田春秀，鄭文燦

肝臟是由肝細胞、庫普弗細胞和肝竇內(nèi)皮細胞組成的實質(zhì)器官，在維持機體內(nèi)環(huán)境中起穩(wěn)定作用。肝臟是藥物代謝、轉(zhuǎn)化的重要場所，藥物在肝臟進行氧化、還原、水解、結(jié)合反應(yīng)等一系列代謝過程，很可能對肝臟造成損傷。肝損傷是指由各種原因?qū)е赂喂δ苷系K的病理過程或臨床綜合征。肝損傷可影響藥物的生物利用度、藥物效應(yīng)學(xué)和藥代動力學(xué)。本文通過對肝損傷合并感染患者的抗菌藥物臨床應(yīng)用進行分析，以提高藥物治療的有效性和安全性。

1 抗菌藥物引起肝損傷的流行病學(xué)特點

肝損傷特別是藥物性肝損傷的發(fā)生率呈逐年上升趨勢。藥物性肝損傷(DILI)是指人體暴露于常規(guī)劑量或高劑量化學(xué)藥物、中草藥、生物制劑及其代謝產(chǎn)物后，由其引起的肝功能異常，或發(fā)生過敏反應(yīng)引起的肝損傷[1]。由于DILI發(fā)病隱匿，臨床表現(xiàn)缺乏特異性、可與其他肝病相似。

多數(shù)患者癥狀不明顯，還會受其他一些誘導(dǎo)肝功能異常的因素存在，易出現(xiàn)對DILI的誤診或漏診[2]?？咕幬锸桥R床應(yīng)用最為廣泛的藥物之一，亦是引起藥物性肝損傷最常見的藥物之一，被認為是DILI的首要藥源性原因，調(diào)查結(jié)果顯示，中國、美國、西班牙和瑞典的抗菌藥物引起DILI分別為42.4%、45.5%、32.0%和27.0%[3]。此外，由于DILI發(fā)病高、涉及人群廣，已成為全球嚴重公共衛(wèi)生問題和國際肝病和藥物安全性研究的熱點問題。

2 抗菌藥物引起肝損傷的診斷和分類

由于DILI屬于排外性診斷，目前還未有用于確診DILI的特異性生物標志物。因此，臨床醫(yī)師診斷DILI需考慮的因素有：(1)排除其他可能導(dǎo)致肝損傷的因素；(2)既往該藥導(dǎo)致肝損傷的報道；(3)服用藥物及其出現(xiàn)肝損傷的時間順序；(4)停用藥物后肝功能及臨床癥狀緩解或恢復(fù)情況。臨床上根據(jù)病程的長短可分為：急性DILI和慢性DILI。根據(jù)發(fā)病機制可分為：固有型DILI和特異質(zhì)型DILI。臨床上將丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)實際測定值、堿性磷酸酶(ALP)實際測定值、R值[ALT(實際測量值)/ALT(正常上限值)]/[ALP(實際測量值)/ALP(正常上限值)]作為藥物性肝損傷的定量判斷標準和依據(jù)又分為下述3種類型：(1)肝細胞損傷型：ALT>5倍正常上限值且ALP正?；騌≥5，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、乏力、納差、黃疸類似病毒性肝炎現(xiàn)象；(2)膽汁淤積型：ALP>2倍正常上限值且ALT正常，臨床表現(xiàn)為黃疸和瘙癢；(3)混合型：25倍正常上限值，ALP>5倍正常上限值，臨床表現(xiàn)兼有前2種類型[4]。

3 抗菌藥物引起肝損傷的作用機制

抗菌藥物引起DILI主要機制可包括藥物直接肝損傷、代謝特異質(zhì)性肝損傷、免疫特異質(zhì)性肝損傷。藥物直接肝損傷是由藥物或其代謝物直接損害肝組織或肝細胞至細胞壞死和凋亡；其次為藥物及其代謝物作用于膽管的轉(zhuǎn)運蛋白或藥物及其代謝物干擾肝細胞代謝的某些環(huán)節(jié)，引起膽紅素代謝障礙、膽汁酸淤積至肝細胞損傷；其特點為具有可預(yù)測性，呈劑量依賴性。

