孔祥豪，郭代紅，姚翀，楊鴻溢，劉思源，于承暄，朱雨

(1.中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 100853；2.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400016)

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)作為一種排他性診斷疾病，診斷時首先要確認(rèn)存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過因果關(guān)系評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度[1]。急性DILI患者大多預(yù)后良好，但也有部分患者病情會不斷進(jìn)展，嚴(yán)重的會導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡。美國食品藥品管理局(FDA)建議使用Hy's法則(Hy's Law)來評估可能發(fā)生的嚴(yán)重DILI，在臨床試驗中是識別嚴(yán)重肝毒性信號最常用的方法[2]。不同藥物的DILI發(fā)病率不同，臨床前研究不確定能發(fā)現(xiàn)某些藥物的嚴(yán)重肝毒性，因此，對上市后的藥品肝風(fēng)險信號進(jìn)行系統(tǒng)的收集和評估同樣至關(guān)重要。本研究利用自主研發(fā)的“醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥物不良事件主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)-Ⅱ”(ADE active surveillance and assessment system-Ⅱ，ADE-ASAS-Ⅱ)研究住院患者中的DILI發(fā)病率及相關(guān)藥品分布情況，應(yīng)用Hy's法則確定嚴(yán)重患者并進(jìn)行流行病學(xué)統(tǒng)計分析。

1 資料與方法

1.1資料收集方法 使用“ADE-ASAS-Ⅱ”進(jìn)行生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置，并自動監(jiān)測2019年1月1日—12月31日期間解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心住院患者電子醫(yī)療信息，納入標(biāo)準(zhǔn)采用國際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會(iSAEC)2011年版標(biāo)準(zhǔn)[3]，其具體設(shè)置為滿足以下任一條件即可：①丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥5×正常值上限(upper limit of normal value,ULN)；②堿性磷酸酶(ALP)≥2×ULN；③ALT≥3×ULN且總膽紅素(T-BiL)≥2×ULN。依照國家《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中五項判定標(biāo)準(zhǔn)，參閱電子病歷信息對系統(tǒng)報警疑似DILI病例逐一人工評價，并使用RUCAM(Roussel Uclaf Causality Assessment Method)逐一評分。排除標(biāo)準(zhǔn)為病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、肝癌、惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移等非藥物原因?qū)е碌母喂δ墚惓?。對ALP≥2×ULN的患者首先排除骨病引起的ALP升高，重點關(guān)注伴有5′-核苷酸酶或γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)升高的患者?！?分患者直接認(rèn)定為DILI，3～5分患者由兩名研究者結(jié)合患者病歷以及疾病進(jìn)展情況再次評價，結(jié)果一致的認(rèn)定為陽性，<3分直接排除，回顧性分析DILI病例的發(fā)生情況及臨床特征。患者的納入情況詳見圖1。

圖1 2019年DILI患者納入流程

1.2DILI分型標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國際醫(yī)學(xué)組織理事會(cfouncil for International Organization of Medical Sciences，CIOMS)新修訂的判斷標(biāo)準(zhǔn)把DILI分為三種類型：肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型肝損傷，具體如下：①肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3×ULN，且R≥5；②膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R≤2；③混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

1.3嚴(yán)重病例判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)Hy's法則將DILI患者分為嚴(yán)重及一般DILI病例。Hy's法則的定義為：在排除膽汁淤積、膽紅素相關(guān)疾病或其他病因后，血液中ALT≥3×ULN同時T-BiL≥2×ULN[5]，滿足Hy's法則的患者有10%的死亡率或移植率。符合標(biāo)準(zhǔn)的為嚴(yán)重患者，不滿足標(biāo)準(zhǔn)的DILI患者為一般患者，總體DILI患者為嚴(yán)重患者與一般患者之和。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析采用Microsoft EXCEL2019及SPSS20.0版統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。DILI的發(fā)病率計算方法為DILI患者÷指標(biāo)以及病例完整的住院患者?；颊叩囊话闱闆r使用描述性分析，分類變量采用百分比以及95%置信區(qū)間(CI)進(jìn)行統(tǒng)計，連續(xù)變量使用均值以及四分位數(shù)(Q1，Q3)進(jìn)行描述。符合Hy's法則患者與一般DILI患者比較時，滿足正態(tài)分布的使用t檢驗，偏態(tài)分布采用Mann-Whiteney U檢驗，檢驗標(biāo)準(zhǔn)為0.05。

