陳春

(青島市第八人民醫(yī)院藥學(xué)部，青島 266121)

安乃近是吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，為氨基比林和亞硫酸鈉相結(jié)合的化合物，易溶于水，其解熱和鎮(zhèn)痛作用較氨基比林快且強，注射給藥可迅速見效，適用于急性高熱時的緊急退熱，但臨床不良反應(yīng)報道也較多[1]。20世紀40年代末，西方各國相繼不再將安乃近應(yīng)用于臨床，我國于1982年淘汰安乃近復(fù)方片劑，而其他制劑(如注射劑)至今仍在使用，例如安乃近片劑、滴劑、注射劑，在臨床上用于解熱、頭痛、偏頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛及痛經(jīng)，同時亦有較強的抗風(fēng)濕作用，可用于急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。由于安乃近及其制劑存在粒細胞缺乏等嚴重不良反應(yīng)風(fēng)險，藥監(jiān)部門一直對安乃近及其制劑的使用進行持續(xù)不良反應(yīng)監(jiān)測和預(yù)警[2]。本研究對近10年間青島市9家公立醫(yī)院安乃近及其制劑臨床使用中不良反應(yīng)情況調(diào)研分析，以期為安乃近的臨床安全性進行預(yù)警，為藥監(jiān)部門制定應(yīng)對策略提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床用藥資料 通過向各醫(yī)院藥學(xué)部門發(fā)放臨床用藥調(diào)研表的方式，收集2008年6月—2018年6月青島市中心醫(yī)院、青島市市立醫(yī)院、青島市第五人民醫(yī)院、青島市第八人民醫(yī)院、青島大學(xué)附屬醫(yī)院及黃島分院、青島市婦女兒童醫(yī)院、齊魯醫(yī)院青島分院、解放軍第401醫(yī)院等9家醫(yī)院安乃近及其相關(guān)制劑使用情況，通過藥物的不良反應(yīng)直報系統(tǒng)統(tǒng)計臨床不良反應(yīng)的監(jiān)測報告情況。

1.2方法

1.2.1宏觀調(diào)查 向各醫(yī)院藥庫及藥房發(fā)放臨床用藥調(diào)研表，取得調(diào)查年限內(nèi)安乃近制劑藥品的基本信息，了解相關(guān)藥品名稱、生產(chǎn)廠家及消耗數(shù)量，并通過向臨床藥理科室發(fā)放調(diào)研表，取得相關(guān)制劑不良反應(yīng)發(fā)生情況。同時，通過國家藥監(jiān)局網(wǎng)站數(shù)據(jù)查詢系統(tǒng)查詢安乃近制劑審批和生產(chǎn)情況。

1.2.2微觀調(diào)查 通過門診藥房、住院藥房、中心擺藥室及藥庫的計算機信息系統(tǒng)，追蹤安乃近制劑每一種藥的生產(chǎn)企業(yè)、銷售金額及科室使用情況。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 利用Excel表對數(shù)據(jù)進行匯總，采用相應(yīng)的分析軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1安乃近制劑的基本情況 在我國上市的安乃近制劑，包括安乃近片、安乃近注射液等11個品種，臨床上主要用于解熱鎮(zhèn)痛、小兒退熱及重癥感冒的治療，所涉及安乃近制劑見表1。據(jù)國家藥監(jiān)局網(wǎng)站查詢，我國安乃近制劑批準文號近1400個，涉及生產(chǎn)企業(yè)近1000家，大部分企業(yè)現(xiàn)在已不再生產(chǎn)，年銷售額總計約2億元；安乃近原料藥批準文號7個，生產(chǎn)企業(yè)6家，年銷售額約4億元，除了用于人用藥品的生產(chǎn)外，也用于獸藥生產(chǎn)。

表1 不同臨床適應(yīng)證所涉及安乃近制劑的常用品種

2.2安乃近制劑的用藥金額統(tǒng)計 在統(tǒng)計的10年間，安乃近制劑使用量呈現(xiàn)逐年下降趨勢，安乃近制劑銷售金額也逐年下降，安乃近制劑銷售金額占同類產(chǎn)品總銷售金額降至2.2%，主要與近年來醫(yī)務(wù)工作者對相關(guān)制劑認識越來越多，安乃近制劑的臨床不良反應(yīng)被大量的報道和討論相關(guān)。同時，非甾體抗炎類的使用及優(yōu)化，有了更多更好的選擇，安乃近制劑逐漸被淘汰[3]。而目前臨床應(yīng)用較多的安乃近制劑主要集中在小兒退熱的外用制劑，如安乃近滴劑、小兒解熱栓，重感靈膠囊等復(fù)方制劑，具體銷售金額見表2。

