譚婕，吳斌

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410007；2.重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕病科，重慶 400021）

原發(fā)干燥綜合征（primary Sjogren' s syndrome，pSS）是系統(tǒng)性自身免疫性疾病之一，主要累及淚腺、唾液腺等外分泌腺，臨床常以口干、眼干為突出表現(xiàn)。該病還影響腺外組織，出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、咳嗽、呼吸困難、皮膚瘀斑等癥狀[1]。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)，呼吸系統(tǒng)成為pSS的常見(jiàn)受累系統(tǒng)之一，受累率可達(dá)9%～75%，而僅有9%～24%的患者會(huì)出現(xiàn)呼吸道癥狀[2]。在pSS中約有20%的患者會(huì)出現(xiàn)間質(zhì)性肺病（interstitial lung disease，ILD）[3]，且患者5 年內(nèi)死亡率可達(dá)16%[4]，故臨床醫(yī)生應(yīng)重視該病的危害，本文對(duì)pSS-ILD綜述如下。

1 原發(fā)性干燥綜合征間質(zhì)性肺病的臨床特征

原發(fā)性干燥綜合征以口干、眼干為特征性臨床表現(xiàn)，但近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)，pSS 常以非干燥癥狀為首發(fā)表現(xiàn)。由非干燥癥狀而確診的占56.9%[5]，其中有較多以ILD 為首發(fā)的案例報(bào)道[6-7]。在pSS-ILD中，常以高齡、病程長(zhǎng)為特征[3，8]。在臨床中常表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難，與不伴ILD的pSS相比，pSS-ILD 更易出現(xiàn)非感染性發(fā)熱、口干、眼干、麻木等癥狀[8-9]。該病在臨床上一般病情進(jìn)展緩慢，但也有個(gè)案報(bào)道表現(xiàn)為快速進(jìn)展型ILD[10]，故在臨床中需注意快速進(jìn)展型ILD可能與pSS相關(guān)。

2 原發(fā)性干燥綜合征間質(zhì)性肺病的分類(lèi)

間質(zhì)性肺病是指一組以肺間質(zhì)（包括肺泡上皮細(xì)胞、肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及淋巴管周?chē)M織）為主要病變部位的疾病。根據(jù)肺活檢可將間質(zhì)性肺病主要分為非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（lymphocytic interstitial pneumonia，LIP）、機(jī)化性肺炎（organizing pneumonia，OP）以及肺囊性病變（pulmonary cystic lesions）[9]。肺組織活檢常作為間質(zhì)性肺病診斷的黃金標(biāo)準(zhǔn)，但由于該檢查為有創(chuàng)性，在臨床中并未普及，而肺高分辨率 CT（high-resolution computed tomography，HRCT）在 ILD檢查中具有高敏感性，且檢查風(fēng)險(xiǎn)小，患者更易接受。

NISP是pSS-ILD中最常見(jiàn)的一種類(lèi)型，臨床中占41%～45%[3]。該病發(fā)生機(jī)制不明，但目前研究顯示與抗SSA 抗體陽(yáng)性相關(guān)[11]。在組織學(xué)上常表現(xiàn)為輕、中度慢性間質(zhì)性炎癥以及間質(zhì)纖維化，炎癥區(qū)可見(jiàn)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生。常見(jiàn)呼吸困難、咳嗽等癥狀，此外，疲勞也是突出表現(xiàn)之一。在肺HRCT 中，94%的患者會(huì)出現(xiàn)異常[12]，常表現(xiàn)為雙下肺浸潤(rùn)病變，主要見(jiàn)磨玻璃樣陰影，還可見(jiàn)不規(guī)則網(wǎng)狀或條索影，蜂窩狀改變?cè)贜ISP中罕見(jiàn)，該類(lèi)型對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感。

UIP 在pSS-ILD 中約占10%[3]。組織學(xué)上常表現(xiàn)為蜂窩狀改變和阻塞性肺纖維化，病灶分布不均，新舊病灶交織存在，顯微鏡下可見(jiàn)腺泡中有大量成纖維細(xì)胞。刺激性干咳和進(jìn)行性呼吸困難為顯著表現(xiàn)，肺部聽(tīng)診肺底可聞及吸氣性爆裂音。在肺HRCT中顯示為雙肺下葉網(wǎng)格影或蜂窩狀改變，隨著病情發(fā)展可出現(xiàn)明顯纖維化，甚至可發(fā)展為牽張性支氣管擴(kuò)張，但鮮少見(jiàn)磨玻璃樣陰影。該類(lèi)型與其他類(lèi)型相比預(yù)后較差。