2 結(jié)果

2.1概況 全年收治患者201 299例次，ALT、ALP、T-BiL相關(guān)指標(biāo)完整患者156 570例次，系統(tǒng)報警疑似DILI患者7 777例、8 437例次。人工逐一評價后最終確定的DILI患者480例，499例次，DILI發(fā)病率為0.32%；死亡24例(4.81%)。其中肝細(xì)胞損傷型264例次(52.91%)，膽汁淤積型160例次(32.06%)，混合型75例次(15.03%)?；颊呋拘畔⒁姳??；颊叩臐摲谧钚? d，最大>365 d，平均潛伏期10.38 d，<5 d患者183例次，>90 d患者僅有6例次，62.12%患者集中在5～90 d?；颊咂骄≡簳r間為32.79 d，患者的用藥潛伏期及住院時間的分布情況見圖2。

表1 DILI患者的一般情況

圖2 DILI患者的住院時間及潛伏期分布情況

2.2藥物分布情況 藥物分類參考《新編藥物學(xué)》第18版，共有163種藥物被評價為第一懷疑藥物，涉及抗感染藥、抗腫瘤藥、非甾體抗炎藥(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)等15個藥物類別，具體分布見表2。其中抗感染藥占比最大(44.69%)，主要品種為頭孢菌素、抗真菌藥和合成抗菌藥，抗感染藥物詳細(xì)分類見表3。具體品種以頭孢哌酮數(shù)量最多，其次為伏立康唑和美羅培南，≥5例次懷疑藥物見表4。

表2 DILI患者疑似藥物種類

表3 DILI患者中抗感染藥物分類統(tǒng)計

表4 DILI患者中懷疑藥物累計≥5例次分布情況

2.3Hy's法則對比結(jié)果 符合Hy's法則的DILI患者114例次，其藥物分布情況與總體DILI有所不同，表5展示了相應(yīng)懷疑藥物。死亡患者10例，死亡率達(dá)8.77%，見表5。將符合Hy's法則的患者與一般DILI患者的信息對比發(fā)現(xiàn)，符合Hy's法則的患者住院時間更長(39.35 d比30.86 d，P=0.026)，年齡相對偏高(56.32歲比49.35歲，P=0.005)，死亡患者占比偏多(P=0.036)。兩組患者在BMI(P=0.996)、性別(P=0.154)等一般情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖3。

圖3 符合Hy's法則患者與一般患者箱式圖

表5 符合Hy's法則患者的懷疑藥物及死亡分布

3 討論

3.1DILI發(fā)病率的研究分析 有研究發(fā)現(xiàn)在歐美一般人群中DILI的發(fā)病率在1/100 000～20/100 000[1，6-7]，中國大陸地區(qū)人群的發(fā)病率為23.80/100 000[8]。本研究結(jié)果顯示住院患者的DILI發(fā)病率為0.32%，低于瑞士的1.4%[9]，美國的0.7%[10]。分析可能有藥物利用的差異，如抗結(jié)核藥物在本研究中有2例(0.4%)，而在瑞士研究中占比約為5%[9]，納入標(biāo)準(zhǔn)不同、不同人種患者的藥物耐受性不同、以及住院/門診患者的占比不同等影響因素導(dǎo)致了結(jié)果差異。本研究采用了iSAEC標(biāo)準(zhǔn)，因其比較DILI協(xié)作網(wǎng)(DILI Network，DILIN)及國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)的標(biāo)準(zhǔn)，可以對早期DILI及時干預(yù)、且人工評價工作量適中[11]。本研究顯示鑒于DILI較低的發(fā)病率，借助信息化技術(shù)開展主動監(jiān)測進(jìn)行大樣本人群的疑似病例初篩，能夠極大的減少后期人工評估甄別的工作量，研究高效低耗且所得結(jié)果精準(zhǔn)。

3.2相關(guān)藥物利用分析

3.2.1抗感染藥物利用分析 近年來，許多前瞻性以及回顧性研究顯示，抗感染藥物是導(dǎo)致DILI的最主要藥物[12]。這與相關(guān)藥物的藥理作用、患者的基因型表現(xiàn)以及肝功能情況有關(guān)，也源于抗生素的臨床廣泛使用。美國DILIN的文章認(rèn)為雖然頭孢菌素使用量很大，但與肝毒性相關(guān)的很少[13-15]。本研究中頭孢菌素類在所有的抗感染藥物中排名第一，12.02%的DILI患者第一懷疑藥物與頭孢菌素有關(guān)。其主要原因可能源于頭孢哌酮的使用，共25例頭孢哌酮，是懷疑數(shù)量最多的藥物，但是該藥并未在美國上市。不同地區(qū)不同藥物利用導(dǎo)致了DILI的溯源差異，因此不同地區(qū)的DILI流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果比較，應(yīng)結(jié)合考慮各自的用藥特點分析。