表2 安乃近制劑的用藥金額及同類藥物使用占比統(tǒng)計

2.3安乃近制劑的不良事件報告統(tǒng)計 10年間，不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)共監(jiān)測到安乃近制劑相關(guān)不良事件2 099例，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為變態(tài)反應(yīng)，尤其是皮膚變態(tài)反應(yīng)較多；其次為全身性變態(tài)反應(yīng)主要表現(xiàn)為胸悶、呼吸困難及頭暈等癥狀。其中出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)報告112例，主要表現(xiàn)為過敏性休克、嚴重皮膚損傷、粒細胞缺乏癥、血小板減少以及再生障礙性貧血等癥狀，具體數(shù)據(jù)見表3。

表3 安乃近制劑嚴重不良反應(yīng)主要表現(xiàn)形式及病例數(shù)量

安乃近作為早期開發(fā)的非甾體抗炎類藥物，在治療解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎，乃至抗風(fēng)濕性疾病均有一定作用。在所有監(jiān)測到與安乃近制劑相關(guān)的2099例不良事件中，針對臨床不同適應(yīng)證，將安乃近制劑相關(guān)不良事件發(fā)生情況進行了歸納總結(jié)，結(jié)果顯示安乃近及其制劑臨床上不良事件主要發(fā)生在聯(lián)合治療解熱鎮(zhèn)痛的適應(yīng)證，也是安乃近制劑的最主要的臨床應(yīng)用，這可能與用藥劑量較高有關(guān)；其次是單獨在治療鎮(zhèn)痛適應(yīng)證，鎮(zhèn)痛作用也是安乃近的主要適應(yīng)證，除治療頭痛和偏頭痛外，安乃近還對肌肉疼痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等具有廣泛的鎮(zhèn)痛作用；安乃近制劑不良事件在治療風(fēng)濕病適應(yīng)證發(fā)生數(shù)量最小，主要原因可能是安乃近制劑不是常用的抗風(fēng)濕藥物，且抗風(fēng)濕藥物需要長期用藥，風(fēng)險相對較高，很少在臨床治療應(yīng)用[4]。具體結(jié)果見表4。

表4 安乃近制劑嚴重不良事件主要發(fā)生的適應(yīng)證及病例數(shù)

2.4安乃近制劑相關(guān)不良事件產(chǎn)生原因分析 安乃近制劑主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)與造血系統(tǒng)損傷，如粒細胞缺乏癥、血小板減少癥等，正常劑量與超大劑量均可導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)或藥物不良事件(adverse drug events，ADEs)的發(fā)生甚至致死。正常用藥劑量下，藥物不良事件發(fā)生原因主要還是藥品不良反應(yīng)導(dǎo)致的，這些不良反應(yīng)的產(chǎn)生主要是由藥物本身的結(jié)構(gòu)的理化性質(zhì)所決定的，所占比例也最大(39.2%)。非正常劑量用藥引起的不良反應(yīng)主要為超說明書用藥以及聯(lián)合用藥產(chǎn)生的毒副作用；其中超說明書劑量及適應(yīng)證范圍用藥可能因劑量增加產(chǎn)生更大毒性；安乃近相關(guān)制劑的聯(lián)合用藥不良事件主要表現(xiàn)為安乃近注射液與林可霉素混合靜脈推注、與氨基比林混合(或分開)肌內(nèi)注射，安乃近口服片劑與強力感冒片、索米痛、布洛芬片、氟苯尼考等聯(lián)合口服用藥，占比為25.2%。同時，用藥患者的自身原因也會對安乃近的用藥產(chǎn)生影響，如患者自身原發(fā)病及相關(guān)藥物過敏史等，占比為17%。具體見表5。

