劉正科，鄧杰，武瓊，姜少燕

心力衰竭是指由于心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能異常導(dǎo)致心室舒張或收縮功能受損，引起以組織灌注不足和外周組織水腫為典型表現(xiàn)的臨床綜合征，是各種心臟疾病的嚴(yán)重階段或終末階段，隨著人類生活質(zhì)量的提高和壽命的延長，心力衰竭的發(fā)病率及病死率均逐年增高。隨著對(duì)心力衰竭的不斷深入研究，2016年ESC指南[1]按照心力衰竭的不同發(fā)病機(jī)制等因素，進(jìn)一步細(xì)化了心力衰竭的分類，首次提出了射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭(heart failure with midrange ejection fraction，HFmrEF)這一概念，即左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)40%～49%的心力衰竭,占心力衰竭患者的10%～20%。2018中國中國心力衰竭診斷和治療指南也采納了這一分類方法[2]。HFmrEF的發(fā)病年齡、病理生理機(jī)制與射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭(HFpEF)、射血分?jǐn)?shù)減低心力衰竭(HFrEF)均不同，治療方案、治療效果和預(yù)后亦不同[3]。與HFpEF比較，HFmrEF平均發(fā)病年齡更小，男性多見[4]；與HFrEF相比，HFmrEF平均發(fā)病年齡更大(HFmrEF為77歲，HFrEF為72歲)，女性多見(HFmrEF女性占49%，HFrEF女性占37%)[5]。研究發(fā)現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)西藥治療HFmrEF對(duì)改善HFmrEF患者長期預(yù)后沒有明確證據(jù)。芪藶強(qiáng)心膠囊具有益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫等功能,是一種治療心力衰竭的特色中藥，Li等[6]發(fā)表于《美國心臟病學(xué)會(huì)雜志》的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，證實(shí)芪藶強(qiáng)心膠囊在慢性心力衰竭(CHF)患者中有良好療效?；A(chǔ)研究同樣證實(shí)芪藶強(qiáng)心膠囊治療CHF的良好療效及安全性[7-10]。目前對(duì)芪藶強(qiáng)心膠囊治療HFmrEF的臨床研究較少,本研究觀察芪藶強(qiáng)心膠囊輔助治療HFmrEF的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年8月-2019年7月于青島大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院住院的HFmrEF患者100例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，每組50例。2組患者臨床資料比較，差異均無無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬均自愿參加本研究并簽署知情同意書。

表1 2組患者臨床資料比較 [例(%)]

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國心力衰竭診斷和治療指南 2018》[2]HFmrEF診斷標(biāo)準(zhǔn)：入院時(shí)血漿N端B型腦利鈉肽前體(NT-proBNP)升高或有心力衰竭的臨床癥狀和(或)體征，如呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐力明顯下降和(或)肺部啰音、水腫等，結(jié)合輔助檢查等，由主治醫(yī)師以上診斷為心力衰竭；(2)超聲心動(dòng)圖顯示LVEF為40%～49%；(3)年齡40～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性心肌梗死、先天性心臟病、原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓或合并其他機(jī)械性梗阻因素；(2)心源性休克、難以控制的惡性心律失?；蚱渌鲃?dòng)力學(xué)障礙者；(3)嚴(yán)重感染、腫瘤、創(chuàng)傷、結(jié)締組織病及嚴(yán)重肝腎功能不全患者。

1.3 治療方法 對(duì)照組根據(jù)合并冠心病、高血壓等心血管基礎(chǔ)病及鈉水潴留情況常規(guī)給予阿司匹林腸溶片、氯吡格雷抗血小板聚集，他汀類藥物調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊，口服硝酸酯類藥物擴(kuò)冠、改善心肌供血，呋塞米聯(lián)合螺內(nèi)酯利尿、減輕心臟負(fù)荷，美托洛爾緩釋片減慢心率、減輕心肌耗氧、心臟負(fù)荷，培哚普利或纈沙坦(培哚普利不能耐受時(shí))降壓等，根據(jù)病情需要調(diào)整藥物。研究組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字 Z20040141，規(guī)格：0.3 g/粒)4?？诜?，每天3次。2組均治療28 d。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)比較2組患者治療前后心功能指標(biāo)[LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、6 min步行試驗(yàn)距離(6MWD)、NT-proBNP]；(2)治療后，比較2組患者不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后心功能指標(biāo)比較 治療前，2組患者LVEF、LVEDd、6MWD、NT-proBNP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者LVEF均高于治療前，LVEDd、NT-proBNP水平均低于治療前，6MWD均大于治療前，且研究組改善幅度大于對(duì)照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組患者治療前后心功能指標(biāo)比較

2.2 不良反應(yīng)比較 研究組患者出現(xiàn)低鈉5例，低鉀6例，尿酸升高12例，肌酐升高2例；對(duì)照組患者出現(xiàn)低鈉6例，低鉀6例，尿酸升高11例，肌酐2例。2組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率均為50.00%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000，P=1.000)。見表3。2組患者不良反應(yīng)程度均較輕，未給予特殊處理。

