史菲，單偉超，張娜，孫賢，丁振江，韓超，龍森

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河北 承德 067000)

隨著我國(guó)社會(huì)老齡化的不斷加劇，心血管疾病導(dǎo)致的死亡已占我國(guó)社會(huì)人群疾病死亡的40%以上，成為死亡的首位原因[1]。而冠心病作為心血管系統(tǒng)的重要疾病之一，每年由其導(dǎo)致的死亡人數(shù)占心臟病死亡人數(shù)的比例高達(dá)75%[2]，由此可見(jiàn)，冠心病嚴(yán)重影響老年患者的生命健康。臨床中應(yīng)盡早評(píng)估冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度，從而針對(duì)不同的患者采取個(gè)體化治療。但冠心病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，其形成往往是多種因素長(zhǎng)期共同作用的結(jié)果。以往研究認(rèn)為，高血壓、高血脂及不良生活習(xí)慣與冠心病的形成有關(guān)[3]，但有研究發(fā)現(xiàn)許多患者無(wú)上述傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素而罹患冠心病[4]，且上述因素在冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)中的作用可能有限。近年來(lái)隨著對(duì)冠心病防治研究的不斷深入，一些新興的血清指標(biāo)[如高敏心肌肌鈣蛋白T(high-sensitivity cardiac troponin T，hs-cTnT)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、葉酸及維生素B12]逐漸被發(fā)現(xiàn)[5]，成為心血管疾病研究的熱點(diǎn)。然而既往研究多關(guān)注上述指標(biāo)與腦血管疾病的關(guān)系，而在心血管疾病中的研究相對(duì)較少，且僅研究單個(gè)指標(biāo)對(duì)冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的診斷價(jià)值可能有限。本研究主要探討血清hs-cTnT、Hcy、葉酸及維生素B12對(duì)冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1—12月承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的318例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查并確診為冠心病的患者作為研究對(duì)象，其中男164例、女154例，年齡52～78歲，平均(64±7)歲。上述患者按照Gensini評(píng)分進(jìn)行分組，Gensini評(píng)分<40分作為輕癥組(106例)，Gensini評(píng)分≥40分作為重癥組(212例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合我國(guó)《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》(2018年版)[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者治療前行血清hs-cTnT、Hcy、葉酸及維生素B12等檢查并有檢查結(jié)果；③患者均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前存在可能影響上述血清指標(biāo)結(jié)果的因素(如服用葉酸或維生素B12)；②伴有腦、肝、腎等重要器官功能障礙；③合并有惡性腫瘤或嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病；④既往有心臟支架置入或冠狀動(dòng)脈旁路移植等。本研究經(jīng)承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2研究方法 由兩名心血管介入經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師對(duì)所有入組患者行冠狀動(dòng)脈造影檢查，采用目測(cè)法判斷冠狀動(dòng)脈狹窄程度，并準(zhǔn)確記錄結(jié)果。采用Gensini評(píng)分系統(tǒng)對(duì)患者冠心病嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估[1]：對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄程度進(jìn)行評(píng)分，狹窄程度0%～25%計(jì)1分，26%～50%計(jì)2分，51%～75%計(jì)4分，76%～90%計(jì)8分，狹窄程度達(dá)到90%～99%和99%以上分別計(jì)16分和32分；對(duì)病變位置進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)血管堵塞位置，將左主干計(jì)5分、左回旋支近段和中遠(yuǎn)段分別計(jì)2.5和1分、左前降支近段和中段分別計(jì)2.5和1.5分，右冠狀動(dòng)脈近端、中段及遠(yuǎn)端均計(jì)1分，小分支計(jì)0.5分，第一對(duì)角支計(jì)1分。Gensini總分即狹窄程度評(píng)分與病變位置評(píng)分的乘積。

1.3血清指標(biāo)檢測(cè) 所有患者于術(shù)前清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘靜脈血5 mL，置于乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA)抗凝管中，充分搖勻后于1 h內(nèi)對(duì)血液樣本進(jìn)行離心并抽取血清進(jìn)行分裝、標(biāo)記置于-70 ℃冰箱中保存待查。采用磁微?；瘜W(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清hs-cTnT水平，人hs-cTnT檢測(cè)試劑盒購(gòu)自武漢明德生物科技股份有限公司(批號(hào)：201810196)；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清Hcy、葉酸和維生素B12水平，試劑盒均購(gòu)自泉州市九邦生物科技有限公司(批號(hào)分別為DC20180358、FL20180918、GH20181124)。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡及相關(guān)基礎(chǔ)疾病和指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組冠心病患者一般資料比較