表5 安乃近制劑不良事件產(chǎn)生的相關(guān)因素分析

3 討論

安乃近是氨基比林和亞硫酸鈉結(jié)合形成的化合物，20世紀20年代即開始作為解熱鎮(zhèn)痛藥用于臨床[5]。由于其吸收完全、起效快、解熱作用顯著、鎮(zhèn)痛作用強，療效確切，安乃近及其制劑在很長的一段歷史時期成為臨床常用的治療藥物，尤其在農(nóng)村基層醫(yī)療機構(gòu)使用較多，因此為《中華人民共和國藥典》(2005年版)收載品種和乙類醫(yī)保品種[6]。

2018年互聯(lián)網(wǎng)上一篇《美國禁用40年的退燒藥，我們還在給孩子吃》的文章，“古老”的退熱止痛藥物安乃近吸引了大眾的關(guān)注。由于不規(guī)范用藥等原因，惡性不良反應(yīng)事件頻繁發(fā)生，如泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)與造血系統(tǒng)損傷，急性腎衰竭、暴發(fā)性血小板減少等。國內(nèi)文獻調(diào)研[7-8]，安乃近由于其不良反應(yīng)嚴重，以泌尿系統(tǒng)損傷最為多見，對血液和造血系統(tǒng)損傷以及引發(fā)過敏性休克等最為嚴重。國外文獻[9-10]研究顯示，安乃近引發(fā)的血液及造血系統(tǒng)損害最為常見，以粒細胞缺乏發(fā)生率最高。

自20世紀60年代起，各國藥品監(jiān)管部門對于安乃近及其制劑可導(dǎo)致粒細胞缺乏癥等嚴重安全性問題十分擔(dān)憂，也紛紛采取撤市等措施。1974年瑞典將安乃近所有的劑型撤市，1977年美國FDA也宣布從市場撤出安乃近全部劑型。此后，澳大利亞、法國、新加坡等30多個國家，分別采取措施對安乃近制劑部分撤市或限制使用措施。然而，目前仍有包括德國、俄羅斯、西班牙、日本等在內(nèi)的60余個國家仍在使用安乃近制劑。HOFFMAWN等[11]報道，安乃近在德國作為解熱藥物的應(yīng)用日益增加，1999年該藥應(yīng)用了1100萬個劑量，2012年高達14200萬個劑量；比較之下，鎮(zhèn)痛藥物昔布類非甾體抗炎藥在2012年僅應(yīng)用9800萬個劑量。德國學(xué)者的薈萃分析顯示，2009年共有199 291個處方應(yīng)用安乃近，全科醫(yī)生處方占78.9%，外科和骨科處方占11.8%。德國和瑞士的研究都肯定了安乃近的安全性。

在我國，含安乃近的藥品均作為處方藥管理，未列入2012年版國家基本藥物目錄。但安乃近片、重感靈片膠囊等安乃近制劑列入2017年國家醫(yī)保乙類品種，安乃近注射液、安乃近滴鼻劑等列入部分省醫(yī)保目錄。目前，安乃近在中國的適應(yīng)證為：高熱、頭痛、偏頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等。也有較強的抗風(fēng)濕作用，可用于急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，但由于抗風(fēng)濕需要長期用藥，有可能引起嚴重的不良反應(yīng)，所以在該領(lǐng)域應(yīng)用較少。國外學(xué)者研究[12]發(fā)現(xiàn)，安乃近在短期用于緩解輕、中度疼痛時，與同等劑量的其他解熱鎮(zhèn)痛藥比較，其致嚴重不良反應(yīng)的危險性并不高。因此，1995年瑞典重新批準安乃近50 mg片劑和500 mg·mL-1注射劑，用于短期治療組織損傷(例如手術(shù)損傷和創(chuàng)傷)后的急性中、重度疼痛和急性中、重度絞痛(例如尿道和膽道絞痛)。

據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站獲悉，藥監(jiān)部門為了應(yīng)對網(wǎng)絡(luò)上對于“安乃近在國內(nèi)應(yīng)用”的質(zhì)疑，先后兩次組織專家對安乃近制劑在我國的安全性有效性和臨床使用情況進行了評價。專家認為，安乃近片劑和注射劑具有療效確切的優(yōu)勢，但也存在粒細胞缺乏癥等嚴重不良反應(yīng)，不良反應(yīng)多發(fā)的主要原因在于基層使用風(fēng)險管控力度不足；同時，安乃近制劑均不是臨床必需藥品，具有多種安全性和有效性更可靠的同類替代藥品。另有專家分析[13]，重感靈等復(fù)方安乃近制劑組方不盡合理，小兒解熱栓用于兒童安全風(fēng)險也較為突出。據(jù)調(diào)研[14]，安乃近相關(guān)制劑主要在基層使用，尤其是在偏遠貧困山區(qū)，由于基層醫(yī)療水平相對較差，醫(yī)療過程中存在不合理用藥的風(fēng)險。

