張東海，趙留莊，馬秀華

(首都醫(yī)科大學(xué)大興醫(yī)院倫理委員會，北京 102600，zhangdonghai58@126.com)

在北京市衛(wèi)生健康委員會的組織推動下，北京市醫(yī)學(xué)倫理審查互認聯(lián)盟(以下簡稱“聯(lián)盟”)于2020年12月1日成立，首批15家成員單位主要由在京的國家醫(yī)學(xué)中心和國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心等組成。筆者認為，該聯(lián)盟實質(zhì)上屬于大范圍的區(qū)域性倫理審查組織，但在操作方式上具有自身特色。成立聯(lián)盟不僅提高了倫理審查效率，同時還具有如下作用：提高倫理審查質(zhì)量、提升與規(guī)范北京地區(qū)醫(yī)療機構(gòu)倫理審查水平及行為、促進機構(gòu)間合作進而高效率高質(zhì)量完成各項臨床試驗項目，推動中國衛(wèi)生健康領(lǐng)域科研創(chuàng)新包括國內(nèi)藥物與醫(yī)療器械開發(fā)活動，也可為行業(yè)倫理委員會的建立、區(qū)域倫理審查委員會等的建設(shè)與委托倫理審查開展工作提供示范效應(yīng)，也完全符合中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳(以下簡稱“兩辦”)2017年發(fā)布的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[1](以下簡稱《意見》)的文件精神。但有如下問題也需要探討。

1 互認，是必然發(fā)展的趨勢，但有困惑

對于多中心臨床試驗倫理審查模式，國內(nèi)外的倫理學(xué)者始終在討論、探索，盡管有諸多問題提出，但對于“互認”的認識基本趨同[2-7]。在2017年《意見》發(fā)布后，更是引發(fā)了諸多討論。如邱仁宗組織國內(nèi)專家從倫理學(xué)的視角對如何落實《意見》和實現(xiàn)《意見》的初衷進行了研討[8]，提出諸多問題與見解，如確保倫理審查質(zhì)量與提高效率之間的平衡、區(qū)域倫理委員會的功能地位及與機構(gòu)倫理委員會的關(guān)系、推動臨床試驗管理改革以切實保護受試者的權(quán)益與安全等；也對一些具體問題提出了思考與建議，包括藥物公平與專利保護、藥物及醫(yī)療器械的擴展性使用、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展與推動醫(yī)學(xué)倫理審查進步等。而后關(guān)于多中心臨床試驗倫理審查的討論日漸增多[6，9-14]，雖然各地區(qū)建立的互認模式、區(qū)域范圍設(shè)定、職能范圍有差異[13]，但對于互認是認同的，同時也對建立區(qū)域倫理委員會(regional ethics committee,REC)提出了一些問題與顧慮，集中的問題包括[6，8-13]：①法規(guī)體系不完善，表現(xiàn)在法律地位不明確(目前僅有意見與相關(guān)辦法)，相關(guān)指導(dǎo)原則、政策、制度未出臺或不健全，職責(zé)與風(fēng)險劃分不清晰，責(zé)任界定困難。②部分REC只能開展初始審查，難以開展跟蹤審查與現(xiàn)場檢查，甚至只能提供參考意見。③需要明確REC的性質(zhì)與地位，應(yīng)該有統(tǒng)一指導(dǎo)或規(guī)范，甚至有學(xué)者提出應(yīng)建立連貫的制度體系、完整的規(guī)章制度，獲得政策支持。④如何切實保護受試者的權(quán)益與安全。⑤需要保障倫理審查的權(quán)威性、可靠性、公信力；另外還有倫理審查費收取等一些具體事項，這些問題也是聯(lián)盟面臨的，若得以解決將對聯(lián)盟及類似組織的發(fā)展具有積極的示范與推動意義。

2 效率，是各個方面所期盼，但不盡然

據(jù)北京市衛(wèi)生健康委員會介紹：北京地區(qū)2019年在京醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)共承擔新立項科研項目5600多項，承擔的藥物、醫(yī)療器械臨床試驗項目1700多項?？蒲许椖康脑黾右馕吨嚓P(guān)倫理審查工作量隨之加大，不少機構(gòu)倫理委員會處于滿負荷甚至超負荷狀態(tài)。與此同時，醫(yī)藥企業(yè)和研究者反映，在開展多中心臨床研究項目時，各中心單位都要對同一個項目進行倫理審查，因此出現(xiàn)了等待時間長、申請文本格式不同、要求不同、審查標準差異等問題。實際上就是效率，或者說希望審查時間縮短。前期已運行的區(qū)域倫理委員會報告[14]，在簡化倫理審查流程、提高時效性方面是可以起到促進作用的。

