戴志晴，尹 梅，王 彧，金琳雅

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)人文社會科學(xué)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150081，751801127@qq.com)

隨著藥物臨床試驗(yàn)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，越來越多的國際多中心臨床試驗(yàn)在中國開展，臨床試驗(yàn)數(shù)量的激增帶來諸多倫理和法律問題。其中，臨床試驗(yàn)中的受試者權(quán)益保護(hù)問題備受關(guān)注，兒童受試者作為臨床試驗(yàn)中的弱勢群體，在認(rèn)知、判斷和表達(dá)等諸多方面都存在問題，無法充分有效地理解臨床試驗(yàn)的各類信息。兒科癌癥試驗(yàn)中，兒童受試者經(jīng)歷的風(fēng)險往往高于一般受試者的臨床試驗(yàn)，因此，兒科癌癥試驗(yàn)中兒童受試者的權(quán)益保護(hù)問題更應(yīng)受到關(guān)注，從而為兒童受試者提供更加完善的保護(hù)措施。

1 概述

1.1 關(guān)于兒童的規(guī)定

美國《聯(lián)邦法規(guī)45 CFR 46》(2018版)規(guī)定“兒童是指根據(jù)進(jìn)行研究所在司法管轄區(qū)的適用法律，未達(dá)到同意接受該研究涉及的治療或程序的法定年齡的人?！盵1]美國及國際慣例對兒童的年齡劃分為0～18周歲，與我國未成年人的年齡劃分一致。2020年，十三屆全國人大三次會議表決通過了《中華人民共和國民法典》[2]，其規(guī)定不滿十八周歲的自然人為未成年人。這與《國際兒童權(quán)利公約》的規(guī)定是一致的，《公約》規(guī)定兒童指十八周歲以下的任何人[3]。本文將兒科癌癥試驗(yàn)受試者的年齡規(guī)定為18周歲以下，與國際慣例一致。

1.2 兒科癌癥試驗(yàn)發(fā)展現(xiàn)狀

盡管治療小兒惡性腫瘤工作取得了長足進(jìn)步，但兒童癌癥仍然是兒童的第四大死亡原因。許多治療小兒惡性腫瘤藥物的劑量都是通過調(diào)整成人抗癌藥物的劑量來確定的[4]。但是，許多兒童腫瘤在組織學(xué)上與成年人不同，兒童的生理可實(shí)質(zhì)上改變藥物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)，調(diào)整已證明對成人有效的抗癌藥物的劑量來治療兒童癌癥仍存在兒童出現(xiàn)毒性反應(yīng)的風(fēng)險，故而必須在兒童中驗(yàn)證癌癥藥物的治療劑量以獲取最佳治療劑量。

腫瘤學(xué)的第一階段試驗(yàn)旨在確定新癌癥藥物的劑量、安全性和有效性。與成人一樣，在兒童中進(jìn)行的癌癥試驗(yàn)也存在嚴(yán)重毒性和受益前景有限的風(fēng)險[4]，加之兒童監(jiān)護(hù)人對兒科癌癥試驗(yàn)的認(rèn)知不足、接受度不高，由此導(dǎo)致兒科癌癥試驗(yàn)受試者招募困難重重。保護(hù)兒童受試者的合法權(quán)益，兒童研究必須滿足比成人研究更嚴(yán)格的倫理和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。目前批準(zhǔn)兒科癌癥試驗(yàn)可能過多地依賴對試驗(yàn)受益的看法，而沒有充分考慮在許多情況下這種益處的可能性和相關(guān)風(fēng)險的大小。最大限度地提高兒童受試者直接受益的前景，并對具有社會價值但不太可能給兒科參與者帶來直接好處的臨床試驗(yàn)使用替代批準(zhǔn)途徑[5]。