代謝特異質(zhì)性肝損傷是個體由于遺傳缺陷導(dǎo)致機體先天性缺乏某些藥物代謝的酶，致使藥物不能夠在肝臟正常代謝活化或消除，使有害物質(zhì)蓄積而出現(xiàn)肝損傷；其特點為不可預(yù)測性、與劑量無關(guān)，對正常人群安全，僅出現(xiàn)在有遺傳代謝缺陷的人群。免疫特異質(zhì)性肝損傷是指進入機體的藥物與特異性受體結(jié)合形成抗原—抗體復(fù)合物，激活肝臟內(nèi)天然免疫細胞造成免疫損傷；其特點為不可預(yù)測性、與劑量和療程無關(guān)，僅發(fā)生在某些特殊人群，具有免疫異常相關(guān)特性[5]。

4 抗菌藥物引起肝損傷特點

常見β-內(nèi)酰胺類中的青霉素類、頭孢菌素類常引起肝細胞型DILI、膽汁淤積型DILI，其中阿莫西林克拉維酸鉀引起DILI的發(fā)生率在同類藥物中相對較高，臨床可表現(xiàn)為一過性ATL、AST、ALP升高，多與過敏反應(yīng)相關(guān)，常在用藥的數(shù)天至2周內(nèi)發(fā)生[6]。

氟喹諾酮類常引起肝細胞型DILI、膽汁淤積型DILI和混合型DILI，發(fā)病機制多與免疫介導(dǎo)有關(guān)，臨床表現(xiàn)為發(fā)病迅速的超敏反應(yīng)，伴有ALT或AST升高至正常上限值的5倍或ALP升高至正常上限值的2倍[7]。紅霉素類常引起膽汁淤積性DILI，其機制為直接肝毒性、特異質(zhì)肝損傷甚至膽管消失綜合征，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、皮疹、嗜酸性粒細胞升高、轉(zhuǎn)氨酶升高等，常出現(xiàn)在用藥的最初1個月內(nèi)發(fā)生[8]。四環(huán)素類常引起肝細胞型DILI，特點為潛伏期較長，容易引起自體免疫性肝病，臨床表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、惡心、嘔吐、黃疸等[9]。磺胺類藥物常引起膽汁淤積性或混合型DILI，其對氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)和慢乙酰化代謝者是其發(fā)病的主要機制，臨床表現(xiàn)為黃疸、膽管消失、肉芽腫等[10]。硝基咪唑類常引起肝細胞型DILI，其機制為遲發(fā)性超敏反應(yīng)所致，臨床表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高[11]?？肆置顾爻Ｒl(fā)膽汁淤積型DILI，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、皮炎和黃疸[12]。此外，抗結(jié)核藥物引起的肝損傷在臨床亦為常見：異煙肼常引起肝細胞型DILI、膽汁淤積型DILI，發(fā)病機制為N-乙?；D(zhuǎn)移酶-2活性的減弱導(dǎo)致毒性代謝產(chǎn)物乙酰異煙肼等的堆積；此外，由于代謝乙酰異煙肼的谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的編碼基因缺失和突變，乙酰異煙肼可增加膽汁酸的蓄積和線粒體的β-氧化，引起肝細胞凋亡。利福平常引起肝細胞型DILI，其通過上調(diào)卟啉生物合成的氨基乙酰丙酸合酶、過氧化物酶體增值物激活受體-γ分別使原卟啉和脂質(zhì)在肝臟中蓄積，導(dǎo)致肝細胞損傷。吡嗪酰胺常引起肝細胞型DILI，其通過降低膽汁酸受體及其靶基因的表達而導(dǎo)致脂肪蓄積和膽汁淤積[13]。

5 抗菌藥物引起肝損傷的治療策略

有效減少抗菌藥物所致的肝損傷，需以預(yù)防為主、治療為輔。首先要立刻停止所用致肝損傷的抗菌藥物。其次根據(jù)患者的用藥史、肝損傷的類型、保肝藥物的適應(yīng)證等，選擇合理的保肝藥物。針對膽汁淤積型肝損傷，推薦選用促進肝細胞膜流動性、促進膽汁排泌的藥物如丁二磺酸腺苷蛋氨酸等；針對肝細胞型肝損傷，選擇具有修復(fù)肝細胞膜、促進肝組織再生的藥物如多烯磷脂酰膽堿或具有抗自由基所致氧化應(yīng)激損傷的還原性谷胱甘肽、硫普羅寧等；針對免疫炎性反應(yīng)所致伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)異常增高肝損傷，推薦在肝細胞型肝損傷藥物的基礎(chǔ)上，聯(lián)合復(fù)方甘草酸單胺、異甘草酸鎂等。

