勞海明

嘌呤代謝異常和(或)尿酸鹽排泄障礙所致的高尿酸血癥，是誘導(dǎo)痛風發(fā)生的直接危險因素，該病通常受累于關(guān)節(jié)、腎臟及其他軟組織，引起關(guān)節(jié)急性疼痛、痛風石、血尿酸升高等一系列炎性反應(yīng)和組織損害。目前臨床上主要圍繞終止急性發(fā)作、糾正血尿酸水平、保護腎功能方面來預(yù)防治療痛風。然而有關(guān)痛風的具體發(fā)病機制尚未定論，受到多方面影響，臨床上仍存在部分處方用藥不合理情況[1]。筆者統(tǒng)計醫(yī)院2019年1-12月門診及住院部開具的有關(guān)痛風伴高尿酸血癥電子處方，分析不合理用藥的情況及原因，為規(guī)范臨床、避免不合理用藥提供參考。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1-12月防城港市第一人民醫(yī)院門診及住院部開具的有關(guān)痛風伴高尿酸血癥電子處方1 450份。處方所涉及患者中男1 241例，年齡17～88(43.75±4.31)歲；女209例，年齡22～82(46.21±5.37)歲。

1.2 方法 從醫(yī)院信息管理系統(tǒng)調(diào)取第一診斷為痛風伴高尿酸患者的電子處方信息，記錄患者就診科室、姓名、年齡等一般信息及處方醫(yī)師、藥品、藥物種類等，再依據(jù)藥品說明書、藥典、國內(nèi)外相關(guān)報道、疾病指南及專家共識等方面對處方進行整理分析。

2 結(jié) 果

2.1 患者就診科室 對1 450份電子處方分析后，發(fā)現(xiàn)有206份處方存在不合理用藥，占審核處方比例的14.21%。分析不合理用藥處方的就診科室發(fā)現(xiàn)，痛風伴高尿酸患者涉及醫(yī)院多個科室，其中以內(nèi)、外科門診、骨科門診以及急診就診居多。分析其原因可能為患者缺乏相應(yīng)的醫(yī)學(xué)常識，對專科專治的意識較為淡薄，對于自身的疾病情況可能習(xí)慣于尋求熟悉或就診過的醫(yī)師進行就診，或?qū)︶t(yī)院就診流程不了解導(dǎo)致門診疾病到住院部尋求醫(yī)師就診情況。本次處方分析中，住院部就診痛風伴高尿酸疾病有12份，占不合理用藥處方的5.83%，占本次審核處方的0.83%；而普通門診有189份，占不合理用藥處方的91.75%；其他如理療科有5份，占不合理用藥處方的2.42%。見表1。

表1 患者就診科室統(tǒng)計

2.2 不合理用藥類型 分析患者不合理用藥類型中，以抗菌藥物使用不當、降尿酸藥物使用不當、配伍藥物使用不當以及胃黏膜藥物使用不當較為多數(shù)，分別在不合理用藥情況中占比37.86%(78份)、25.24%(52份)、16.99%(35份)、13.59%(28份)。見表2。