2 我國兒科癌癥試驗(yàn)中受試者權(quán)益保護(hù)存在的問題

2.1 兒童受試者權(quán)益保護(hù)的相關(guān)立法不完善

《兒童權(quán)利宣言》規(guī)定：“兒童因身心尚未成熟，在其出生以前和以后均需要特殊的保護(hù)和照料，包括法律上的適當(dāng)保護(hù)”。我國目前沒有具體規(guī)定兒童受試者權(quán)益保護(hù)的相關(guān)法規(guī)，現(xiàn)存法規(guī)中雖存在關(guān)于受試者權(quán)益保護(hù)的章節(jié)，但其中對保護(hù)兒童受試者的規(guī)定篇幅較少。如2016年《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》中規(guī)定特殊保護(hù)原則，“對兒童、孕婦、智力低下者、精神障礙患者等特殊人群的受試者，應(yīng)當(dāng)予以特別保護(hù)”[6]，但如何保護(hù)以及保護(hù)的具體措施并未提及。國內(nèi)相關(guān)法規(guī)及相關(guān)文獻(xiàn)對兒童的規(guī)定采取的是民法上有無民事行為能力的規(guī)定，相關(guān)法規(guī)只提及無行為能力受試者，而未提及或一筆帶過兒童這個群體，未成年人作為弱勢群體，其權(quán)益更應(yīng)受到完善的法律保護(hù)。因此，制定相關(guān)法律法規(guī)進(jìn)一步規(guī)范未成年相關(guān)臨床試驗(yàn)、保護(hù)未成年受試者的合法權(quán)益迫在眉睫，如此兒科癌癥試驗(yàn)中對受試者的保護(hù)方能做到有法可依。

2.2 兒科癌癥試驗(yàn)中受試者知情同意不全面

知情同意書是保障受試者權(quán)益的主要措施。大多數(shù)未成年人在藥物臨床試驗(yàn)中不能獨(dú)立自主地做到知情同意，需要征得其父母或者監(jiān)護(hù)人的同意[7]。2020版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)新增了兒童知情同意的內(nèi)容，兒童受試者應(yīng)當(dāng)征得其監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書。有能力做出同意決定的兒童還應(yīng)當(dāng)征得其本人同意，如果兒童受試者本人不同意參加臨床試驗(yàn)或者中途決定退出臨床試驗(yàn)時，應(yīng)當(dāng)以兒童受試者本人的決定為準(zhǔn)，除非在嚴(yán)重或者危及生命疾病的治療性臨床試驗(yàn)中，研究者、其監(jiān)護(hù)人認(rèn)為兒童受試者若不參加研究其生命會受到危害，這時其監(jiān)護(hù)人的同意即可使患者繼續(xù)參與研究。在臨床試驗(yàn)過程中，兒童受試者達(dá)到了簽署知情同意的條件，則需要由本人簽署知情同意之后方可繼續(xù)實(shí)施[8]。GCP中新增的兒童知情同意的規(guī)定較為詳細(xì)，但在具體實(shí)踐中仍然存在問題，有能力做出同意決定的兒童以及達(dá)到簽署知情同意條件的兒童的具體標(biāo)準(zhǔn)并未提及，如果僅按照生理年齡來劃分兒童獲取知情同意的能力就會存在一定的缺陷，沒有考慮到兒童成熟度的問題。

2.3 兒科癌癥試驗(yàn)中風(fēng)險與受益監(jiān)管不到位

兒科癌癥臨床試驗(yàn)問題的關(guān)鍵在于，是否能夠提供足夠的直接受益前景以證明其風(fēng)險合理。兒科癌癥患者的父母認(rèn)為應(yīng)該對風(fēng)險和受益作出判斷。然而，接受這一觀點(diǎn)則意味著，對研究進(jìn)行獨(dú)立的倫理和監(jiān)管審查的唯一原因是解決知情同意(或父母許可)的充分性問題，盡管已有數(shù)十年的國際共識，但在提出參與研究的提議之前，研究監(jiān)管還必須參考風(fēng)險受益比。因此，即使父母可能因?yàn)閰⑴c試驗(yàn)的替代方法而給孩子帶來嚴(yán)重或致命的不良事件，但是提供這樣的判斷可能是不合理的。大多數(shù)進(jìn)入一期臨床實(shí)驗(yàn)的藥物最終被證明是不安全的或無效的。鑒于兒科腫瘤學(xué)試驗(yàn)的風(fēng)險較大，并且可能保證為參與者提供潛在益處，直接受益標(biāo)準(zhǔn)下的批準(zhǔn)有時可能缺乏足夠的保護(hù)，并加深對研究受益的誤解。因此，有必要設(shè)計監(jiān)管途徑，支持此類研究的批準(zhǔn)，同時提供足夠的保護(hù)。

