烏云，賈波

（內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院血液科，內(nèi)蒙 包頭 014010）

中高危骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）患者是指髓系細(xì)胞分化及發(fā)育異常，臨床表現(xiàn)為無(wú)效造血、難治性血細(xì)胞減少、造血功能衰竭等特征。目前MDS多采用骨髓造血干細(xì)胞移植方式進(jìn)行治療，但對(duì)于中高危MDS患者，其原始細(xì)胞比例較高，由造血干細(xì)胞形成的異質(zhì)性髓系克隆疾病治療難度也更高，預(yù)后效果不佳[1-2]。阿扎胞苷（azacitidine，AZA）是一種胞嘧啶核苷類(lèi)藥物，可直接作用于目標(biāo)DNA 中并抑制其合成效率，進(jìn)而殺傷S 期細(xì)胞。但國(guó)內(nèi)對(duì)于AZA的臨床試驗(yàn)和相關(guān)研究較少，其化療效果和常規(guī)化療間的差異、臨床安全性尚未明確[3]?；诖?，本研究回顧性分析本院收治的80例中高危MDS患者的臨床資料，分析AZA治療的效果和不良反應(yīng)發(fā)生情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析本院2017 年1 月至2020 年10月本院收治的80例中高危骨髓增生異常綜合征患者的臨床資料，其中男52 例，女38 例；年齡32～75 歲，平均年齡（57.13±3.22）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)本院病理學(xué)確診，符合世界衛(wèi)生組織（WHO）對(duì)MDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②所有患者均經(jīng)國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（international prognostic scoring system，IPSS）評(píng)估為中高危；③患者及家屬均對(duì)本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書(shū)；④本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者預(yù)估生存時(shí)間＜3 個(gè)月；②合并嚴(yán)重的心、肝、腎等臟器功能障礙；③近期內(nèi)接受促細(xì)胞生成或其他MDS治療。

1.2 方法 首先對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)心電圖、尿檢和血常規(guī)檢查，確定各項(xiàng)指標(biāo)正常后開(kāi)始治療。皮下注射阿扎胞苷注射液（Baxter Oncology Gmb H，國(guó)藥準(zhǔn)字H20170238，規(guī)格：100 mg/盒）75 mg/m2，連續(xù)注射7 d，28 d為1個(gè)療程，共治療8個(gè)療程。治療中定期做常規(guī)檢查，根據(jù)檢查結(jié)果決定是否需要調(diào)整治療時(shí)間和藥量。當(dāng)患者出現(xiàn)活動(dòng)性出血、持續(xù)性感染或血小板、血紅蛋白水平持續(xù)異常時(shí)，需采取一定的支持性治療，如給予糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑（環(huán)孢素A、抗胸腺細(xì)胞球蛋白）、成分血輸注、去鐵劑（去鐵胺）、造血因子（促血小板生成素、促紅細(xì)胞生成素）等治療。若患者治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)，需及時(shí)處理并評(píng)估其嚴(yán)重程度，根據(jù)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度判斷是否繼續(xù)治療[4]。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效：根據(jù)國(guó)際工作組（Interna-tional Working Group，IWG）對(duì)MDS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，若患者不再出現(xiàn)MDS臨床癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查血細(xì)胞發(fā)育正常，未發(fā)現(xiàn)病變?cè)煅螒B(tài)，外周血白細(xì)胞＜9.8×109/L 或血小板＜20×109/L，則為完全緩解（CR）；若患者臨床癥狀明顯減輕，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中原始細(xì)胞消除＞50%，未發(fā)現(xiàn)病變?cè)煅螒B(tài)，則為部分緩解（PR）；若患者未達(dá)到以上療效標(biāo)準(zhǔn)，但病情在可控條件下，則為疾病穩(wěn)定（SD）；若患者實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)血液學(xué)檢查結(jié)果改善，輸血情況好轉(zhuǎn)，則為血液學(xué)改善（HI）；若患者出現(xiàn)惡化或明顯病情加重，則為未緩解（NR）；若患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)中的原始細(xì)胞回升至治療前水平，或血小板最大緩解量/應(yīng)答量＜0.5，或血紅蛋白濃度減少＞2 g/dL，則為復(fù)發(fā)。治療總有效率（ORR）=（CR+PR+SD+HI）/總例數(shù)×100%[5]。②不良反應(yīng)：患者在治療期間行常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查和心、肝、腎功能檢查，并記錄出現(xiàn)的胃腸道反應(yīng)、感染性發(fā)熱、注射局部紅腫等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效分析 在治療過(guò)程中，1例患者經(jīng)過(guò)2個(gè)療程治療后出院但死亡，2例患者經(jīng)過(guò)2個(gè)療程治療后因經(jīng)濟(jì)原因中斷治療，2例患者經(jīng)過(guò)4個(gè)療程治療后轉(zhuǎn)為HI，75患者均完成8個(gè)療程治療，其中CR 17例（21.25%），PR 29例（36.25%），SD 10例（12.50%），NR 3例（3.75%），復(fù)發(fā)16例（20.00%），ORR為72.50%（58/80）。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率分析 35例（43.75%）患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，其中其中感染性發(fā)熱7例（8.75%），注射局部紅腫3例（3.75%），Ⅲ～Ⅳ級(jí)血小板濃度降低27 例（33.75%），中性粒細(xì)胞絕對(duì)值降低13 例（16.25%），未出現(xiàn)心、肝、腎等臟器功能損害。

