李曉玲，張卓然，宋 玫，白 冰，李義庭，王香平**

(1 首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構/倫理委員會辦公室，北京 100053，lixiaoling@xwhosp.org;2 北京市衛(wèi)生健康委員會科技教育處，北京 100053；3 首都醫(yī)科大學，北京 100053)

提高倫理審查效率和質量是國家政策要求和行業(yè)發(fā)展需要。 2017年10月8日,國務院辦公廳、中央辦公廳聯合印發(fā)的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(以下簡稱《意見》)[1]中明確提出了提高倫理委員會審查效率和質量的具體措施,如成立區(qū)域倫理委員會、實現審查結果互認等。倫理審查互認是提高多中心臨床試驗倫理審查效率最有效的途徑?！兑庖姟钒l(fā)布之后，各地區(qū)各領域開始了倫理審查互認的探索。作為醫(yī)藥健康發(fā)展最為活躍的地區(qū)之一，北京地區(qū)醫(yī)療機構在北京市衛(wèi)生健康委員會(以下簡稱“市衛(wèi)健委”)領導下于2020年成立了“北京市醫(yī)學倫理審查互認聯盟”[2]，開展了倫理審查互認系列工作，使倫理審查互認逐步從理論走向實踐。本文將系統(tǒng)介紹北京地區(qū)醫(yī)療機構的倫理審查互認工作的進展，分析工作推進中遇到的問題及解決辦法，并和國內其他地區(qū)及領域的倫理審查互認工作進行比較，為多中心臨床研究倫理審查互認模式在全國的推廣提供參考。

1 建立北京市醫(yī)學倫理審查互認聯盟

2019年底，市衛(wèi)健委決定成立“北京市醫(yī)學倫理審查互認聯盟”(以下簡稱“聯盟”)，45家醫(yī)療機構踴躍報名。市衛(wèi)健委從45家醫(yī)療機構中首先選擇15家“國家臨床醫(yī)學研究中心”作為首批聯盟成員單位。為使倫理審查互認順利推進，聯盟建立了秘書單位工作制，秘書單位的主要工作職責是制定聯盟相關制度、管理成員單位的進入和退出事宜，指導開展倫理審查互認，總結工作中的成效及問題等。秘書單位采用輪值制度，每屆任期2年。經過自薦和推選，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院成為第一屆秘書單位。2021年3月，聯盟范圍進一步擴大至48家。48家單位中，除北京市疾病預防控制中心外，三級醫(yī)院和二級醫(yī)院分別為43家(89.58%)和4家(8.33%)；綜合醫(yī)院和?？漆t(yī)院分別為30家(62.50%)和17家(35.42%)。

2 制定北京市醫(yī)學倫理審查互認聯盟工作規(guī)則

北京市醫(yī)學倫理審查互認聯盟工作規(guī)則(以下簡稱“規(guī)則”)是北京市醫(yī)學倫理審查互認的總綱，由市衛(wèi)健委于2020年12月1日正式發(fā)布。

2.1 聯盟的任務與工作原則

規(guī)則提出了聯盟的主要任務：探索并逐步完善倫理審查互認機制，建立聯盟運行管理共識，依托多中心臨床研究項目開展倫理審查互認；規(guī)則確立了倫理審查互認的三大原則：自愿、互信、共同發(fā)展。

2.2 多中心臨床研究的定義

規(guī)則對多中心臨床研究進行了闡釋：“按照同一研究方案，在一家以上的聯盟成員單位間開展多中心的臨床研究時，聯盟成員單位依據本規(guī)則進行倫理審查互認。多中心臨床研究包括藥物與醫(yī)療器械臨床試驗，以及研究者發(fā)起的臨床研究?！?/p>

2.3 各單位的職責與審查時限

規(guī)則明確了倫理審查互認的各單位職責與分工：“開展倫理審查互認時，聯盟成員單位分為一家主審單位和若干家參與單位”“主審單位負責研究方案的倫理審查”“參與單位負責本機構研究者資格和能力、人員配備、設備條件和知情同意書等內容審查”；同時，規(guī)則對審查時限也給出了具體要求：“主審單位應在倫理正式受理項目后20日內出具倫理審查意見，自批準后3個工作日內出具倫理審查批件?！薄皡⑴c單位收到主審單位倫理審查批件后，采取簡易審查程序，在正式受理項目后5個工作日內完成審查。最遲不晚于正式受理后10個工作日內出具倫理審查意見?！?/p>