3 我國兒科癌癥試驗(yàn)中受試者權(quán)益保護(hù)的對策

3.1 完善關(guān)于未成年受試者權(quán)益保護(hù)相關(guān)立法

美國《聯(lián)邦法規(guī)45 CFR 46》以及《聯(lián)邦法規(guī)21 CFR 50》都對兒童在臨床研究中的附加保護(hù)作了詳細(xì)的規(guī)定。包括倫理審查委員會(IRB)的職責(zé)，不涉及最大風(fēng)險的臨床研究，臨床研究涉及的風(fēng)險大于最小風(fēng)險，但會給個體受試者帶來直接受益的前景。臨床研究涉及的風(fēng)險大于最小風(fēng)險，并且沒有直接受益于個體受試者的前景，但是可能會產(chǎn)生有關(guān)受試者疾病或狀況的一般性知識。其中，《聯(lián)邦法規(guī)45 CFR 46》第二百零五條將對新生兒的保護(hù)獨(dú)立于兒童之外，主要規(guī)定了能夠納入醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)的新生兒所應(yīng)具備的條件、知情同意及相關(guān)保護(hù)問題[1]。

目前,我國關(guān)于受試者權(quán)益保護(hù)的相關(guān)法律中位階最高的是《民法典》，其規(guī)定為研制新藥、醫(yī)療器械或者發(fā)展新的預(yù)防和治療方法，需要開展臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)向受試者或者受試者的監(jiān)護(hù)人告知試驗(yàn)?zāi)康?、用途和可能產(chǎn)生的風(fēng)險等詳細(xì)情況，并獲得其書面同意[3]。受試者保護(hù)相關(guān)法律規(guī)范缺乏可操作性，缺乏保護(hù)未成年受試者的相關(guān)法律規(guī)范，可借鑒美國聯(lián)邦法規(guī)或《國際兒童權(quán)利公約》，制定詳細(xì)的、操作性強(qiáng)的關(guān)于未成年臨床試驗(yàn)的法律或法規(guī)，從立法上保護(hù)規(guī)范未成年人臨床試驗(yàn)，保護(hù)未成年受試者合法權(quán)益。張姝等[9]認(rèn)為除非需緊急治療或研究為該年齡段特有疾病或健康問題的情況下，在未獲取大齡兒童安全性及有效性數(shù)據(jù)前，原則上不納入新生兒。但法律在某種程度上具有“治未病”的作用，不僅在于對以往發(fā)生的行為進(jìn)行規(guī)范，還在于對未來可能發(fā)生的行為進(jìn)行預(yù)測和規(guī)范。新生兒屬于未成年人，但其毫無風(fēng)險意識，無法表達(dá)自己的真實(shí)意愿，其合法權(quán)益更值得被保護(hù)，為避免新生兒的權(quán)益被忽視和濫用，可以參照美國《聯(lián)邦法規(guī)45 CFR 46》，單獨(dú)規(guī)定新生兒參與臨床試驗(yàn)的條件、知情同意與保護(hù)措施等內(nèi)容。

3.2 完善兒科癌癥試驗(yàn)中受試者的知情同意

雖然2020版GCP明確規(guī)定了兒童受試者知情同意的內(nèi)容，但卻并未明確告知有能力作出同意決定的兒童和達(dá)到簽署知情同意條件的兒童的具體標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者建議兒童臨床試驗(yàn)中兒童版知情同意書按年齡分層設(shè)計[9]。學(xué)術(shù)界大多是根據(jù)民法中兒童民事行為能力年齡來區(qū)分兒童能否獲得真實(shí)的意愿表達(dá)[10]，然而僅按照年齡劃分兒童取得知情同意的方式存在一定的缺陷，應(yīng)當(dāng)考慮當(dāng)代兒童認(rèn)知能力不斷提升，心智成熟較早的背景，家庭成長環(huán)境不同，相同年齡段的兒童其認(rèn)知能力也可能會存在較大的差異。美國《聯(lián)邦法規(guī)45 CFR 46》規(guī)定，在確定兒童是否有能力同意時，IRB應(yīng)考慮所涉兒童的年齡、成熟度和心理狀態(tài)?？梢愿鶕?jù)IRB認(rèn)為適當(dāng)?shù)臈l件，對所有要按照特定協(xié)議參與研究的孩子作出判斷，也可以對每個孩子作出判斷[1]。故而，結(jié)合我國國情，可以考慮將兒童知情同意能力的判斷權(quán)交給倫理委員會，結(jié)合每個兒童受試者的年齡、成熟度和心理狀態(tài)來為兒童提供合適的知情同意方式，保障兒童受試者的切身權(quán)益。