LIP 在pSS-ILD 中出現(xiàn)率4%～9%[3]。在組織學(xué)上可見(jiàn)淋巴細(xì)胞充斥于肺間質(zhì)、肺泡間隔及小氣道。大量且多種類(lèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)可導(dǎo)致支氣管管腔阻塞和狹窄，從而出現(xiàn)阻塞性細(xì)支氣管炎，進(jìn)而發(fā)展成支氣管擴(kuò)張。除咳嗽常見(jiàn)癥狀外，可伴有發(fā)熱、胸痛、關(guān)節(jié)痛等癥狀。在肺HRCT中雙下肺病變尤為突出，常呈磨玻璃樣變和小葉中心結(jié)節(jié)，若累及胸膜可出現(xiàn)胸膜下結(jié)節(jié)影。該病最終可發(fā)展為蜂窩樣纖維化，可在早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，50%～60%的患者可獲益[13]。

OP在pSS-ILD中較少見(jiàn)，僅占4%[3]，其主要病理表現(xiàn)為肺泡腔，遠(yuǎn)端小氣道內(nèi)見(jiàn)息肉樣組織，顯微鏡下可見(jiàn)肺泡腔大量成纖維細(xì)胞與及肌纖維細(xì)胞增殖，周?chē)闻蓍g隔呈慢性炎癥表現(xiàn)。臨床中該類(lèi)患者多數(shù)無(wú)明顯癥狀或僅有輕度咳嗽，若病變持續(xù)發(fā)展，可出現(xiàn)勞力性呼吸困難。在肺HRCT中通常見(jiàn)斑塊狀的實(shí)變區(qū)或磨玻璃區(qū)。

肺囊性病變?cè)趐SS-ILD 中較常見(jiàn)，約占23.3%[14]。該病臨床上一般無(wú)明顯癥狀，且常與LIP、淀粉樣變性或低分化淋巴瘤同時(shí)出現(xiàn)，其肺部HRCT表現(xiàn)為數(shù)個(gè)明顯空腔，腔壁?。ǎ? mm）[14]，且該病變?yōu)椴豢赡娌∽儭Ｓ醒芯勘砻骺筍SB 抗體陽(yáng)性與肺囊性病變相關(guān)[15]。故該病應(yīng)早診斷、早干預(yù)。

3 原發(fā)性干燥綜合征間質(zhì)性肺病的檢查技術(shù)

肺功能檢查對(duì)于早期肺及氣道病變有良好的參考價(jià)值，在pSS-ILD 患者中，尤其是無(wú)癥狀的患者，完善肺功能檢查是必要的。Ludviksdottir 等[16]在pSS 患者8 年的隨訪中研究發(fā)現(xiàn)1/3 的患者會(huì)出現(xiàn)肺功能明顯降低，其中一氧化碳的彌散量（DLCO）降低是間質(zhì)性肺病的標(biāo)志，Reina等[9]也發(fā)現(xiàn)DLCO 低水平者死亡率更高。另一項(xiàng)研究對(duì)pSS 患者隨訪 11 年發(fā)現(xiàn)患者的 1 s 用力呼氣量（FEV1）及DLCO 均 下 降[17]。 Yazisiz 等[18]通 過(guò) pSS-ILD 與 非 ILD 的pSS 患者比較發(fā)現(xiàn)用力肺活量（FVC）與FEV1可作為pSSILD 的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

由于肺功能檢查無(wú)法具體描述肺部損傷，肺部超聲作為一種無(wú)創(chuàng)、低成本、無(wú)輻射的成像技術(shù)，臨床應(yīng)用價(jià)值較高[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，肺部超聲對(duì)結(jié)締組織病相關(guān)ILD的診斷具有高靈敏度和特異性[20]。Vasco等[21]研究了13例肺功能異?；蛴泻粑到y(tǒng)癥狀的pSS患者，發(fā)現(xiàn)肺部超聲與pSS-ILD的HRCT 具有很好的相關(guān)性，未來(lái)可作為臨床上評(píng)價(jià)pSSILD 的一項(xiàng)黃金標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，但該技術(shù)研究尚少，其評(píng)分系統(tǒng)尚未完全標(biāo)準(zhǔn)化。

