HOMA-IR、FAI值與病理特征的相關(guān)性分析

3 討論

NAFLD是除外飲酒及確定病因意外的，以肝臟脂質(zhì)蓄積、肝細(xì)胞脂肪變性為主要特征，伴胰島素抵抗的肝臟代謝性疾病,是全球常見肝病之一[9]。NAFLD患者肝臟脂肪代謝功能障礙，造成肝細(xì)胞內(nèi)大量脂肪質(zhì)蓄積，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性、肝細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)和纖維化。SFL是NAFLD的較為良性的階段，容易被逆轉(zhuǎn)，SFL可隨病情發(fā)展為NASH，并進(jìn)一步發(fā)展為NASH相關(guān)性肝硬化，是NAFLD進(jìn)展為肝細(xì)胞肝癌、肝衰竭等終末期肝病的重要環(huán)節(jié)[10]。

本研究結(jié)果顯示，NAFLD組患者BMI、實(shí)驗(yàn)室檢 查 指 標(biāo) 水 平（ALT、AST、GGT、ALP、TBil、TG、LDL、HDL、UA、FBG、FIN和HOMA-IR）及FAI值均顯著高于對照組，說明NAFLD患者臨床特征呈現(xiàn)為超重、肝酶指標(biāo)水平異常、血脂代謝異常、胰島素抵抗和肝硬度增大。陳冰冰[11]等人的研究結(jié)果顯示，血UA水平升高可導(dǎo)致NAFLD患者體內(nèi)氧自由基生物利用度顯著降低，引起蛋白激酶對胰島素反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用，從而誘發(fā)胰島素抵抗。同時(shí)，血UA可通過增加線粒體氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)肝臟脂肪合成，導(dǎo)致脂代謝異常，引起NAFLD患者血脂指標(biāo)水平異常。吳李賢[12]等人的研究顯示，F(xiàn)ibrosacn技術(shù)可有效鑒別NAFLD與NASH相關(guān)的進(jìn)展性肝臟纖維化，F(xiàn)AI值越高，患者肝硬度越高，其NAFLD發(fā)生的可能性越大。本研究結(jié)果與以上研究結(jié)論基本一致，證實(shí)了血UA參與NAFLD發(fā)病的機(jī)制為通過與胰島素抵抗相互作用，誘導(dǎo)自由基并激活炎癥反應(yīng)，而胰島素抵抗主要通過脂質(zhì)蓄積癥和高胰島素血癥途徑導(dǎo)致肝細(xì)胞出現(xiàn)脂肪變性，與NAFLD發(fā)病關(guān)系密切。本研究采用ROC分析血清UA和HOMA-IR、FAI值預(yù)測NAFLD發(fā)生的預(yù)測效能，結(jié)果顯示，血清UA和HOMA-IR、FAI值預(yù)測NAFLD發(fā)生的AUC分別為0.753、0.788和0.801，三者聯(lián)合檢測的AUC為0.920，說明FAI值較血清UA和HOMA-IR對NAFLD具有更好的預(yù)測效能，且血清UA和HOMA-IR、FAI聯(lián)合檢測對NAFLD診斷價(jià)值最佳。既往研究顯示[13]，F(xiàn)AI值可明確慢性肝病患者是否存在肝臟脂肪變性，對其脂肪變性程度具有較好的評(píng)估作用，與本研究結(jié)果基本一致，提示臨床應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注血清UA和HOMA-IR、FAI值顯著升高的患者，并積極采取有效干預(yù)措施。

本研究中，130例NAFLD患者肝活檢組織標(biāo)本中，SFL 95例，占比73.08%；NASH 24例，占比18.46%；NASH相關(guān)性肝硬化11例，占比8.46%。病理特征為SFL的NAFLD患者血清UA、HOMAIR和FAI值顯著高于病理特征為NASH和NASH相關(guān)性肝硬化的NAFLD患者，說明病理特征為SFL的NAFLD患者血清UA、HOMA-IR和FAI值出現(xiàn)明顯升高趨勢，血UA、胰島素抵抗及肝脂肪參數(shù)對肝臟脂肪變性的影響更為顯著。Harry S[14]等的研究顯示，F(xiàn)ibroTouch可通過FAI值來測量肝臟脂肪變性，并通過組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)確定NAFLD患者的病理特征及肝脂肪變性等級(jí)。

本研究采用Pearson相關(guān)性分析對NAFLD患者血清UA和HOMA-IR、FAI值與病理特征的相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，NAFLD患者血清UA和HOMA-IR、FAI值與病理特征呈顯著正相關(guān)。李鳳舞、陳勇良[15-16]等人的研究顯示，F(xiàn)ibroTouch對肝纖維化具有診斷價(jià)值，F(xiàn)AI值可定量評(píng)估肝臟脂肪化嚴(yán)重程度，且與BMI、HOMA-IR具有相關(guān)性。本研究結(jié)果與其部分一致，說明血清UA和HOMA-IR、FAI值與NAFLD患者病理分型具有相關(guān)性，提示臨床積極進(jìn)行降低血UA和胰島素抵抗治療對延緩NAFLD病情發(fā)展具有重要意義。

綜上所述，病理特征為SFL的NAFLD患者普遍存在血清UA水平異常、胰島素抵抗和FAI值升高，血清UA和HOMA-IR、FAI值聯(lián)合檢測NAFLD具有更好的預(yù)測效能。NAFLD患者不同病理特征的血清UA和HOMA-IR、FAI值存在差異性，評(píng)估血清UA和HOMA-IR、FAI值有助于NAFLD的病理分型。