表2 用藥不合理類型

3 討 論

3.1 抗菌藥物使用不當 引起痛風急性發(fā)作期關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛的原因主要為尿酸鹽結(jié)晶結(jié)合了免疫球蛋白，并經(jīng)過炎性細胞的IgG-Fe受體識別進行吞噬，釋放溶酶體酶進而加劇炎性反應(yīng)。但實際臨床中，痛風伴高尿酸血癥患者除關(guān)節(jié)疼痛外還通常表現(xiàn)為白細胞升高、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原升高及發(fā)熱等，易與感染癥狀混淆。然而痛風為一種無菌性炎性反應(yīng)，因此加用抗菌藥物不但達不到理想療效反而增加患者疾病負擔[2]。針對抗菌藥物使用不當?shù)默F(xiàn)象，在與開具處方的醫(yī)師及藥師進行溝通后發(fā)現(xiàn)部分臨床經(jīng)驗不足的年輕醫(yī)師由于對痛風病機認知不足而開具了感染類藥物；而有一部分醫(yī)師表示痛風患者常合并其他感染，經(jīng)排查處方發(fā)現(xiàn)，合并感染患者僅占抗菌藥使用不合理處方的41.03%(32例)，仍存在較大部分的不合理使用現(xiàn)象；此外部分醫(yī)師認為白細胞、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原等指標的升高即可認為機體處于感染狀態(tài)，根據(jù)個人治療經(jīng)驗開具抗菌藥物及激素類藥物；但有9份處方的醫(yī)師表示其抗菌藥物是由患者要求使用，經(jīng)溝通無效后才開處抗菌藥物。在與藥師溝通中發(fā)現(xiàn)，盡管藥師每月將上述不合理處方問題公布于醫(yī)院內(nèi)網(wǎng)以及上報院領(lǐng)導(dǎo)，但收效甚微，不合理用藥現(xiàn)象依然存在。

3.2 降尿酸藥使用不當 在選用降尿酸藥前需要明確尿酸生成為過剩型還是排泄不暢型。本研究發(fā)現(xiàn)52例高尿酸血癥患者的處方存在隨意使用降尿酸藥物，臨床醫(yī)師對應(yīng)用該類藥物仍缺乏一定重視。可以依據(jù)尿酸清除率與肌酐清除率的比值判斷尿酸生成類型,若比值>10%考慮為生成過剩型,<5%則為排泄不暢型，介于5%～10%間為兩者兼具型?；蛟谟盟幥皺z測尿酸堿度和24 h尿液中尿酸總排量，若尿pH<5.5且24 h尿酸總量>750 mg，則提示尿酸含量上升，開處方時應(yīng)考慮選取別嘌醇、非布司他等抑制尿酸生成藥物；若尿pH為4.6～8.0或大于該正常范圍以及24 h尿酸排量偏低，則提示腎小管近端重吸收過多和(或)分泌減少，此時應(yīng)考慮開具苯溴馬隆、丙磺舒、磺吡酮等促排尿酸藥物。若痛風伴高尿酸血癥患者合并腎功能不全、肌酐升高，則應(yīng)考慮結(jié)合腸吸附藥如藥用炭片(愛西特)，使尿酸、肌酐等多余生成物吸附于腸道并隨之排出,提高降尿酸作用。

此外，降尿酸藥使用不當?shù)奶幏街杏?3例急性痛風患者選用別嘌醇、丙磺舒等降尿酸藥物，但是痛風癥狀未見好轉(zhuǎn)并愈加嚴重，究其原因認為痛風急性發(fā)作時，引發(fā)的關(guān)節(jié)劇痛進而誘導(dǎo)垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素激增，促進腎臟排尿酸，減少血尿酸含量。上述降尿酸藥物雖有降低尿酸效果，然而缺乏抗炎、鎮(zhèn)痛作用。若僅使用降尿酸藥物則會刺激關(guān)節(jié)內(nèi)尿酸快速向外轉(zhuǎn)移,發(fā)生轉(zhuǎn)移性關(guān)節(jié)炎，因此應(yīng)用抑制尿酸合成藥物必須在急性痛風性關(guān)節(jié)炎穩(wěn)定后才可應(yīng)用。同時，有10例患者在應(yīng)用苯溴馬隆降尿酸時未聯(lián)合堿性藥物,出現(xiàn)腎結(jié)石、腎絞痛、血尿等腎損傷癥狀，由于尿酸與酸性溶液相排斥，大部分尿酸以結(jié)合形式存在尿中，進而發(fā)生腎結(jié)石。因此建議痛風急性發(fā)作期不使用降尿酸藥，在關(guān)節(jié)炎穩(wěn)定后使用；為防止劑量過大引起血尿酸下降過快誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移性關(guān)節(jié)炎，應(yīng)從小劑量開始服用降尿酸藥；為防止尿液堿化引起腎損傷、腎結(jié)石，使用促排尿酸藥物應(yīng)聯(lián)合堿性藥物；同時監(jiān)測尿酸堿度、血尿酸等指標以指導(dǎo)用藥；建議患者用藥期間多飲水，促進尿酸排出，減輕腎臟負荷。