生物標(biāo)志物是pSS-ILD 的又一研究熱點(diǎn)。當(dāng)pSS-ILD肺部受損時(shí)，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞的再生或肺泡毛細(xì)血管屏障破壞后通透性增加，會(huì)導(dǎo)致某些生物標(biāo)志物顯著增加，可用于診斷、風(fēng)險(xiǎn)分層、預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)等[22]。如Dong等[23]發(fā)現(xiàn)pSS-ILD患者的乳酸脫氫酶水平升高，可能是Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、肺泡內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞對(duì)肺損傷的應(yīng)激反應(yīng)，且抗RO-52抗體也參與了此過(guò)程。又如Buvry等[24]也發(fā)現(xiàn)抗RO-52抗體陽(yáng)性的pSS患者患ILD的風(fēng)險(xiǎn)更高。此外，還有許多生物標(biāo)志物正在被探索，但大多在結(jié)締組織病相關(guān)ILD中進(jìn)行，針對(duì)pSS-ILD的研究還需加強(qiáng)。如Elhai等[25]進(jìn)行了文獻(xiàn)系統(tǒng)分析后發(fā)現(xiàn)在結(jié)締組織病相關(guān)ILD中KL-6（Krebs von den Lungen-6）、肺表面活性物質(zhì)蛋白（SP-D）、趨化因子CCL-18具有較強(qiáng)的診斷意義，其中KL-6的敏感性和準(zhǔn)確性最強(qiáng)，可作為預(yù)測(cè)指標(biāo)。高血清KL-6 水平預(yù)示pSS-ILD 預(yù)后不良[26-27]。SP-D是Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和Clara細(xì)胞分泌的脂蛋白復(fù)合物，能降低氣液界面的表面張力和參與肺宿主防御，也是肺受損的標(biāo)志，且可預(yù)測(cè)抗纖維化治療的進(jìn)展及預(yù)后[25]。CCL18是肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種趨化因子，具有促纖維化作用，也可用于預(yù)測(cè)肺纖維化的進(jìn)展[28]。

4 原發(fā)性干燥綜合征間質(zhì)性肺病的治療

在pSS-ILD中，未見(jiàn)明顯呼吸道癥狀的患者無(wú)需過(guò)早進(jìn)行藥物干預(yù)，可每6個(gè)月行1次HRCT并及時(shí)隨訪評(píng)估病情。目前，關(guān)于pSS-ILD的治療多參考結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病的治療方案，可分為誘導(dǎo)治療及維持治療。pSS-ILD的一線藥物有糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺[29-31]，可作為誘導(dǎo)治療的首選藥物。糖皮質(zhì)激素具備良好的抗炎及免疫調(diào)劑作用，對(duì)NSIP、LIP 和OP 具有顯著療效[29]。環(huán)磷酰胺能抑制體液免疫反應(yīng)和細(xì)胞免疫反應(yīng)，可減少pSS-ILD 纖維化進(jìn)展[32-34]。嗎替麥考酚酯可作為維持治療的首選藥物，以穩(wěn)定肺損傷[35-36]；其次 Deheinzelin 等[37]以硫唑嘌呤為主治療 11 例pSS-ILD 患者6 個(gè)月后，與未治療的對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)FVC 有顯著改善，提示硫唑嘌呤可改善其預(yù)后。在另外幾項(xiàng)回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素和他克莫司在結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病均表現(xiàn)出明顯的受益[38-39]。此外，多項(xiàng)隊(duì)列研究表明利妥昔單抗可有效改善患者肺彌散功能[40-41]，由于其研究標(biāo)本量不足，其療效有待商榷，但也為pSS-ILD 的治療提供新選擇。

除上述治療外，近年來(lái)也出現(xiàn)了一些治療新思路。吡非尼酮作為一種抗肺纖維化藥物，可明顯改善患者的肺活量下降率并延長(zhǎng)生存期[42-43]。研究發(fā)現(xiàn)pSS-ILD的發(fā)病率與胃食道反流有關(guān)，可考慮加用質(zhì)子泵抑制劑治療pSS-ILD[44]。此外，可針對(duì)pSS-ILD的咳嗽、呼吸困難等對(duì)癥處理，如可待因鎮(zhèn)咳，或予以吸氧以減輕缺氧癥狀等。

綜上所述，盡管pSS 患者與健康群體生存率并無(wú)差異，但伴ILD 可增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[45]。pSS-ILD 起病隱匿，大部分患者無(wú)顯著呼吸系統(tǒng)異常表現(xiàn)，增加了診斷的難度。pSS在確診1年后患ILD達(dá)10%，5年可增長(zhǎng)至20%，但更多的患者在確診pSS 前已患ILD[45]，故一旦確診pSS 應(yīng)密切觀察肺部病變，發(fā)現(xiàn)ILD 應(yīng)考慮存在pSS 的可能。同時(shí)，不可忽視pSS患者的基線肺部損害評(píng)估，隨訪肺部損害的進(jìn)展和干預(yù)。生物標(biāo)志物可更直觀的預(yù)測(cè)pSS-ILD 的診斷、預(yù)后及治療效果，可作為一個(gè)有前景的研究方向。在治療pSS-ILD 時(shí)，應(yīng)分清ILD 類(lèi)型并予以有針對(duì)性的治療方案。誘導(dǎo)治療可從環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素中選擇，隨后使用其他免疫抑制劑維持治療是必要的。當(dāng)環(huán)磷酰胺應(yīng)答不敏感或全身多系統(tǒng)受累時(shí)，可考慮采用利妥昔單抗治療。