表3 2組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

HFmrEF曾被歸類為HFpEF，因其介于HFpEF和HFrEF之間，也曾被稱為邊緣地帶心力衰竭、灰色地帶心力衰竭、臨界HFpEF，隨著對(duì)心力衰竭的深入研究發(fā)現(xiàn)HFmrEF的臨床表現(xiàn)、血清標(biāo)志物特點(diǎn)、心臟結(jié)構(gòu)及功能變化介于HFpEF和HFrEF之間，但其基礎(chǔ)病因、年齡結(jié)構(gòu)、性別比例、預(yù)后差異與HFpEF和HFrEF均不同[5，11-13]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，HFmrEF占所有心力衰竭總數(shù)的10%～20%[11-12]，HFmrEF組患者年齡較大，冠心病更多見[14]，考慮合并冠心病的HFmrEF可能為HFrEF的早、中期階段[15-16]。一項(xiàng)關(guān)于老年心力衰竭人群的研究發(fā)現(xiàn)，HFmrEF患者的全因病死率介于HFrEF和HFpEF之間[17]。因此2016 ESC和2018中國指南均將HFmrEF分為單獨(dú)一類。近幾年，隨著新型藥物的出現(xiàn)、非藥物治療手段的發(fā)展，HFrEF的治療取得了很大進(jìn)步，患者的生活質(zhì)量和長期預(yù)后得到明顯改善，全因病死率呈下降趨勢(shì)[17]，但HFmrEF的患病率卻呈不斷上升的趨勢(shì)。HFmrEF患者的預(yù)后與其LVEF關(guān)系密切，LVEF<45%患者中，LVEF每下降10%，其全因病死率上升39%，而LVEF>45%的患者中，全因病死率、心血管相關(guān)死亡相對(duì)穩(wěn)定，并沒有因LVEF增加而明顯升高[11]。研究顯示，HFmrEF與HFrEF有相似的住院率，但HFmrEF生存率略高于HFrEF[18]。目前針對(duì)HFmrEF西藥治療的臨床研究中，對(duì)HFmrEF患者使用β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑均基于對(duì)共病的治療，共病之外使用未獲得預(yù)期效果[11-12，19]。基于此，ESC和中國心力衰竭指南對(duì)HFmrEF的治療推薦[1-2]，強(qiáng)調(diào)對(duì)該類患者進(jìn)行心血管和非心血管共病篩查，通過對(duì)存在的共病進(jìn)行積極有效的干預(yù)治療，以期改善心力衰竭的癥狀、生活質(zhì)量和預(yù)后。利尿劑僅用于減輕HFmrEF患者的鈉水潴留癥狀，提出的HFmrEF治療目標(biāo)：(1)減輕淤血，緩解水鈉潴留癥狀；(2)有效干預(yù)共病，包括控制高血壓、預(yù)防心動(dòng)過速、減輕心肌缺血、維護(hù)心房收縮功能、改善心室舒張功能、預(yù)防和治療心肌纖維化、左心室肥厚[20]。HFmrEF作為單獨(dú)一種類型心力衰竭，其發(fā)病率雖沒有HFpEF和HFrEF高，但其可能是HFpEF和HFrEF進(jìn)展或好轉(zhuǎn)的過渡階段，并且病死率較高、預(yù)后欠佳，不容忽視。目前仍缺乏對(duì)HFmrEF有循證證據(jù)的治療藥物。如何在治療共病的基礎(chǔ)上改善HFmrEF患者的癥狀、生活質(zhì)量及長期預(yù)后是當(dāng)前學(xué)者面臨的難題。

天然植物藥物防治疾病有悠久的歷史，在西藥尚無有效治療策略的情況下，立足中醫(yī)理論探討天然植物藥物治療HFmrEF的方法意義重大。研究表明，芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療HFmrEF療效顯著[21]。已有基礎(chǔ)研究在細(xì)胞分子水平證實(shí)芪藶強(qiáng)心膠囊具有抑制心肌重構(gòu)、延緩心功能惡化的作用[22]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)通過對(duì)心肌梗死后心力衰竭大鼠研究發(fā)現(xiàn)，芪藶強(qiáng)心膠囊可明顯改善該類大鼠的左心室收縮功能，肺重量明顯減輕，肺組織Ⅰ型膠原蛋白含量降低，肺組織膠原面積減少，肺小動(dòng)脈肌化程度降低，證明芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)心肌梗死后心力衰竭大鼠的肺結(jié)構(gòu)纖維化有確切治療效果，其機(jī)制有可能是芪藶強(qiáng)心膠囊影響了TGF-13I 1/Smad3信號(hào)通路[23]。已有臨床觀察證實(shí)芪藶強(qiáng)心膠囊可提高HFrEF患者的運(yùn)動(dòng)耐量[6]。一項(xiàng)納入488例合并冠心病、高血壓的心力衰竭患者研究發(fā)現(xiàn)，芪藶強(qiáng)心膠囊較對(duì)照組療效顯著，在改善中醫(yī)證候和心室收縮、舒張功能方面均有顯著意義[24]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用常規(guī)劑量芪藶強(qiáng)心膠囊有助于提高心力衰竭患者的6MWD和生活質(zhì)量[25]。本研究結(jié)果顯示，研究組對(duì)6MWD、NT-proBNP、LVEF、LVEDd改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上給予芪藶強(qiáng)心膠囊可更有效地提高患者的左室收縮功能及運(yùn)動(dòng)耐力，表明與常規(guī)治療HFmrEF方法相比，聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊治療HFmrEF可顯著改善患者的各項(xiàng)身體指標(biāo)，提升患者生活質(zhì)量，并通過縮小LVEDd改善HFmrEF患者長期預(yù)后。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用芪藶強(qiáng)心膠囊有助于改善HFmrEF患者的心功能，無明顯不良反應(yīng)。本研究由于納入樣本量偏少，干預(yù)時(shí)間短，觀察周期不長，缺乏主要不良心血管事件、心血管死亡、全因死亡等硬終點(diǎn)統(tǒng)計(jì)，尚需進(jìn)行大樣本、高質(zhì)量的RCT研究，進(jìn)一步證實(shí)芪藶強(qiáng)心膠囊治療HFmrEF的療效及安全性。