3.3 配伍用藥不當 痛風患者常合并高血壓、高血糖、高血脂等并發(fā)癥，但是治療這些并發(fā)癥的相關(guān)藥物可能會加重痛風癥狀。表現(xiàn)如下：

3.3.1 合并高血壓：有研究表示，接受利尿劑治療的痛風合并高血壓患者有50%繼發(fā)血尿酸升高[3]。本組有15例應(yīng)用氫氯噻嗪、吲達帕胺等利尿劑治療痛風合并高血壓癥，長期服用后出現(xiàn)血溶量降低，尿酸重吸收增加，最終引起高尿酸血癥進一步誘導(dǎo)痛風發(fā)生。有學(xué)者指出高尿酸血癥對預(yù)測高血壓具有一定作用，血尿酸濃度隨著血壓升高10 mmHg而增加0.03 μmmol/L[4]。因此對合并高血壓的患者應(yīng)注重降壓藥物對高尿酸血癥的影響，可選取對腎臟有保護作用的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑降壓藥物，不僅起到顯著降壓效果還可有效保護靶器官，其中氯沙坦在有效控制血壓的同時還有助于降低血尿酸濃度[5]。

3.3.2 合并糖尿?。簱?jù)報道，2型糖尿病合并高尿酸血癥的冠心病患者，其腦梗死的發(fā)病率顯著高于為合并高尿酸血癥的患者，提示高血尿酸血癥與2型糖尿病心腦血管事件的發(fā)生密切相關(guān)[6]。本研究有10例合并糖尿病患者在長期服用二甲雙胍和格列齊特后，均出現(xiàn)了尿酸排出減少情況，導(dǎo)致血尿酸濃度增加，提高痛風發(fā)病率。此外,格列本脲本身可提高血尿酸濃度，加之胰島素可推動嘌呤合成尿酸，使Na+重吸收的同時增加了尿酸重吸收，最終引起高尿酸血癥。有學(xué)者證明，羅格列酮可減少血尿酸濃度，阿卡波糖可抑制血尿酸合成，格列喹酮幾乎不影響尿酸濃度。因此建議對長期使用胰島素的患者應(yīng)聯(lián)合降尿酸藥物，若合并2型糖尿病的高尿酸血癥患者，其血尿酸水平升高應(yīng)警惕中風風險。

3.3.3 合并高血脂：本組10例合并高血脂，處方中未體現(xiàn)相關(guān)調(diào)脂藥物，二次就診時見患者血脂水平增高且合并脂肪肝、粥樣動脈硬化。血脂升高特別是三酰甘油水平升高易引起尿酸濃度增加[7]，而大部分高尿酸血癥患者也伴有高脂血癥，分析其原因為尿酸增高刺激了低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)氧化和脂質(zhì)過氧化，最終引起血脂增高；另外升高的血尿酸濃度誘導(dǎo)了血小板聚集，使急性冠脈綜合征患者發(fā)生冠脈內(nèi)血栓的風險提高。因此在治療痛風伴高尿酸血癥患者的同時應(yīng)考慮聯(lián)合使用調(diào)脂藥物。其中非諾貝特、阿托伐他汀在具有調(diào)節(jié)血脂作用的同時還可促進尿酸的排泄，可供臨床治療參考。