3 討論

中高危MDS是由造血干細(xì)胞克隆性病變導(dǎo)致的髓系細(xì)胞障礙疾病，后期可發(fā)展為急性髓系白血病，對(duì)患者的生命健康造成極大威脅。中高危MDS，其原始細(xì)胞比例較高，常規(guī)支持性治療和骨髓造血干細(xì)胞移植預(yù)后效果有限[6]。目前，DNA 甲基化藥物應(yīng)用于MDS 治療較廣泛，其中降甲基化藥物已成為無(wú)法進(jìn)行骨髓造血干細(xì)胞移植的中高危MDS患者的重要治療藥物。

DNA 甲基化是白血病的常見(jiàn)遺傳學(xué)改變表征，AZA 是胞苷的5-氮雜類(lèi)似物，主要通過(guò)兩種渠道重新表達(dá)失活基因，一是利用其抑制劑特性結(jié)合DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，進(jìn)而降低DNA甲基化合成速率，維護(hù)局部造血干細(xì)胞正常生長(zhǎng)功能；二是直接結(jié)合到DNA 上形成細(xì)胞毒性，抑制特異性細(xì)胞周期[7]。姚偉等[8]研究發(fā)現(xiàn)，采用CAG方案[阿糖胞苷（Ara-c）+阿克拉霉素（ACR）+粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）]的患者治療總有效率為64.70%，AZA 組的ORR 為66.70%，且CAG組的完全緩解率、部分緩解率均顯著高于AZA組，血液學(xué)改善率顯著低于AZA 組。說(shuō)明，CAG 方案作用于腫瘤細(xì)胞形成周期的各環(huán)節(jié)，并通過(guò)各環(huán)節(jié)協(xié)同作用共同抑制腫瘤細(xì)胞，且AZA具有相似的臨床療效，AZA對(duì)于經(jīng)過(guò)8個(gè)療程治療的患者具有更明顯的的緩解效果。本研究結(jié)果表明，75患者均完成8個(gè)療程治療，其中CR 17例（21.25%），PR 29例（36.25%），SD 10 例（12.50%），NR 3 例（3.75%），復(fù)發(fā)16 例（20.00%），ORR為72.50%（58/80）。35例（43.75%）患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，其中其中感染性發(fā)熱7例（8.75%），注射局部紅腫3 例（3.75%），Ⅲ～Ⅳ級(jí)血小板濃度降低27 例（33.75%），中性粒細(xì)胞絕對(duì)值降低13 例（16.25%），未出現(xiàn)心、肝、腎等臟器功能損害。表明采用AZA 治療，患者不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性較高[9]。

綜上所述，阿扎胞苷用于中高危MDS的臨床療效較好，安全性較高，對(duì)于無(wú)法進(jìn)行骨髓造血干細(xì)胞移植的中高危MDS患者臨床運(yùn)用價(jià)值較高。但本研究?jī)H從阿扎胞苷角度分析其應(yīng)用可行性，尚未采取對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行橫向療效比較，還需擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步對(duì)比分析，以期為提高中高危MDS臨床療效提供更科學(xué)的理論依據(jù)。