張育榮，范善民，桑蝶

（北京市朝陽(yáng)區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100122）

鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液為新型蒽環(huán)類(lèi)細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，與傳統(tǒng)蒽環(huán)類(lèi)劑型相比，在乳腺癌、淋巴瘤、卵巢癌等腫瘤治療中療效更優(yōu)，且對(duì)心臟毒性更輕，推薦3～4周方案給藥劑量為30～35 mg/m2[1-4]。隨著臨床應(yīng)用增多，不良反應(yīng)引起廣泛關(guān)注，主要包括手足綜合征（hand-foot syndrome，HFS）、滴注反應(yīng)、骨髓抑制及口腔黏膜炎。其中HFS發(fā)生率為28%，3～4度HFS發(fā)生率為1.7%，為劑量限制性毒性[5]。國(guó)內(nèi)外指南針對(duì)HFS尚無(wú)確切有效的防治手段，目前多數(shù)學(xué)者選擇中西醫(yī)結(jié)合的模式進(jìn)行探索研究[6]，近期本院嘗試應(yīng)用中藥血余蛋黃油治療3例化療后導(dǎo)致HFS的患者，取得良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.1病歷分析

1.1 病例1患者女性，53歲，既往無(wú)藥物過(guò)敏史，體表面積1.62 m2，2016年3月診斷為左乳浸潤(rùn)性癌，ER（+）、PR（+）、HER-2（+++）、Ki67（+35%）。接受多柔比星+紫杉醇脂質(zhì)體方案新輔助化療6周期，療效評(píng)價(jià)部分緩解（partial response，PR）。之后行左乳癌改良根治術(shù)，放療，靶向治療及內(nèi)分泌治療。2019年2月診斷右肺門(mén)、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，胸膜轉(zhuǎn)移。行多柔比星脂質(zhì)體55 mg d1+曲妥珠單抗首次8 mg/kg，后續(xù)6 mg/kg d1方案治療，21 d為1個(gè)治療周期，最佳療效為PR，患者于第4周期治療后出現(xiàn)Ⅰ度口腔潰瘍及手足皮膚、雙側(cè)腹股溝皮膚發(fā)紅、脫皮，考慮為化療藥物引起的皮膚反應(yīng)，予以尿素軟膏涂受損皮膚并口服復(fù)合維生素B，每次3片，每天3次，效果不佳，于第5周期化療后皮膚損傷加重，表現(xiàn)為手掌、足面、雙側(cè)腹股溝皮膚暗紅色斑塊、腫脹、局部硬結(jié)破潰、感覺(jué)遲鈍、疼痛伴行走及抓物困難，考慮多柔比星脂質(zhì)體所致手足紅腫綜合征，Ⅲ度。因此，停用多柔比星脂質(zhì)體，繼續(xù)服用復(fù)合維生素B，同時(shí)，給予0.9%氯化鈉溶液清潔皮膚傷面，并在受損皮膚處涂血余蛋黃油，每天3次，用藥2天后患者皮膚腫脹及疼痛癥狀減輕，之后持續(xù)好轉(zhuǎn)，2周后皮膚損害完全恢復(fù)正常，肢體活動(dòng)正常，調(diào)整腫瘤治療方案為氟維司群聯(lián)合曲妥珠單抗。

1.2 病例2患者女性，44歲，既往無(wú)藥物過(guò)敏史，體表面積1.82 m2，2019年5月診斷為左乳浸潤(rùn)性癌，左腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，ER（+，約80%強(qiáng)陽(yáng))，PR（+，約60%中等強(qiáng)陽(yáng)），HER2（2+，F(xiàn)ISH檢測(cè)無(wú)擴(kuò)增），Ki67（+35%），行多柔比星脂質(zhì)體60 mg d1+紫杉醇脂質(zhì)體300 mg d2方案新輔助治療，21 d為1個(gè)治療周期，化療第2周期后出現(xiàn)Ⅰ度口服潰瘍及手足綜合征，給予口服復(fù)合維生素B，每次3片，每天3次，皮膚傷面涂尿素軟膏，效果不佳，于第3周期化療后出現(xiàn)Ⅱ度手足綜合征，表現(xiàn)為手足皮膚紅色斑癥，伴疼痛，局部小水泡。給予繼續(xù)服用復(fù)合維生素B，同時(shí)，患處皮膚用0.9%氯化鈉溶液清潔，之后涂血余蛋黃油治療，用藥第2天患者紅色質(zhì)硬斑塊變軟，疼痛減輕，之后持續(xù)好轉(zhuǎn)，10 d后皮膚恢復(fù)正常，取得良好效果。推遲多柔比星脂質(zhì)體治療10 d且減量至40 mg。

