方荔瑋，林桂鋒，曾彬峰，尹華豐，林振偉

中國人口已經(jīng)步入老齡化時代，骨質(zhì)疏松癥是老年人常見、多發(fā)性疾病,是以骨密度降低和骨微結(jié)構(gòu)退行性病變?yōu)樘攸c(diǎn)的疾病，骨骼脆性增加，進(jìn)而易發(fā)生骨折[1]。而脆性骨折是骨質(zhì)疏松的并發(fā)癥之一，其中最為嚴(yán)重表現(xiàn)為股骨頸骨折，嚴(yán)重降低患者的生存質(zhì)量。近幾年來，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松逐漸受到人們關(guān)注,《原發(fā)性骨質(zhì)疏松診療指南2017年版》中將類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎列為骨質(zhì)疏松的主要危險因素之一,國際骨質(zhì)疏松基金會(IOF)骨質(zhì)疏松風(fēng)險評估和骨折風(fēng)險預(yù)測工具(FRAX)更是把類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎定為獨(dú)立風(fēng)險因素[2]。故類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者更易并發(fā)骨質(zhì)疏松，進(jìn)而引發(fā)股骨頸骨折，極大增加患者了身心痛苦。針對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者股骨頸骨折風(fēng)險的處理是目前臨床醫(yī)學(xué)的一個重要研究方向。本研究觀察艾拉莫德聯(lián)合仙靈骨葆輔治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1-12月福建醫(yī)科大學(xué)莆田市第一醫(yī)院教學(xué)醫(yī)院收治的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者100例，均為女性。依照隨機(jī)對照原則分為觀察組和對照組，各50例。觀察組年齡55～65(61.79±4.12)歲；平均骨密度(BMD)(0.26±0.03)g/cm3；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情DAS 28評分為(6.47±2.11)分。對照組年齡55～65(61.84±4.06)歲；BMD(0.25±0.04)g/cm3；DAS 28評分為(6.45±2.06)分。2組患者年齡、BMD、DAS 28評分等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)開展，患者及家屬已知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均為首次入院治療，此前未接受過骨質(zhì)疏松正規(guī)系統(tǒng)治療，且患者均未接受過艾拉莫德治療；(2)均未合并嚴(yán)重心、肝、腎疾病、惡性腫瘤、糖尿病等疾?。?3)骨質(zhì)疏松診斷符合腰椎L1～L4椎體應(yīng)用雙能X線骨密度測量儀測量值T<-2.5[3]；(4)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者診斷符合2010年ACR/EULAR類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)論評分>6分；(5)采用DAS 28評分工具評估患者病情，顯示患者類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動度均為中度活動。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心腦血管、肝腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者；(2)既往有精神病病史者；(3)3個月內(nèi)接受過激素治療者；(4)對本研究相關(guān)藥物有過敏史者；(5)疾病處于嚴(yán)重活動期或關(guān)節(jié)破壞嚴(yán)重者；(6)患有其他自身免疫性疾病。

1.3 治療方法 對照組予甲氨蝶呤片(上海上藥信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格：2.5 mg)每次10 mg口服，每周1次；醋酸鈣(河北東風(fēng)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20093272)每天600 mg(1包)溫水沖服；骨化三醇軟膠囊[正大制藥(青島)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20030491，規(guī)格：0.25 μg]每次0.5 μg口服，每天1次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用仙靈骨葆膠囊[國藥集團(tuán)同濟(jì)堂(貴州)制藥有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字Z20025337，規(guī)格：每粒裝0.5 g]每次3.0 g口服，每天1次；艾拉莫德片(海南先聲藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20110084，規(guī)格：25 mg)每次25 mg口服，每天2次。2組均治療12周。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2組治療效果，治療前后股骨頸骨密度T值及患者生活質(zhì)量評分。股骨頸骨密度T值采用雙能X線骨密度測量儀測量。生活質(zhì)量評分包括家庭關(guān)系、生理區(qū)間、精神健康、軀體疼痛、社會關(guān)系5項，每項指標(biāo)滿分均為100分，評分越高則表明患者生活質(zhì)量越好。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn) (1)顯效：治療后，患者癥狀等異常情況消失；(2)有效：治療后，患者癥狀異常明顯好轉(zhuǎn)；(3)無效：治療后，患者癥狀無變化?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 治療12周，觀察組總有效率為98.00%，高于對照組的60.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=21.760，P=0.000)。見表1。2組患者治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。

表1 2組患者治療效果比較 [例(%)]

2.2 股骨頸骨密度T值比較 治療前，2組患者股骨頸骨密度T值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，2組股骨頸骨密度T值均較治療前增加，且觀察組增加程度大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組患者治療前后股骨頸骨密度T值比較