隨著人們對醫(yī)藥技術(shù)和科學(xué)認知的發(fā)展，特別是2017年10月中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品和醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》出臺，一些老品種安全風(fēng)險逐漸凸顯，而替代品不斷出現(xiàn)，“老藥”在臨床應(yīng)用中的風(fēng)險獲益比值持續(xù)發(fā)生變化。安乃近制劑盡管具備價格低廉、療效確切的優(yōu)勢，但相關(guān)制劑品種安全風(fēng)險突出，基層使用風(fēng)險控制能力欠缺，同時有同類替代藥品可選擇。因此，醫(yī)務(wù)人員在使用這些藥物時更要權(quán)衡利弊，謹慎使用，權(quán)衡安乃近及其復(fù)方制劑對患者的獲益與風(fēng)險。為了更好保障臨床用藥安全合理，對安乃近相關(guān)制劑產(chǎn)品的臨床應(yīng)用提出以下建議。

①組織開展安乃近相關(guān)制劑臨床應(yīng)用情況的調(diào)研，尤其是國家衛(wèi)生健康行政部門應(yīng)當(dāng)對基層衛(wèi)生院及貧困偏遠山區(qū)衛(wèi)生所和鄉(xiāng)村醫(yī)生使用相關(guān)藥品情況進行調(diào)研，進一步厘清安乃近相關(guān)制劑臨床應(yīng)用特點，制定適宜的臨床用藥監(jiān)測方案。由于安乃近相關(guān)制劑在國內(nèi)應(yīng)用多年，在部分基層人群中存在習(xí)慣性依賴，且相關(guān)制劑涉及生產(chǎn)藥品企業(yè)數(shù)量較多，“一刀切”的推進安乃近相關(guān)制劑撤市不一定是最佳方案?？傊?，以有效性和安全性為基礎(chǔ)的效益風(fēng)險比是決定藥品撤市的唯一標(biāo)準。

②對于安乃近相關(guān)制劑的生產(chǎn)流通方面，更要做好嚴格把關(guān)。藥品生產(chǎn)企業(yè)要做好權(quán)衡利弊分析，針對產(chǎn)品的不良反應(yīng)進行工藝改進或產(chǎn)品改良，同時做好產(chǎn)品生產(chǎn)流通過程中不良反應(yīng)的監(jiān)測和反饋；藥品審評審批部門要關(guān)注該類藥物的不良事件發(fā)生情況及新藥臨床需求，審慎應(yīng)對相關(guān)藥品的審批；國家藥品招標(biāo)采購部門也要積極學(xué)習(xí)安乃近相關(guān)制劑等高ADR發(fā)生品種的臨床應(yīng)用情況反饋，合理的制定藥品招標(biāo)采購目錄，最大限度的保障人民群眾用藥安全。

③對相關(guān)藥品進行全面的上市后再評價工作。根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》實施條例：國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門對已經(jīng)批準生產(chǎn)銷售的藥品進行再評價，根據(jù)藥品再評價結(jié)果可以采取責(zé)令修改藥品說明書，暫停生產(chǎn)銷售和使用的措施。對于安乃近相關(guān)制劑的再評價工作，可以根據(jù)不同制劑藥品的臨床使用情況，綜合相關(guān)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)，制定再評價方案。同時，結(jié)合藥品生產(chǎn)企業(yè)的意見，對于銷量很低，或者不良反應(yīng)大、其他原因危害人體健康的藥品，充分權(quán)衡后顯示風(fēng)險大于獲益，應(yīng)當(dāng)撤銷該藥品批準文件。對于不良反應(yīng)可控的藥品，可以通過對藥品說明書的修改進行警示，如美國FDA對于上市藥品出現(xiàn)的嚴重不良反應(yīng)會責(zé)令企業(yè)在藥品說明書加黑框警告，以提示臨床用藥安全。