1.3 病例3患者女性，55歲，既往無(wú)藥物過(guò)敏史，體表面積1.65 m2，2019年5月行右乳癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理診斷為右乳浸潤(rùn)性癌Ⅲ級(jí)，腫瘤最大徑3.5 cm，腋窩淋巴結(jié)0/17，ER-，PR-，HER2-，Ki67（+20%），計(jì)劃AC-T方案輔助治療，行環(huán)磷酰胺800 mg d1+多柔比星脂質(zhì)體60 mg d1方案治療，21 d為1個(gè)治療周期，第3周期化療后出現(xiàn)雙手足、肛周、腹股溝及會(huì)陰部皮膚紅斑、腫脹伴瘙癢，考慮多柔比星脂質(zhì)體致手足綜合征，Ⅱ度。給予口服復(fù)合維生素B，患處皮膚0.9%氯化鈉溶液清潔，涂血余蛋黃油治療，每天3次，用藥第3天皮膚發(fā)紅、腫脹減輕，約2周皮膚完全恢復(fù)正常，取得較好效果。推遲多柔比星脂質(zhì)體治療2周并減量至40 mg。

2 討論

血余蛋黃油為外用中藥油類(lèi)制劑，由血余炭、雞子黃組成，內(nèi)含多種氨基酸、維生素A、維生素D和卵磷脂，在前期臨床研究中發(fā)現(xiàn)粘附性好，對(duì)局部皮膚刺激性小，能減少受損皮膚滲出，改善局部營(yíng)養(yǎng)，減輕瘡面疼痛及燒灼癥狀，促進(jìn)皮膚組織再生和代謝，具有清熱潤(rùn)膚、消炎止痛、收斂生肌和保護(hù)創(chuàng)面作用。其作用機(jī)制可能與降低皮膚創(chuàng)面脂質(zhì)過(guò)氧化，抗氧化應(yīng)激損傷，促進(jìn)創(chuàng)面皮膚膠原合成有關(guān)[7]，臨床主要用于治療放射性腸炎、放化療后皮膚損傷、口腔潰瘍、燙傷，能促進(jìn)皮膚、黏膜潰瘍愈合，并有消腫、止血、止痛之功效。

早在2008年北京中醫(yī)醫(yī)院張甘霖等[8]探討了血余蛋黃油對(duì)多柔比星致小鼠表皮潰瘍及瘡面氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響，研究表明血余蛋黃油能促進(jìn)皮膚潰瘍小鼠瘡面結(jié)痂，縮短皮膚愈合時(shí)間。2019年念家云等[9]報(bào)道血余蛋黃油治療既往使用重組人表皮生長(zhǎng)因子無(wú)效的慢性放射性腸炎患者，取30 mL制成灌腸液，溫度以30℃～35℃為宜，保留灌腸治療，每天1次，灌腸10 d，研究結(jié)果證實(shí)血余蛋黃油能明顯改善腸道局部糜爛、潰瘍、出血、腹痛及腹瀉癥狀，臨床療效顯著，可達(dá)到痊愈的標(biāo)準(zhǔn)。

多柔比星脂質(zhì)體致HFS一般在治療3～4個(gè)周期出現(xiàn)，與藥物累積劑量與用藥間隔時(shí)間有關(guān)。HFS分為4度[10]，Ⅰ度：輕度紅斑、水腫或脫皮，但不影響日常行為活動(dòng)；Ⅱ度：紅斑、脫皮或水腫，有影響但可進(jìn)行正常的活動(dòng)（小水泡或潰瘍＜2 cm）；Ⅲ度：發(fā)燒、潰瘍或腫脹影響行走或正常行為，不能正常穿衣；Ⅳ度：擴(kuò)散或局部感染并發(fā)癥或臥床不起或住院。Ⅰ～Ⅱ度HFS可通過(guò)化療藥物減量或推遲給藥時(shí)間逐漸好轉(zhuǎn)，而Ⅲ～Ⅳ度HFS建議永久停止使用多柔比星脂質(zhì)體。目前針對(duì)HFS防治尚無(wú)充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，有研究者針對(duì)PLD不良反應(yīng)管理發(fā)布專(zhuān)家共識(shí)[11-12]：其中對(duì)PLD相關(guān)的HFS給予COX-2抑制劑塞來(lái)昔布、地塞米松、維生素B6、維生素E、局部外用尿素軟霜及中醫(yī)中藥或化療期間局部冰敷可能有一定作用，減少發(fā)生率。早期判斷、患者宣教和對(duì)癥支持療法是HFS管理的關(guān)鍵因素，劑量調(diào)整和治療干預(yù)是管理的主要手段。本研究中，3例女性乳腺癌患者既往均無(wú)藥物過(guò)敏史，1例晚期姑息治療，1例新輔助治療，1例術(shù)后輔助治療，腫瘤治療有效，多柔比星脂質(zhì)體無(wú)明顯心臟毒性，骨髓抑制Ⅱ度，但因出現(xiàn)較嚴(yán)重HFS，導(dǎo)致1例患者化療中斷，2例患者推遲給藥并減量，給予復(fù)合維生素B聯(lián)合尿素軟霜效果不佳，之后嘗試應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療模式，在皮膚受損面涂以血余蛋黃油，起效快，用藥2 d臨床癥狀疼痛、腫脹減輕，均在2周內(nèi)皮膚損傷完全恢復(fù)正常，取得良好的效果，藥物使用方便，安全性高。

目前血余蛋黃油治療化療藥物致HFS的臨床探索和研究較少，結(jié)合基礎(chǔ)研究和治療病例顯示，對(duì)用于皮膚黏膜損傷具有良好的效果。因此，今后可擴(kuò)大樣本量、開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床療效，提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。