徐仰英，李莉，宋鈺，王海燕

(北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心，北京 100191)

抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)是一種由抗磷脂抗體與自身磷脂抗原相互作用引發(fā)的自身免疫性疾病，病因涉及臨床多學(xué)科，幾乎可引起所有的凝血因子以及內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞因子等炎癥介質(zhì)釋放[1]，引起動(dòng)靜脈血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent miscarriage，RM)、胎死宮內(nèi)等一系列癥狀[2-3]，APS約占RM病因的20%。RM是育齡期女性APS患者的常見并發(fā)癥，是影響女性不育的主要原因，患者多因反復(fù)出現(xiàn)的自然流產(chǎn)現(xiàn)象而就醫(yī)，常在就診過程中首次發(fā)現(xiàn)APS[4-5]。RM對于育齡期女性的身心健康的負(fù)面影響較大，應(yīng)引起高度重視。目前認(rèn)為APS導(dǎo)致RM發(fā)生的原因?yàn)榭沽字贵w與血管內(nèi)皮細(xì)胞、胎盤滋養(yǎng)層等細(xì)胞表面磷脂結(jié)合，破壞內(nèi)皮細(xì)胞，釋放炎癥因子、干擾胚胎滋養(yǎng)層的浸潤與植入等，同時(shí)抗原抗體復(fù)合物與血小板表面受體結(jié)合后導(dǎo)致血小板聚集黏附增多，促進(jìn)磷脂依賴的凝血過程發(fā)生[6]，共同導(dǎo)致胎盤內(nèi)動(dòng)靜脈血栓形成，影響胎盤功能，導(dǎo)致妊娠不良事件發(fā)生[7]。盡管目前認(rèn)為APS主要病因?yàn)榭沽字贵w所導(dǎo)致的血栓形成，但確切病因并未全部明確[8]。本研究旨在通過病例對照研究分析APS伴RM的危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2016年1月至2018年1月在北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心就診的88例APS伴RM患者作為APS伴RM組，選取同期205例在北京大學(xué)第三醫(yī)院產(chǎn)科無自然流產(chǎn)史的正常分娩者作為正常對照組，兩組研究對象均為北京及周邊地區(qū)的常住人口。本研究經(jīng)北京大學(xué)第三醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 孕24周前出現(xiàn)連續(xù)兩次及兩次以上的自然流產(chǎn)者可診斷為RM[9]。目前APS的診斷需要同時(shí)滿足至少一項(xiàng)臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)。APS的臨床癥狀診斷標(biāo)準(zhǔn)主要包括以下幾點(diǎn)。①血管栓塞：任何組織或器官的動(dòng)、靜脈和小血管發(fā)生血栓≥1次。②產(chǎn)科不良結(jié)局：妊娠10周或10周以上發(fā)生無法解釋的形態(tài)學(xué)正常的胎兒死亡，至少1次；妊娠34周前發(fā)生因早發(fā)型重度子癇前期或胎盤功能不全引起的形態(tài)學(xué)正常的新生兒早產(chǎn)，至少1次；妊娠10周前發(fā)生無法解釋的自發(fā)性流產(chǎn)，必須排除母體解剖或激素異常以及雙親染色體異常，至少3次?？沽字贵w分為狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，ACL)和抗β2-糖蛋白1抗體。APS的實(shí)驗(yàn)室檢測診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①狼瘡抗凝物至少2次陽性；②中高滴度IgG/IgM型ACL至少檢測2次；③IgG/IgM型抗β2-糖蛋白1抗體至少檢測2次。兩次實(shí)驗(yàn)室抗體滴度檢查間隔至少12周[10]。

1.3方法 根據(jù)影響目前RM的影響因素與流行病學(xué)專家共同設(shè)計(jì)流行病學(xué)調(diào)查問卷，問卷內(nèi)容分為三部分：①一般資料，包括夫妻雙方年齡、血型、不良生活習(xí)慣(如吸煙、飲酒)和女方教育背景、工作時(shí)間、職業(yè)暴露、接觸電腦時(shí)間以及家庭收入等；②一級親屬家族史，如夫妻雙方父母有無RM史；③孕產(chǎn)史，包括妊娠次數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1APS伴RM影響因素的單因素分析 兩組年齡、女方體質(zhì)指數(shù)、血型、女方工作時(shí)間、女方物理因素暴露史、男女雙方飲酒、男方家族史比例及既往妊娠次數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。APS伴RM組低文化程度和低收入水平比例高于正常對照組，女方使用電腦時(shí)間長于正常對照組，女方化學(xué)物品暴露史、男方吸煙、女方吸煙或被動(dòng)吸煙的比例高于正常對照組，女方RM家族史比例高于正常對照組(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 兩組受試者臨床資料比較

2.2APS伴RM影響因素的多因素分析 將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)女方文化程度(初中及以下=1，高中及以上=0)、家庭收入水平(低收入=0，中高收入=1)、女方使用電腦時(shí)間、女方化學(xué)物品暴露史(有=1，無=0)、男方吸煙(有=1，無=0)、女方吸煙或被動(dòng)吸煙(有=1，無=0)、女方RM家族史(有=1，無=0)作為自變量，APS伴RM是否發(fā)病作為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，男方吸煙、女方吸煙或被動(dòng)吸煙、女方RM家族史是APS伴RM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