2.2兩組患者血清hs-cTnT、Hcy、葉酸及維生素B12水平比較 重癥組患者血清hs-cTnT和Hcy水平顯著高于輕癥組，而血清葉酸和維生素B12水平顯著低于輕癥組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 兩組冠心病患者血清hs-cTnT、Hcy、葉酸及維生素B12水平比較

2.3二元Logistic回歸分析 對(duì)血清hs-cTnT、Hcy、葉酸及維生素B12指標(biāo)進(jìn)一步行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血清hs-cTnT、Hcy升高和葉酸、維生素B12降低是影響冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。最終預(yù)測(cè)模型為P=1/[1+e-(5.216-0.649×hs-cTnT-0.548×Hcy+1.570×葉酸+0.006×維生素B12)]。見(jiàn)表3。

表3 冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的二元Logistic回歸分析結(jié)果

2.4ROC曲線評(píng)價(jià)血清hs-cTnT、Hcy、葉酸、維生素B12及聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)測(cè)價(jià)值 以血清hs-cTnT、Hcy、葉酸、維生素B12水平指標(biāo)作為檢驗(yàn)變量，將Gensini評(píng)分輕癥組和重癥組作為參考標(biāo)準(zhǔn)，繪制ROC曲線。結(jié)果顯示，聯(lián)合預(yù)測(cè)概率的AUC均高于各單項(xiàng)指標(biāo)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。血清hs-cTnT、Hcy、葉酸及維生素B12診斷的臨界值分別為8.12 ng/L、17.22 μmol/L、4.97 μg/L和214.57 ng/L，靈敏度分別為74.1%、63.4%、70.2%和82.3%，特異度分別為80.6%、75.8%、84.5%和79.8%，聯(lián)合預(yù)測(cè)概率的靈敏度和特異度分別為86.8%和90.2%。見(jiàn)表4和圖1。

hs-cTnT：高敏心肌肌鈣蛋白T；Hcy：同型半胱氨酸；ROC：受試者工作特征曲線

表4 血清hs-cTnT、Hcy、葉酸、維生素B12及聯(lián)合檢測(cè)的AUC

3 討 論

在我國(guó)，由心血管疾病導(dǎo)致的患者死亡人數(shù)呈逐年上升趨勢(shì)，而冠心病作為心血管疾病中常見(jiàn)的疾病之一，是導(dǎo)致該類病患者死亡的主要疾病[1]。因此，早期對(duì)冠心病患者的嚴(yán)重程度進(jìn)行分層，并采取一定的防治措施對(duì)于降低患者死亡率具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，血清hs-cTnT和Hcy水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而葉酸和維生素B12與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)上述4個(gè)血清指標(biāo)可顯著提高冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的診斷價(jià)值[7-8]。

Gensini評(píng)分是目前臨床較為常用的冠狀動(dòng)脈復(fù)雜病變?cè)u(píng)分體系，該方法基于定量冠狀動(dòng)脈造影方法，綜合病變血管的狹窄程度和病變位置兩方面因素對(duì)冠心病的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)價(jià)[9]。多項(xiàng)研究表明，該評(píng)分體系與冠心病患者心血管事件的發(fā)生和生存期等預(yù)后指標(biāo)存在密切關(guān)系[10-11]。因此，本研究采用Gensini評(píng)分體系作為患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的觀察指標(biāo)，并以此對(duì)患者進(jìn)行分組。