從2020年12月1日建立聯盟至2021年4月25日,近5個月時間， 48家聯盟單位已有36家單位實現了規(guī)則所要求的倫理審查結果互認，互認項目占到48家單位符合互認條件的多中心臨床研究的40.43%。

2.4 各單位的受試者保護責任

規(guī)則對各單位的受試者保護責任進行了明確：“主審單位和參與單位均應承擔本機構受試者保護的主體責任，依規(guī)進行倫理審查，接受社會監(jiān)督。項目開展中如出現損害受試者權益或安全問題，機構內主要負責人、研究者、項目管理部門、倫理委員會等處理相關事件的職責和程序不變?！?/p>

2.5 統(tǒng)一倫理審查相關文件

規(guī)則發(fā)布了《倫理審查申請相關文件清單》《倫理審查申請書(初始審查)》《倫理審查申請書(復審)》《倫理審查批件》和《倫理審查意見函》， 并要求聯盟成員單位逐步采用統(tǒng)一的版本開展倫理審查和互認。同時考慮到主審單位承擔著方案科學性審查的責任，為保障申辦方、CRO和研究者首次申請資料內容的規(guī)范性和準確性，關于工作規(guī)則方面又制定出《倫理審查申請自查表(初始審查)》，供申辦方、CRO和研究者在初次遞交主審單位資料前先行自查。

3 制定北京市醫(yī)學倫理審查互認細則

為落實“北京市醫(yī)學倫理審查互認聯盟工作規(guī)則”，聯盟制訂“北京市醫(yī)學倫理審查互認實施細則”(以下簡稱“細則”)。

3.1 聯盟成員單位的進入和退出機制

細則規(guī)定了聯盟成員單位應具備的基本條件：“北京地區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生機構，且已向執(zhí)業(yè)登記機關完成倫理委員會備案。”醫(yī)療機構如申請加入聯盟，需提交《北京市醫(yī)學倫理審查互認聯盟成員單位申請表》和《倫理審查互認承諾書》。申請表涵蓋醫(yī)療機構基本信息，承諾書列出了聯盟成員單位的主要職責，包括“承擔本單位受試者保護的主體責任、遵守《北京市醫(yī)學倫理審查互認聯盟工作規(guī)則》和《北京市醫(yī)學倫理審查互認實施細則》等相關規(guī)定、對聯盟工作信息和項目信息承擔保密責任，共同維護倫理互認信息系統(tǒng)數據安全”等6條承諾。聯盟成員單位簽署《倫理審查互認承諾書》即表示對倫理互認工作的認可，不再針對具體項目簽署倫理互認協議。醫(yī)療機構加入聯盟實行備案制，聯盟秘書單位代表市衛(wèi)健委負責申請單位的基本信息審核。審核通過后，即為備案成功。聯盟成員單位退出也完全采用自愿原則，提出申請，寫明理由，即可退出。

3.2 適用審查類型

細則規(guī)定“倫理互認程序適用于多中心臨床研究項目的初始審查與研究方案修正案審查。”“除研究方案修正案以外的其他修正案審查、年度/定期跟蹤審查、嚴重不良事件(含可疑非預期嚴重不良反應)審查、偏離方案審查、提前終止試驗審查與結題審查由各項目參與單位自行審查?！?/p>

3.3 倫理互認程序

北京市醫(yī)學倫理審查互認平臺(以下簡稱“平臺”)為北京市醫(yī)學倫理審查互認的信息系統(tǒng)，主要功能包括角色注冊、互認項目登記、統(tǒng)計查詢等基本功能。

申辦方、CRO、研究者和醫(yī)療機構可按照各自身份進行注冊。醫(yī)療機構注冊需聯盟秘書單位審核，申辦者、CRO、研究者注冊均不需聯盟秘書單位審核。

倫理互認依托平臺實施，細則分別規(guī)定了聯盟成員單位中有組長單位和無組長單位的倫理互認工作程序。

第一，聯盟成員單位中有組長單位的倫理互認工作程序，共10個步驟：①主審單位和參與單位的確認；②在“平臺”錄入主審單位和項目信息；③申辦者/CRO或研究項目負責人向主審單位遞交資料；④主審單位審查項目；⑤在“平臺”錄入參與單位信息；⑥申辦者/CRO或研究項目負責人向參與單位遞交資料；⑦參與單位審查項目；⑧復審程序；⑨修正案審查程序；⑩結題信息上傳“平臺”。