3 討 論

RM對于育齡期女性的身心健康均造成較大影響，其中APS是主要因素之一，了解APS伴RM的發(fā)病因素對其預(yù)防和治療具有重要意義。目前APS的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，“二次激活模型”認(rèn)為，內(nèi)在因素或感染因素首次刺激機(jī)體時(shí)抗磷脂抗體產(chǎn)生，但并非所有抗磷脂抗體陽性女性均發(fā)病[10]，普遍認(rèn)為APS發(fā)病與易感個(gè)體偶然暴露的相關(guān)因素或所處環(huán)境密切相關(guān)，即易感群體受到“第二次打擊”才能激活機(jī)體的級聯(lián)免疫效應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)APS。然而，在很大程度上導(dǎo)致易感性的條件仍不明確，目前認(rèn)為吸煙、長時(shí)間缺乏運(yùn)動(dòng)、妊娠和分娩后期、感染、服用激素類藥物、有毒物品及輻射是造成APS“第二次打擊”的主要原因[11-12]。APS相關(guān)抗體影響機(jī)體抗凝途徑，增加微小血管血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，子宮絨毛及胎盤血栓形成和血管功能不全可能是不良妊娠結(jié)局的機(jī)制之一[13-14]。本研究通過對APS伴RM的患者的環(huán)境因素進(jìn)行了問卷調(diào)查，結(jié)果顯示，男方吸煙、女方吸煙或被動(dòng)吸煙、女方RM家族史是APS伴RM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

吸煙嚴(yán)重影響機(jī)體健康，多項(xiàng)研究報(bào)道，主動(dòng)或被動(dòng)吸煙可導(dǎo)致流產(chǎn)、胎兒生長發(fā)育受限等的發(fā)生，香煙中的尼古丁可直接導(dǎo)致子宮及胎盤毛細(xì)血管痙攣[15-16]；此外，香煙中含有大量有毒有害物質(zhì)(如一氧化碳、氰酸鹽)，毒素暴露可能直接損害胎兒的遺傳物質(zhì)。吸煙除了是自然流產(chǎn)的危險(xiǎn)因子，可能也是誘發(fā)APS惡化的誘因，在APS引發(fā)的RM中起促進(jìn)作用。有吸煙史系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的血清抗ACL和β2-糖蛋白1抗體陽性率升高，且血栓發(fā)病率高于無吸煙者，尤其是吸煙且抗ACL、β2-糖蛋白1抗體和狼瘡抗凝物均陽性者的血栓發(fā)病率明顯升高。在中國家庭中，女性吸煙者較少，但很多女性一直生活在被動(dòng)吸煙環(huán)境中，2006年美國衛(wèi)生環(huán)境總監(jiān)報(bào)告指出，與吸煙者本人相比，被動(dòng)吸煙吸入煙霧中的致癌和有毒化學(xué)物質(zhì)的濃度更高；吸煙或被動(dòng)吸煙導(dǎo)致血管痙攣缺氧，引發(fā)內(nèi)皮損傷，成為“第二次打擊”的誘因，使抗磷脂抗體激活引起免疫病理級聯(lián)反應(yīng)成為易感群體[17]。本研究中，男方吸煙以及女方吸煙或被動(dòng)吸煙是APS伴RM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，積極戒煙和拒絕被動(dòng)吸煙對預(yù)防和治療APS伴RM非常重要，2019年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟APS指南已將戒煙作為預(yù)防和治療APS的行動(dòng)步驟[18]。

APS伴RM還可能與遺傳因素有關(guān)，有研究報(bào)道，APS患者人白細(xì)胞抗原-DRw53及人白細(xì)胞抗原-DR4基因的出現(xiàn)頻率增高，并與狼瘡抗凝物和ACL陽性有關(guān)[19]。與APS相關(guān)的遺傳因素還包括干擾素調(diào)節(jié)因子5和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子、Leiden因子突變等[20]。本研究結(jié)果顯示，女方父母RM病史是APS伴RM的危險(xiǎn)因素，表明遺傳因素可能與APS有一定關(guān)系。此外，急性和慢性壓力導(dǎo)致的皮質(zhì)醇水平升高，長時(shí)間使用電腦工作、免疫力下降等均會(huì)增加抗磷脂抗體“二次打擊”的風(fēng)險(xiǎn)，增加患病風(fēng)險(xiǎn)[21]。本研究中，家庭收入和女方文化程度低是APS伴RM的影響因素，但在多因素分析中，家庭收入及文化程度并不是APS伴RM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其原因可能與經(jīng)濟(jì)條件差造成的長期慢性壓力和壓力釋放不及時(shí)有關(guān)[21]。

化學(xué)毒物暴露也是APS伴RM的危險(xiǎn)因素，大多數(shù)職業(yè)暴露為苯及甲醛的化學(xué)物品的暴露。既往關(guān)于自然流產(chǎn)的研究認(rèn)為，職業(yè)暴露主要是化學(xué)暴露,以苯、汽油為主，可能誘發(fā)機(jī)體的自身免疫機(jī)制，其影響機(jī)制需進(jìn)一步研究[22]。本研究中，兩組化學(xué)毒物暴露史比例比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但多因素分析結(jié)果并不是APS伴RM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，不良生活方式、環(huán)境及遺傳因素是APS伴RM發(fā)病的危險(xiǎn)因素和誘發(fā)因素，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣、避免不良環(huán)境因素的影響，有助于改善APS伴RM患者的妊娠結(jié)局。