楊華清

阿爾茨海默病(AD)主要是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生病變后而出現(xiàn)的一種癡呆性表現(xiàn)，以老年作為主要人群，對(duì)認(rèn)知功能及各類身體功能均造成較大的影響[1]。在當(dāng)前臨床工作中，治療AD的方法仍以藥物為主，可供選擇搭配的方案較多[2]。現(xiàn)為進(jìn)一步提高療效，醫(yī)院采用多奈哌齊聯(lián)合司來吉蘭治療AD，其中多奈哌齊作為一種膽堿酯酶抑制類藥物，可通過對(duì)乙酰膽堿酯酶進(jìn)行阻斷，提高乙酰膽堿在突觸中的水平，借此改善患者癡呆程度的同時(shí)，在提高認(rèn)知水平方面發(fā)揮較為顯著的作用。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年5月-2020年5月山東省新泰市人民醫(yī)院收治的AD患者90例，采取隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組45例。觀察組男24例，女21例；年齡51～71(66.21±3.96)歲；病程2～5(3.21±0.65)年。對(duì)照組男25例，女20例；年齡52～73(65.62±4.34)歲；病程1～4(2.45±0.62)年。2組性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》[3]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；無嚴(yán)重心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病及消化系統(tǒng)等疾??；視力及聽力正常；患者或家屬均簽署關(guān)于本次研究的知情權(quán)同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重的精神類或神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；參與本次研究期間同時(shí)服用其他改善認(rèn)知功能藥物者；存在長期藥物依賴史者；合并嚴(yán)重肝腎功能障礙者。

1.3 治療方法 對(duì)照組采用鹽酸司來吉蘭片(山東綠葉制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20133055)5 mg口服，每天1次，隨后根據(jù)患者的臨床癥狀加減，最多加量至10 mg/d，每天分2次服用。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予鹽酸多奈哌齊片(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20030471)5 mg口服，每天1次。2組均以14 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 比較2組的臨床療效、治療前后認(rèn)知功能及不良反應(yīng)(消化道反應(yīng)、口干舌燥、食欲減退等)發(fā)生情況。采用阿爾茨海默病評(píng)定量表—認(rèn)知分量表(ADAS-Cog)[4]評(píng)價(jià)2組患者的認(rèn)知功能，包括記憶、語言、操作能力和注意力4個(gè)方面，得分0～75分，得分越高說明患者的認(rèn)知能力越差；采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)價(jià)2組患者的智力狀態(tài)及認(rèn)知功能缺損程度，包括時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語言、視空間，得分0～30分，得分越高認(rèn)知功能越好。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]顯效：經(jīng)過治療后患者各項(xiàng)臨床癥狀完全消失，各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)均正常；改善：經(jīng)過治療后患者各項(xiàng)癥狀及體征得到好轉(zhuǎn)；無效：經(jīng)過治療后患者各項(xiàng)臨床癥狀及體征無改善甚至惡化?？傆行?(顯效+改善)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組(91.11% vs.71.11%,χ2=5.874,P=0.015)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較 治療前，2組ADAS-Cog評(píng)分及MMSE評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療28 d后，2組ADAS-Cog評(píng)分均低于治療前，MMSE評(píng)分均高于治療前，且觀察組ADAS-Cog評(píng)分低于對(duì)照組，MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較分)

2.3 不良反應(yīng)比較 2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.212，P=0.645)。見表3。

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

AD作為臨床上一類發(fā)病率較高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性病，以海馬及新皮質(zhì)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶與乙酰膽堿水平顯著降低為主要特點(diǎn)，致病原因較為復(fù)雜，起病也較為隱匿，早期診斷難度較大，通?？呻S著病情的進(jìn)展而對(duì)患者的精神狀態(tài)及認(rèn)知功能造成較大的影響，嚴(yán)重威脅患者的生活質(zhì)量[6]。當(dāng)前絕大多數(shù)AD既往病例中，分析其出現(xiàn)較為明顯的認(rèn)知功能障礙原因是該病本身屬于一種皮質(zhì)性癡呆、大腦變性癡呆，這些癡呆多以認(rèn)知缺陷為主要特征，有較為獨(dú)特的不同于其他疾病類型的神經(jīng)心理學(xué)缺陷模式，甚至有部分患者可表現(xiàn)出認(rèn)知功能全面受損加之記憶能力減退等。因此，需要采取積極有效的方法治療該病[7]。