藥物和醫(yī)療器械臨床試驗，一般由申辦者/CRO啟動并跟進互認流程；對于無CRO的臨床科研項目，則由項目負責人跟進互認流程。

第二，聯盟成員單位中無組長單位的倫理互認工作程序：聯盟成員單位中如無組長單位，則對于藥物/醫(yī)療器械臨床試驗，由申辦方/CRO從參與單位中選擇一家單位作為倫理審查主審單位；對于臨床科研項目，由聯盟秘書單位和參與單位溝通確定主審單位。主審單位確定后，互認工作程序同有組長單位的倫理互認工作程序的②—⑩。

細則推薦了主審單位選擇標準：①藥物臨床試驗機構獲得國家藥品監(jiān)督管理局資格6年以上并順利通過資格認定復核檢查2次以上；②國家臨床醫(yī)學研究中心及國家示范性臨床試驗技術平臺單位；③倫理委員會近3年至少審查過3個本單位作為藥物臨床試驗組長單位的項目。

具備上述①+②或①+③的條件即可成為“主審單位”，聯盟48家單位中，符合主審單位資質的共計25家。

3.4 各方職責

細則規(guī)定了6個角色在倫理互認工作中的職責，①包括聯盟成員單位的職責；②主審單位的職責；③參與單位的職責；④申辦者/CRO的職責；⑤秘書單位的職責；⑥研究項目負責人職責。

3.5 倫理審查費用

采用互認方式審查的倫理審查費用標準由聯盟成員單位倫理委員會自行規(guī)定。

4 討論

4.1 北京市醫(yī)學倫理審查互認工作的背景與思路

2010年原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》[3]提出：“多中心臨床試驗的倫理審查應以審查的一致性和及時性為基本原則，可建立協作審查的工作程序”；2017年兩辦《意見》發(fā)布后，倫理審查互認/協作審查再次引發(fā)國內業(yè)界學者廣泛關注。但歷經10年發(fā)展，推動極為緩慢。作為需求方、申辦者和研究者呼聲很高；但作為被需求方，醫(yī)療機構倫理委員會并沒有原始動力，且在實際操作中面臨諸多困難。以北京市為例，盛艾娟等[4]于2019年6月調研了北京市50 家二級和三級衛(wèi)生醫(yī)療機構的倫理互認情況，發(fā)現僅有23%的醫(yī)療機構倫理委員會制定了倫理審查互認的制度和標準操作規(guī)程(SOP)；對于在我國境內開展的多中心臨床試驗,作為參與單位,67% 的被調查者表示不接受組長單位的倫理審查；在接受組長單位審查意見的單位中,認可的項目分別為1～5 項不等,與北京市大部分醫(yī)療機構臨床試驗項目數量不相符。由此可見,在審查互認中絕大部分機構持謹慎態(tài)度。因此，如果要推動倫理審查互認，首要的任務就是要獲得各醫(yī)療機構的主動配合，這也正是成立北京市醫(yī)學倫理審查互認聯盟的初衷。

倫理委員會審查能力不一是各醫(yī)療機構難以接受倫理審查互認的重要原因[5]，倫理委員會能力建設與醫(yī)療機構學術水平基本成正相關，且科研項目多、學術領域活躍的醫(yī)療機構對于倫理互認的需求高。兩辦《意見》也指出“國家臨床醫(yī)學研究中心及承擔國家科技重大專項和國家重點研發(fā)計劃支持項目的臨床試驗機構，應整合資源建立統(tǒng)一的倫理審查平臺，逐步推進倫理審查互認。”因此，北京市首選15家國家臨床醫(yī)學研究中心作為首批倫理審查互認聯盟單位作為試點。多中心臨床研究涉及的研究中心多在20～50家，因為參與互認的單位愈多，倫理互認才愈有實際意義，所以聯盟很快擴大范圍至48家，而且歡迎所有北京地區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生機構、科研院所、高校加入；但考慮到主審單位承擔審查的方案的重要責任，因此限定了主審單位的資質。