在癌癥試驗(yàn)過程中，兒童往往要接受反復(fù)放療、化療、手術(shù)等使其身心遭受巨大傷害的醫(yī)療活動，與一般的兒童臨床試驗(yàn)相比對兒童的傷害更大，因此更可能在試驗(yàn)過程中產(chǎn)生退出的意愿。《國際兒童權(quán)利公約》規(guī)定，締約國應(yīng)確保有主見能力的兒童有權(quán)對影響到其本人的一切事項(xiàng)自由發(fā)表自己的意見，對兒童的意見應(yīng)按照其年齡和成熟程度予以適當(dāng)?shù)乜创齕2]。在兒科癌癥試驗(yàn)中應(yīng)尊重兒童表達(dá)是否參加試驗(yàn)真實(shí)意愿的權(quán)利，但并非意味著必須接受其自決決定。尊重兒童自決權(quán)應(yīng)考慮以下情況：一是研究涉及的風(fēng)險不大于最小風(fēng)險或研究涉及的風(fēng)險大于最小風(fēng)險，但會給個體受試者帶來直接受益的前景。該種情況下，即使有父母的許可，如兒童反對參加研究其意愿也應(yīng)得到尊重，除研究干預(yù)措施預(yù)示有治療效果，且沒有滿意的替代療法。二是這項(xiàng)研究涉及的風(fēng)險大于最小風(fēng)險，并且沒有直接受益于個體受試者的前景，但可能會產(chǎn)生有關(guān)受試者疾病或狀況的一般性知識。該種情況下，不得在違背兒童意愿的情況下實(shí)施臨床試驗(yàn)，應(yīng)尊重兒童的知情同意權(quán)。

3.3 評估兒科癌癥受試者參加癌癥試驗(yàn)的風(fēng)險與受益

關(guān)于兒童的一切行動，均應(yīng)以兒童的最大利益為首要考慮。臨床試驗(yàn)中，兒童受試者更易遭受權(quán)益損害。對此，可借鑒“最小風(fēng)險原則”[11]。鑒于兒科腫瘤試驗(yàn)的風(fēng)險要大于“最小風(fēng)險”，并且在某些情況下不能給受試者帶來足夠的受益，無法證明該試驗(yàn)風(fēng)險的合理性，直接受益標(biāo)準(zhǔn)下的批準(zhǔn)有時可能沒有足夠的保護(hù)性，并且對研究受益缺乏認(rèn)識。盡管如此，一些研究還是必不可少的。因此，有必要設(shè)計一種監(jiān)管途徑，以支持此類研究的批準(zhǔn)，同時提供適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)。

第一個是讓倫理委員會更嚴(yán)格地審查風(fēng)險和潛在受益，以便可以更放心地滿足直接受益標(biāo)準(zhǔn)。在批準(zhǔn)直接受益標(biāo)準(zhǔn)下的兒科試驗(yàn)之前，應(yīng)使倫理委員會確信存在合理的理由支持直接受益的潛力。第二種選擇是承認(rèn)有必要通過改變途徑來批準(zhǔn)一些重要的兒科癌癥研究，這些研究不同于低風(fēng)險或直接受益標(biāo)準(zhǔn)。美國PDA提供了這樣一條途徑，允許衛(wèi)生與人類服務(wù)部部長或食品和藥物管理局局長在與專家小組協(xié)商并獲得公眾意見的機(jī)會后，批準(zhǔn)原本不得批準(zhǔn)的兒科手術(shù)。搜尋是否可以從道德上進(jìn)行，并且“提供合理的機(jī)會進(jìn)一步加深對兒童健康或福利的嚴(yán)重問題的理解，預(yù)防或緩解?！盵12]

美國標(biāo)準(zhǔn)旨在嚴(yán)格限制兒童參與臨床試驗(yàn)的條件，以充分保護(hù)兒科患者。但嚴(yán)格的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)可能會妨礙兒科中的重要研究，導(dǎo)致某些兒科臨床試驗(yàn)被規(guī)定到其他法規(guī)的批準(zhǔn)類別。因此，決策者應(yīng)在保護(hù)兒童受試者的前提下使用該批準(zhǔn)途徑。例如，增加例行檢查、專家評審等措施，以便迅速地發(fā)布指導(dǎo)意見，預(yù)先規(guī)定支持兒童受試者參與的臨床試驗(yàn)類型，提高兒科癌癥試驗(yàn)獲得批準(zhǔn)的概率，保障有效的兒童抗腫瘤藥物的研發(fā)，使更多的腫瘤兒童患者受益。