心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)是目前用于診斷急性心肌梗死的重要血清標(biāo)志物之一，但是傳統(tǒng)cTnT檢測(cè)方法的敏感性較低，漏診率較高。近年來(lái)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢測(cè)技術(shù)的快速發(fā)展使hs-cTnT檢測(cè)的靈敏度不斷提高，對(duì)心血管疾病的早期診斷和預(yù)后評(píng)估起重要作用[12]。本研究結(jié)果顯示，重癥組患者血清hs-cTnT水平顯著高于輕癥組(P<0.01)。肖建東等[13]研究發(fā)現(xiàn)，hs-cTnT水平與Gensini積分呈顯著正相關(guān)，其主要機(jī)制可能與下列因素有關(guān)[14-16]：①心肌細(xì)胞在長(zhǎng)期的慢性炎癥和缺血過(guò)程中由于發(fā)生變性、壞死和凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的cTnT緩慢持續(xù)釋放，且病變程度越重，細(xì)胞損傷越多，cTnT釋放的量可能越大，速度可能越快；②部分未發(fā)生心血管事件或不存在反復(fù)性臨床癥狀患者即使無(wú)心肌細(xì)胞壞死，但長(zhǎng)期持續(xù)性細(xì)胞缺血損傷也會(huì)影響細(xì)胞膜通透性，使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的cTnT向體循環(huán)中緩慢釋放；③心肌細(xì)胞在長(zhǎng)期的缺血缺氧條件下舒張和收縮功能可能發(fā)生障礙，從而增加心肌的機(jī)械應(yīng)力，心肌細(xì)胞內(nèi)的cTnT會(huì)在金屬酶類作用下降解為小片段而從細(xì)胞中釋放；④血清cTnT水平升高與不規(guī)則的冠狀動(dòng)脈微栓塞可能也存在一定關(guān)系，其栓塞程度越嚴(yán)重，cTnT水平可能越高。可見(jiàn)，以上因素均與冠狀動(dòng)脈的狹窄程度和病變范圍位置存在密切關(guān)系，也可在一定程度上解釋Gensini評(píng)分與患者血清hs-cTnT水平呈正相關(guān)的現(xiàn)象。

Hcy是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸的中間產(chǎn)物，主要來(lái)源于飲食中的蛋氨酸[17]。大量研究證實(shí)，血清 Hcy水平升高是多種心血管疾病(如動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18-20]。本研究結(jié)果顯示，重癥組患者血清Hcy水平顯著高于輕癥組，且Hcy水平升高是影響冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。國(guó)外研究證實(shí)，Hcy水平升高程度與冠心病患者心血管事件發(fā)生率顯著相關(guān)，血清Hcy水平每增加 4 μmol/L，冠心病患者發(fā)生心肌梗死等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)可增加1.41倍[21-22]?？梢?jiàn)，Hcy與冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，對(duì)患者的遠(yuǎn)期預(yù)后具有較好的預(yù)測(cè)作用。其具體機(jī)制可能是較高的血清Hcy水平對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生直接或間接損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞分泌內(nèi)皮素增加，從而影響一氧化氮和內(nèi)皮素的平衡，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生；其次，Hcy還可通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，并導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)血小板聚集和黏附，促進(jìn)血栓形成[23-24]。

葉酸與維生素B12均是參與人體Hcy代謝中蛋氨酸循環(huán)的重要物質(zhì)[25]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，葉酸和維生素B12缺乏可引起Hcy在體內(nèi)大量蓄積從而誘發(fā)心血管疾病，而適當(dāng)補(bǔ)充葉酸和維生素B12可通過(guò)降低Hcy水平發(fā)揮心血管保護(hù)作用[26-27]。然而近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，葉酸和維生素B12可能是獨(dú)立于Hcy外的誘發(fā)冠心病的重要危險(xiǎn)因素[28]。本研究結(jié)果與上述研究類似，但具體的作用機(jī)制尚不十分清楚，可能與葉酸缺乏導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂有關(guān)，如葉酸缺乏可增加細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，而一氧化氮生成可增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[29-30]。

值得注意的是，本研究雖然顯示血清hs-cTnT、Hcy、葉酸及維生素B12水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度存在密切關(guān)系，根據(jù)ROC曲線分析提示，單個(gè)指標(biāo)的AUC均在0.8以下，而對(duì)4個(gè)指標(biāo)進(jìn)行同時(shí)檢測(cè)后，其聯(lián)合預(yù)測(cè)概率達(dá)到0.926,且靈敏度和特異度高于單個(gè)指標(biāo)檢測(cè)，說(shuō)明通過(guò)單一指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的診斷價(jià)值可能有限，需要多個(gè)指標(biāo)綜合分析。

綜上所述，冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度與血清hs-cTnT、Hcy、葉酸及維生素B12水平密切相關(guān)，然而單獨(dú)檢測(cè)其中某一指標(biāo)對(duì)冠心病嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值有限，聯(lián)合檢測(cè)上述指標(biāo)可顯著提高預(yù)測(cè)價(jià)值。