缺乏廣泛認可的審查模式和工作流程是制約倫理互認的實際因素。按照《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》[6]提出的“多中心研究可以建立協作審查機制，確保各項目研究機構遵循一致性和及時性原則” , 歷時1年討論，各成員單位共同起草形成了《北京市醫(yī)學倫理審查互認聯盟工作規(guī)則》，同時統(tǒng)一了倫理審查申請相關文件清單等6個表單，以便于申辦方、CRO和研究者清晰掌握倫理審查申請要求，減少重復遞交，節(jié)約準備時間。隨后出臺《北京市醫(yī)學倫理審查互認細則》，創(chuàng)建“北京市醫(yī)學倫理審查互認平臺”，使倫理審查互認真正落地?！捌脚_”目前主要功能為互認項目登記和統(tǒng)計，并不影響目前各家醫(yī)療機構已經成熟的倫理審查流程。“平臺”登記信息簡潔明了，除互認項目基本信息外，還包括審查的各個時間節(jié)點，如遞交資料時間、審查會議時間、意見函發(fā)布時間、批件出具時間等。審查時間節(jié)點的設置一方面對于互認各方起到提醒和約束作用；另一方面也為將來互認成效分析提供原始數據支持。

4.2 北京市醫(yī)學倫理審查互認的特點

我國多中心臨床研究的倫理審查目前主要包括3種模式：各中心分別單獨審查、中心倫理委員會完全審查(其他中心備案)、協作審查[7]。協作審查一方面能充分利用組長單位審查試驗方案的科學性和倫理合理性，發(fā)揮中心倫理審查的功能；另一方面合理有效地采納了各參加機構倫理委員會的地緣化優(yōu)勢。因此，北京市醫(yī)學倫理審查互認在起步階段也采用了這種模式。

實現倫理審查結果的同質化是北京醫(yī)學倫理互認的重要工作目標。聯盟首批15家單位均為國家臨床醫(yī)學研究中心或國家示范性臨床試驗技術平臺單位，擴大范圍后的48家單位中，也以三級醫(yī)院為主(89.58%)，這些醫(yī)院在倫理審查的能力建設方面均具有較高水平。同時聯盟也明確了主審單位資質，只有符合資質的醫(yī)療機構才能進行方案審查。聯盟的這種管理模式將在提升審查效率的同時，保證了審查質量，促進了審查結果的同質化進程。

北京市醫(yī)學倫理審查互認在協作審查原則的基礎上，強調了所有單位對本機構受試者保護的主體責任。研究方案的初始審查和修正案審查由主審單位負責，除研究方案修正案以外的其他修正案審查、年度/定期跟蹤審查、嚴重不良事件(含可疑非預期嚴重不良反應)審查、偏離方案審查、提前終止試驗審查與結題審查均由各項目參與單位自行審查。因此，受試者保護的主體責任仍然在各單位，而不是由主審單位單獨承擔。

4.3 難點與解決措施

首先，倫理委員會審查能力不一。

我國目前缺乏針對倫理委員會多方面、多維度的考評機制，倫理委員會審查能力參差不齊,審查標準的一致性和同質性差。盛艾娟等[4]的調研中發(fā)現北京市有30.6%的醫(yī)療機構是因為不信賴組長單位的審查質量和審查能力而不愿接受倫理審查互認。因此，提升倫理委員會審查能力是實現倫理互認的必由之路。近10年來，AAHRPP(association for the accreditation of human research protection Program，美國人體研究保護項目認證協會)、CAP(assessment human research protection system of chinese medicine，中醫(yī)藥研究受試者保護體系評估)等國際國內倫理委員會認證有效地提高了我國機構倫理委員會的管理和審查能力。2019年以來，全國醫(yī)療衛(wèi)生機構倫理委員會也逐步完成了在各省、自治區(qū)、直轄市信息系統(tǒng)備案，使省級層面對于本地區(qū)醫(yī)療機構倫理委員會有了較為全面地了解，同時通過備案資料準備，各醫(yī)療機構倫理委員會對自身倫理體系和制度也進行了全面梳理。國家衛(wèi)生健康委員會和中國醫(yī)院協會于2020年發(fā)布了《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設指南》(2020版)[8]。各地區(qū)也在探索本土化的倫理委員會工作指南，如北京市于2018年發(fā)布了《北京地區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生機構涉及人的生物醫(yī)學研究倫理管理規(guī)范》和《北京地區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生機構涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查工作指南》[9]。近年來，各醫(yī)療機構創(chuàng)新需求加大，臨床研究項目增多，倫理委員會自身建設的內在需求明顯增強。醫(yī)院對倫理委員會的重視程度和投入力度加大，行業(yè)間的交流也日益增多。多措并舉，政府與醫(yī)療機構共同發(fā)力，倫理委員會審查能力必將從量變到質變，達到一個新的高度。