3.3.4 忽略堿性藥物使用：本次分析中發(fā)現(xiàn)有6份處方單在治療降尿酸中使用苯溴馬隆時未聯(lián)合堿性藥物,3例患者在回訪時出現(xiàn)腎結(jié)石、腎絞痛、血尿等情況。分析其原因為堿性藥物主要用于預(yù)防腎結(jié)石發(fā)生,降低尿酸對腎功能的進一步損害，通常應(yīng)用于如下情況：(1)痛風伴高尿酸患者并發(fā)急性關(guān)節(jié)炎時，或在其發(fā)作急性關(guān)節(jié)炎后的1周左右；(2)患者血尿酸水平顯著增加,需要聯(lián)合堿性藥物促進尿酸排出；(3)患者此時已經(jīng)出現(xiàn)腎結(jié)石；(4)腎排尿酸量1 800～4 400 μmmol/L時；(5)尿液pH值<6.0，由于尿酸難溶于酸性溶液,若尿液pH值低于正常水平或持續(xù)下降時,導(dǎo)致大部分尿酸以結(jié)合形式存在于尿中,逐漸形成腎結(jié)石。當尿酸排泄量>1.0 g/24 h時,75%的痛風伴高尿酸患者可出現(xiàn)尿結(jié)石[8-10]；另一方面，尿液pH值升至6.6時其尿酸幾乎均處于游離狀態(tài)。因此在對痛風伴高尿酸患者開處方時應(yīng)檢查患者尿液pH值,一旦尿液pH<6.0時應(yīng)考慮聯(lián)合堿性藥物治療,保持尿液pH值≥6.0以及<6.9，預(yù)防或降低腎結(jié)石、血尿等不良癥狀發(fā)生。

3.4 胃黏膜保護藥使用不當 痛風伴高尿酸血癥患者所用的藥物對胃黏膜結(jié)構(gòu)均產(chǎn)生了程度不一的損傷，因此無論患者處于疾病急性發(fā)作期還是緩解期，適當給予胃黏膜保護制劑減少對患者胃部黏膜損傷。本研究有28份使用胃黏膜保護劑造成不合理用藥情況：8例患者使用質(zhì)子泵抑制劑靜脈給藥，如注射用泮托拉唑鈉、注射用奧美拉唑鈉；12例患者口服質(zhì)子泵抑制劑，如奧美拉唑腸溶片、泮托拉唑腸溶片；此外還有8例選擇雷尼替丁膠囊、鋁碳酸鎂咀嚼片、抗消化性潰瘍藥硫糖鋁咀嚼片。其中質(zhì)子泵抑制劑靜脈給藥處方開處率占不合理處方的28.57%，但由于患者無明顯胃部不適癥狀而預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑靜脈制劑，則會增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，屬超常處方。

3.5 急性期、緩解期的治療不當 本研究有13例急性痛風發(fā)作期間應(yīng)用抗炎、止痛等治療后,癥狀得到一定緩解，但未繼續(xù)跟蹤緩解期間患者疾病進展情況。痛風患者血尿酸含量高，若不通過降尿酸藥物降低尿酸水平，長期以往使患者處于高血尿酸狀態(tài)，易引發(fā)一系列并發(fā)癥，如高血壓、高血脂、高血糖等。此外，經(jīng)與臨床醫(yī)師溝通發(fā)現(xiàn)，部分年輕醫(yī)師在血尿酸檢測結(jié)果呈水平升高情況下即應(yīng)用降尿酸藥物，這顯然缺乏合理性。通常認為痛風急性發(fā)作>2次/年者才應(yīng)用降血尿酸藥物或經(jīng)飲食控制無效、經(jīng)影像證實有痛風石或尿酸鹽沉積、合并腎功能損害才應(yīng)用降尿酸藥物。

綜上所述，醫(yī)院對痛風伴高尿酸血癥的治療仍存在不合理用藥現(xiàn)象，建議醫(yī)務(wù)人員應(yīng)正確認識疾病本身，嚴格掌握對應(yīng)用藥原則，加強患者用藥教育，以促進合理用藥。同時藥師應(yīng)嚴格審查處方信息，做好“四查十對”，對發(fā)現(xiàn)問題的處方應(yīng)積極與醫(yī)師溝通，以期提高臨床規(guī)范，避免不合理用藥引起的不良后果。