2.3 生活質(zhì)量評分比較 治療前，2組患者生活質(zhì)量各項評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，2組生活質(zhì)量各項評分均較治療前升高，且觀察組評分升高幅度大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 2組患者治療前后生活質(zhì)量評分比較分)

3 討 論

我國是世界人口大國，亦是老年人口絕對數(shù)量最多的國家，骨質(zhì)疏松發(fā)生率逐年上升，其中骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險因素中包括了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[2，4]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以慢性滑膜炎和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞為特征的系統(tǒng)性、炎性自身免疫病,其發(fā)生機(jī)制為滑膜的巨噬細(xì)胞活化，產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等[5-6]。促使滑膜炎及侵襲性血管翳的形成,引發(fā)軟骨和骨的破壞，最終會形成嚴(yán)重的關(guān)畸形乃至殘疾的出現(xiàn)[7]。而骨質(zhì)疏松是一種以骨量減少、和(或)骨微結(jié)構(gòu)退化為特征,致使骨強(qiáng)度下降及脆性增加,易發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病，研究表明類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴發(fā)骨質(zhì)疏松發(fā)生率約為正常人的2倍[8]。這與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病活動時炎性因子水平升高、滑膜炎、骨組織破壞等因素密切相關(guān)。

目前醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨破壞因素中自身抗體的參與尤為重要。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)存在多種自身抗體，其中部分自身抗體的FC端通過交聯(lián)等方式，可導(dǎo)致SyK激活，從而啟動多種因子釋放和導(dǎo)致細(xì)胞功能異常。在這理論中獲得眾多學(xué)者研究認(rèn)同的是RANK-RANKL是較經(jīng)典的破骨細(xì)胞活化信號，在該途徑中重要環(huán)節(jié)是位于腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6通道下方的核因子-κB、有絲分裂原活化激酶通路，上述通路可進(jìn)一步將激活信號傳遞至破骨細(xì)胞核內(nèi)，使破骨細(xì)胞激活并且具備骨破壞功能。從而臨床上出現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的破骨細(xì)胞骨破壞功能活躍，進(jìn)一步加重骨質(zhì)疏松癥狀。因此，針對合并骨質(zhì)疏松的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，要糾正其骨質(zhì)疏松，必須先控制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病活動度，減少自身抗體生產(chǎn)和導(dǎo)致破骨細(xì)胞骨破壞功能激活等信號傳導(dǎo)途徑。

艾拉莫德是一種新型緩解病情類抗風(fēng)濕藥物，是由國家食品藥品監(jiān)督管理局臨床批準(zhǔn)的Ⅰ類新藥,適合用于治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,研究認(rèn)為其通過抑制細(xì)胞免疫及體液免疫,有效治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,從而在臨床普遍應(yīng)用[9-10]。最近幾年研究發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德能夠改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的骨代謝狀況，艾拉莫德能促進(jìn)骨形成和抑制骨破壞，其機(jī)制為抑制核因子-κB的激活，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞平衡，抑制B淋巴細(xì)胞，減少抗體的生成[11-12]。利用CIA大鼠模型證實艾拉莫德具有減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞的作用。最新研究表明，艾拉莫德在人體內(nèi)不僅能抑制TNF-α，IL-6,IL-8等炎性因子的生成，起到免疫抑制、抗炎作用，具有較好的抗風(fēng)濕、阻斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情進(jìn)展的作用，還能抑制破骨細(xì)胞活動、促進(jìn)成骨細(xì)胞活動，從而改善骨質(zhì)疏松。而仙靈骨葆膠囊是具有我國中醫(yī)特色的抗骨質(zhì)疏松藥物，以淫羊藿、續(xù)斷、補(bǔ)骨脂等中藥為組方，其中淫羊藿通過對BMSCs誘導(dǎo)作用抑制破骨細(xì)胞活動、促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖[13]。續(xù)斷中的有效成分續(xù)斷皂苷可上調(diào)成骨細(xì)胞上OPG/RANKL的表達(dá)，進(jìn)而有效治療骨質(zhì)疏松[14]。多種藥物聯(lián)合在保留鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)上，調(diào)節(jié)機(jī)體代謝，刺激骨形成，治療骨質(zhì)疏松。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者總有效率為98.00%，高于對照組的60.00%；治療后，2組股骨頸骨密度T值均較治療前增加，且觀察組增加程度大于對照組；同時2組治療后生活質(zhì)量各項評分均較治療前升高，且觀察組評分升高幅度大于對照組。提示艾拉莫德聯(lián)合仙靈骨葆治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松的臨床效果顯著。

綜上所述，艾拉莫德聯(lián)合仙靈骨葆治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松的臨床效果值得肯定，能夠有效改善患者股骨頸骨密度T值及提高患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。