其次，SOP與電子信息系統(tǒng)不統(tǒng)一。

倫理審查互認包括結果互認和過程互認，結果互認是指參與單位自愿接受組長單位的審查結果，采用快審或備案；過程互認包括所有單位采用相對統(tǒng)一的審查模板甚至統(tǒng)一的信息系統(tǒng)。結果互認和過程互認只有全部實現，才能徹底節(jié)約申辦者和研究者重復準備和遞交的時間。在聯盟工作推進中，我們發(fā)現結果互認較易實現，48家聯盟單位中，有18家已于加入聯盟前實現了互認或部分互認。但是，由于各醫(yī)療機構審查要求、流程、表格和電子信息系統(tǒng)均不同，過程互認很難在短時間內得以實現。以電子信息系統(tǒng)為例，48家聯盟單位中，有29家已使用倫理電子信息系統(tǒng)，涉及12家信息公司。信息系統(tǒng)的改造需要時間和費用。因此，我們決定先啟用統(tǒng)一的倫理審查申請相關文件清單。由于倫理審查申請書等涉及信息結構化的改造，且各家醫(yī)院差別較大，將列入下一步工作計劃。

關于倫理委員會SOP，我國已有較為成熟的模式可以借鑒，如熊寧寧等[10]的《倫理委員會制度與操作規(guī)程》、胡晉紅等[11]的《醫(yī)院倫理委員會標準操作規(guī)程》可操作性均較強，很多醫(yī)療機構制定倫理SOP時也都參考了這些書籍，因此未來如果要統(tǒng)一倫理委員會SOP，我國的醫(yī)療機構完全是有工作基礎的。

最后，醫(yī)療機構的內部協調與積極性。

縮短項目啟動時間是倫理審查互認的主要目的之一，但項目啟動環(huán)節(jié)的時間長短并不僅由倫理委員會一個部門決定。項目管理部門的工作模式及其與倫理委員會的溝通協作機制也會對項目啟動存在很大影響。在醫(yī)療機構內，藥物/醫(yī)療器械臨床試驗的項目管理部門一般為臨床試驗機構辦公室(機構辦)，臨床科研項目的管理部門一般為科研處。藥械臨床試驗倫理審查前，機構辦的立項審查是第一步；臨床科研項目倫理審查前，非縱向課題等科研項目原則上要進行學術審查。因此，必須獲得機構辦和科研管理部門的配合，倫理互認才能順利進行。為此，聯盟對于清單統(tǒng)一提出更進一步的要求：各聯盟單位在采用聯盟統(tǒng)一清單的基礎上，單位內部的立項審查清單與倫理審查清單，以及學術審查清單與倫理審查清單均應保持一致；同時，建議單位除對倫理審查時限進行約定外，應對機構辦的藥械臨床試驗立項時限及科研管理部門的臨床科研項目學術審查時限也進行約定。

倫理審查互認推進過程中，除了倫理委員會的自身努力及項目管理部門的配合外，獲得醫(yī)院層面的支持也是非常有必要的。2019年《北京市關于加強研究型病房建設的意見》[12]，將倫理審查互認作為醫(yī)療機構申請研究型病房的考評內容之一。這在一定程度上提高了醫(yī)療機構對于倫理審查互認的重視程度。

5 結語與展望

倫理審查互認是多中心臨床研究發(fā)展的必然趨勢。在政策正向引領、研發(fā)市場強力需求及倫理審查行業(yè)自身發(fā)展內在驅動的合力作用下，北京市醫(yī)療機構倫理互認邁出了實質性的步伐——建立互認聯盟、制訂工作規(guī)則、統(tǒng)一審查模板、啟用信息平臺。當然，實際效果還需要時間來檢驗，未來也還有很多工作待開展。聯盟下一步將著力推進過程互認：促進各單位采用統(tǒng)一清單，探索互認信息化管理；同時，開展現場督查和績效考核，促使互認真正落地，切實提高審查效率。相信在政府和醫(yī)療機構的共同重視和努力下，多中心臨床研究倫理審查必將實現真正的互認，在保證審查質量的基礎上切實提高倫理審查效率，為我國醫(yī)藥健康協同創(chuàng)新做好服務和支撐。