6 肝損傷與感染之間相互關(guān)系

肝臟是合成球蛋白等多種具有免疫功能蛋白的重要場所，對于許多肝臟疾病患者，其免疫功能較為低下，易受外界病原體的侵襲而導(dǎo)致感染的發(fā)生，特別對于肝衰竭患者常合并細菌真菌等多種病原菌感染，需進行抗感染治療[14]。在細菌感染特別是重癥感染中，由于內(nèi)毒素釋放入血，啟動細胞因子和炎性因子的轉(zhuǎn)錄和表達，釋放腫瘤壞死因子-α、白細胞介素因子、γ-干擾素、活性氧、一氧化氮、內(nèi)皮素-1，導(dǎo)致肝細胞、庫普弗細胞、肝竇內(nèi)皮細胞的損傷與凋亡，進一步加重肝損傷[15-16]。

7 肝損傷對抗菌藥物藥代動力學(xué)/藥物效應(yīng)學(xué)(PK/PD)的影響

白蛋白水平的高低往往影響抗菌藥物在體內(nèi)的代謝，肝損傷特別是肝硬化患者時，肝臟合成白蛋白的能力下降，容易出現(xiàn)低蛋白血癥。對于蛋白結(jié)合率高的抗菌藥物，其在體內(nèi)清除率加快，使有效血藥濃度維持時間縮短，大大降低了臨床療效；而蛋白結(jié)合率低的抗菌藥物往往不受影響。其次，肝臟對抗菌藥物清除的能力取決于肝臟的血流量和CYP450酶的活性，肝損傷時肝臟血流減少且CYP450酶活性下降[17]。再次，肝損傷可引起膽汁淤積，使膽汁排泄減少，從而減少頭孢哌酮、頭孢曲松、莫西沙星等雙通道排泄抗菌藥物的清除率。

8 優(yōu)化給藥方案需考慮的因素及策略

由于肝功能損傷可影響機體對抗菌藥物的藥代動力學(xué)，對于主要經(jīng)過肝臟清除的藥物如多西環(huán)素、米諾環(huán)素、阿奇霉素、羅紅霉素、磺胺甲噁唑等及多數(shù)抗真菌類藥物，在以PK/PD為指導(dǎo)的基礎(chǔ)上，結(jié)合肝臟攝取率并以Child-Pugh分級作為評估標準調(diào)整用法用量[18]。主要經(jīng)肝臟代謝的抗菌藥物，如伏立康唑在臨床治療中，當出現(xiàn)輕、中度肝功能損傷(Child-PughA和B)在維持負荷劑量不變的前提下，將維持劑量減半；當出現(xiàn)肝功能重度損傷(Child-PughC)或ALT、AST、ALP或總膽紅素超過正常上限值5倍以上時需停用該藥。莫西沙星在臨床治療中，當出現(xiàn)肝功能重度損傷(Child-PughC)或ALT、AST升高超過5倍正常值上限時應(yīng)禁用。替加環(huán)素在臨床治療中，當肝功能出現(xiàn)輕、中度損傷(Child-PughA和B)患者無需調(diào)整劑量，當肝功能出現(xiàn)重度損傷(Child-PughC)，其用法用量需減半。頭孢哌酮在臨床治療過程中，當出現(xiàn)嚴重肝臟疾病，肝功能障礙合并腎功能不全的患者，推薦頭孢哌酮的日劑量不得超過2.0 g。其余藥物如哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、羧芐西林、環(huán)丙沙星、甲硝唑、克林霉素等，也需依據(jù)肝功能變化調(diào)整給藥劑量。對于危重伴多器官功能障礙的患者，在評估肝功能的同時，通過進行TDM監(jiān)測對臨床治療意義較大。

綜上所述，本文通過對抗菌藥物引起肝損傷的流行病學(xué)特點、引起肝損傷的診斷和分類、引起肝損傷的作用機制、引起肝損傷特點、引起肝損傷的治療策略、肝損傷與感染之間相互關(guān)系、肝損傷與感染之間相互關(guān)系、肝損傷對抗菌藥物PK/PD的影響，優(yōu)化給藥方案需考慮的因素及策略進行分析，以達到優(yōu)化抗菌藥物的臨床療效。