司來吉蘭作為一種具有較高選擇性的單胺氧化酶B抑制類藥物，其作用機(jī)制在于能夠通過不斷加強(qiáng)腦內(nèi)的多巴胺功能，從而對(duì)神經(jīng)元變性壞死產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，以緩解患者的病情[8]。但單一用藥治療的效果較差，無法有效控制病情進(jìn)展，在應(yīng)用上存在局限性。多奈哌齊為一種具有可逆性的乙酰膽堿酶抑制劑，治療時(shí)可發(fā)揮以下藥理作用：(1)膽堿酯酶抑制作用：多奈哌齊能夠發(fā)揮較強(qiáng)的劑量依賴性，對(duì)膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，還能對(duì)腦組織內(nèi)乙酰膽堿酯酶發(fā)揮較強(qiáng)的抑制作用，且持續(xù)性時(shí)間較長[9]。(2)神經(jīng)元保護(hù)作用：多奈哌齊能夠通過促進(jìn)突觸聯(lián)系從而提高神經(jīng)元之間的信息交流，同時(shí)增加基底前腦膽堿能神經(jīng)元集中區(qū)域內(nèi)膽堿能的表達(dá)水平，還可通過CREB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增加海馬齒狀回新生神經(jīng)元的存活水平。(3)減少炎性因子釋放的作用：研究報(bào)道指出，小膠質(zhì)細(xì)胞所介導(dǎo)的神經(jīng)炎性反應(yīng)能夠引起不同程度的神經(jīng)退行性變，因此，通過給予有效的抗感染及免疫抑制劑治療能夠有效改變因神經(jīng)退行性病變引起的病理生理學(xué)進(jìn)程。多奈哌齊不僅可對(duì)腦組織炎性反應(yīng)產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，也可抑制全身炎性反應(yīng)[10]。(4)促進(jìn)能量生成的作用：結(jié)合以往臨床操作經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腦組織能量代謝障礙以及線粒體功能障礙被認(rèn)為是AD的另一種原因，多奈哌齊能對(duì)腺苷酸活化蛋白激酶產(chǎn)生較強(qiáng)的活化作用，以此對(duì)神經(jīng)元線粒體生成物及ATP的合成發(fā)揮較強(qiáng)的促進(jìn)效果。(5)減輕β-淀粉樣蛋白神經(jīng)毒性的作用：AD在發(fā)生發(fā)展期間最重要的一種神經(jīng)病理改變即以Aβ沉積作為核心，其中腦脊液Aβ作為疾病進(jìn)展的標(biāo)志物，多奈哌齊能明顯減輕因Aβ沉積而引起的神經(jīng)毒性。(6)改善腦血流量的作用：多奈哌齊能有效增加腦內(nèi)血流量，使額極與大腦溝回內(nèi)的表面局部腦血流量增加更加顯著，以此促進(jìn)認(rèn)知功能的恢復(fù)[11]。該藥物的藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)在于在血液當(dāng)中的原形藥物比重占25%左右，因多奈哌齊代謝產(chǎn)物無法順利透過血—腦屏障，使腦組織當(dāng)中的原形藥物比例占90%左右[12]。另外，多奈哌齊的口服吸收效果較好，不容易受食物動(dòng)力學(xué)及服藥時(shí)間等諸多指標(biāo)的影響，藥效較為穩(wěn)定[13]。在司來吉蘭的基礎(chǔ)上應(yīng)用多奈哌齊能充分發(fā)揮較強(qiáng)的控制疾病進(jìn)展，加強(qiáng)腦內(nèi)多巴胺功能的目的，以此獲得較好的治療效果[14]。

本研究結(jié)果顯示，采用多奈哌齊聯(lián)合司來吉蘭治療的觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥能有效改善患者的各項(xiàng)臨床癥狀及體征，減緩疾病的進(jìn)展，改善預(yù)后。本研究中認(rèn)知功能評(píng)估采用ADAS-Cog及MMSE作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，其中ADAS-Cog結(jié)合AD患者的認(rèn)知損害特點(diǎn)制定，被認(rèn)為是當(dāng)前臨床工作中最為常用且受到認(rèn)可的認(rèn)知功能評(píng)價(jià)工具之一，相比于MMSE而言更加適用于評(píng)價(jià)AD患者認(rèn)知功能[15]。結(jié)果可見，實(shí)施不同方案治療后與治療前相比，ADAS-Cog及MMSE評(píng)分均得到明顯改善，但多奈哌齊聯(lián)合司來吉蘭的用藥方案在改善認(rèn)知功能方面更具優(yōu)勢(shì)，提示多奈哌齊聯(lián)合司來吉蘭治療AD可將中樞神經(jīng)內(nèi)的乙酰膽堿維持在一個(gè)穩(wěn)定的水平，改善患者的認(rèn)知功能，與以往研究報(bào)道基本一致[16]。另外，2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)司來吉蘭是一種可長期使用的安全性較高的藥物。

綜上所述，多奈哌齊聯(lián)合司來吉蘭治療AD的臨床療效較好，可有效改善認(rèn)知功能，未增加不良反應(yīng)，安全性得到保障。但值得注意的是，盡管有大量的研究證實(shí)多奈哌齊治療AD的效果突出，但樣本量有限，且用藥劑量并不統(tǒng)一，本研究同樣并未對(duì)不同劑量多奈哌齊治療該病的效果展開進(jìn)一步分析，存在缺陷。在今后的研究中可不斷擴(kuò)大研究樣本量，延長觀察時(shí)間，將本次研究作為基礎(chǔ)，增加對(duì)不同劑量多奈哌齊治療效果的研究，以更好地探討司來吉蘭與多奈哌齊聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)性。