3.2.2抗腫瘤藥物利用分析 抗腫瘤藥物僅次于抗感染藥物，以異環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等化療藥物為主。抗腫瘤藥物相關(guān)DILI的發(fā)病率在不同的癌癥患者中差距很大，在肺癌、乳腺癌和胃癌的患者中發(fā)病率從1%～31%[16-17]。雖然抗腫瘤藥物出現(xiàn)的頻數(shù)較多，但滿足Hy's法則可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果的病例僅有2例。YOOD等[17]也發(fā)現(xiàn)在癌癥化療患者中符合Hy's法則的僅為0.07%，很少有癌癥患者用藥后發(fā)生嚴(yán)重的DILI。

3.2.3非甾體抗炎藥利用分析 排名第三的NSAIDs藥物中，氟比洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸鈉及賴氨匹林是主要的代表藥物。該類藥物相關(guān)DILI病例占10.22%，與發(fā)達(dá)國家研究結(jié)果10%相同[6，18-21]。其中20例患者滿足Hy's法則，僅次于抗感染藥物，2例患者最終死亡(10%)，完全符合Hy's法則的死亡率預(yù)測。提示住院患者使用NSAIDs時應(yīng)密切監(jiān)測肝功能，門診患者則應(yīng)定期就診監(jiān)測或隨訪。布洛芬被認(rèn)為是肝毒性方面最安全的NSAIDs之一，但也有研究認(rèn)為雖然布洛芬導(dǎo)致DILI的報告數(shù)較少，但可能導(dǎo)致非常糟糕的臨床結(jié)局。本研究中僅有一例患者主要懷疑藥物是布洛芬，住院期間其ALT達(dá)到了5.7×ULN，T-BiL達(dá)到4.2×ULN，滿足Hy's法則，肝臟受損嚴(yán)重，因此長期使用布洛芬也需要注意其嚴(yán)重的肝毒性。

3.3Hy's法則的應(yīng)用分析 肝臟具有強(qiáng)大的排泄膽紅素能力，但當(dāng)某種藥物對肝臟的損傷足夠大并出現(xiàn)膽紅素淤積，則意味著損傷嚴(yán)重，且可能有潛在的致命后果，有報道滿足Hy's法則患者有10%的死亡率或移植率[22]。本研究中25.39%的DILI患者符合Hy's法則，其預(yù)后統(tǒng)計顯示，8.77%的患者在住院期間死亡，死亡的主要原因是原患疾病加重。肝功能衰竭雖然不是導(dǎo)致死亡的主要因素，但都加快了原患疾病的進(jìn)展，是導(dǎo)致患者死亡的原因之一。對比兩組患者，符合Hy's法則患者病情進(jìn)展更為迅速，死亡率是另一組的2.42倍，具有潛伏期較短，結(jié)局嚴(yán)重的特點，臨床出現(xiàn)T-BiL快速升高時建議立即停止相關(guān)肝毒性藥物的使用。Hy's法則與RUCAM量表均可以評估DILI，而且Hy's法則主要側(cè)重于可能致命的DILI，適用上市前試驗以及臨床評估患者的嚴(yán)重程度，RUCAM量表作為全面的DILI診斷工具，不僅可以評估Hy's法則中嚴(yán)重患者，還可以發(fā)現(xiàn)一般的DILI患者。高齡可能是DILI的危險因素，RUCAM量表中超過55周歲患者DILI風(fēng)險增加，本研究表明年齡可能不僅僅與DILI的發(fā)生有關(guān)，也與DILI的嚴(yán)重程度正相關(guān)，符合Hy's法則的患者年齡分布更高，高齡患者合并的基礎(chǔ)疾病較多，在用藥后更容易導(dǎo)致肝功能受損，膽紅素淤積。由于病情的加重，住院時間也相應(yīng)的延長，平均達(dá)到了39.3 d。有研究顯示通過實施風(fēng)險管理計劃及用藥后定期監(jiān)測，波生坦片發(fā)生嚴(yán)重風(fēng)險患者明顯減少，這表明監(jiān)測計劃可以一定程度上減輕風(fēng)險[2]。符合Hy's法則對判斷患者預(yù)后意義較大。使用該有必要用于藥品上市后研究與風(fēng)險監(jiān)測計劃，建議臨床重點關(guān)注ALT伴T-BiL升高的患者，以減少DILI風(fēng)險的發(fā)生。

4 結(jié)束語

本研究是基于ADE-ASAS-Ⅱ系統(tǒng)的真實世界研究，樣本量較大。使用該系統(tǒng)極大減少初篩工作量，所得結(jié)果可反映真實的住院患者DILI發(fā)病率以及藥品分布，對臨床用藥具有一定參考意義。DILI在我院發(fā)病率約為0.32%，抗感染藥物、抗腫瘤藥物以及非甾體抗炎藥排名較高，應(yīng)用時需注意其肝毒性。符合Hy's法則的患者具有年齡偏高，住院時間長以及死亡率較高的特點，對用藥后ALT伴T-BiL升高的情況臨床需要重點關(guān)注。