北京市成立聯(lián)盟，可使聯(lián)盟成員單位間遵循統(tǒng)一的工作規(guī)則、審查頻次和審批時間，對多中心的臨床研究倫理審查開展互認工作，從而有效避免重復(fù)審查，為企業(yè)和研究者節(jié)省等待時間，加快新藥研發(fā)進程。這是完全符合“兩辦”文件精神的重要措施。但是，提高效率并不等于放棄質(zhì)量、減少審查內(nèi)容。有報告[4]稱該機構(gòu)參加的多中心項目，在組長單位倫理審查批準后，平均需要96.54天該機構(gòu)才能接到項目資料，這也提示了規(guī)范、統(tǒng)一提交文本格式、統(tǒng)一審核項目與標準的必要性。北京聯(lián)盟已在做此項工作，包括各類研究項目申請時需要提交的相關(guān)文件清單以及《倫理審查申請自查表(初始審查)》，說明聯(lián)盟以及成員單位、推動單位均意識到該問題是影響效率的重要因素。

實際工作中可看到諸多研究者在申請倫理審查時所提供的資料經(jīng)常缺項，將這種“缺失性延誤”列入倫理審查的延誤就極不合理，但對于參加項目的組員單位有時是嚴重漏洞。曾有申辦者拿著組長單位(外省)倫理審查后的資料要求對該種上市藥物進行再評價，材料顯示不良反應(yīng)率15%，但未提供(或是不提供)具體的不良反應(yīng)內(nèi)容。作為已經(jīng)上市的藥品應(yīng)該經(jīng)過臨床試驗，是組長單位漏審或是不愿意提供？反復(fù)追要不能提供，項目只好擱置。有的申辦者僅僅拿著組長單位的“倫理批件”或附上“科研合作協(xié)議書”就要求批準參加臨床試驗，也有僅僅拿著“科研合作協(xié)議書”申請合作的項目。

《意見》[1]雖然源于效率提出不再重復(fù)審查，但并不是組員單位可以放棄責(zé)任。在實踐中[15]，首都醫(yī)科大學(xué)大興醫(yī)院對此類課題原則上也僅進行“形式性審查”(需資料完整)而不再進行“實質(zhì)性審查”(即不再進行科學(xué)性審查與倫理學(xué)審查)；對倫理審查處理方式基本原則為備案制，但可以不批準備案申請，風(fēng)險較高的項目必要時提交會議審查。有專家強調(diào)[8]，在多中心研究中各個研究機構(gòu)作為法律責(zé)任的主體必須承擔研究帶來的風(fēng)險與責(zé)任。所以，要審查項目在本機構(gòu)的可行性(包括資質(zhì)、能力、人員與設(shè)備條件)，在目前狀況下也需承擔跟蹤審查的職責(zé)；對組長單位提供的資料可以是簡化審查或預(yù)審委員獨立提出審查建議，以避免組長單位的重要遺漏，評估項目在本機構(gòu)的適應(yīng)性。為保證效率，北京聯(lián)盟對組員單位的審查時限提出了具體要求?！吨袊R床研究能力提升與受試者保護高峰論壇(CCHRPP)臨床研究倫理協(xié)作審查共識》也提出了具體時限[16]。如此，無形中對組員單位又帶來新的壓力。

3 質(zhì)量，是倫理審查的重點，必須重視

從聯(lián)盟首批15家成員單位主要由在京的國家醫(yī)學(xué)中心和國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心等組成可以看到，這些單位在醫(yī)療質(zhì)量、研究能力、倫理審查等方面的水平是業(yè)內(nèi)比較公認的機構(gòu)。能夠組成聯(lián)盟，提示15家單位之間的審查能力基本是相互認可的，倫理審查的質(zhì)量也基本可以得到保證，也可以說具有一定的公信力。例如藥物、醫(yī)療器械臨床試驗項目，這些機構(gòu)有大量的臨床試驗項目實施與管理經(jīng)驗，也有較長期的倫理審查及跟蹤審查經(jīng)驗，也有能力要求申辦者提供需要的資料。聯(lián)盟15家成員單位相互補充，形成統(tǒng)一要求，確實可以保障倫理審查質(zhì)量。

統(tǒng)一文本格式，倫理委員會辦公室及審查委員在接收、備案審查組長單位的倫理批件及相關(guān)材料時不易漏項；統(tǒng)一審核項目，則不易出現(xiàn)重大失誤；統(tǒng)一評判標準，則對倫理審查質(zhì)量提供保證。因此，各個方面均在期望聯(lián)盟首批15家成員單位及首任秘書單位盡快補齊各種“標準方案”，也包括進入第二批成員名單的33家在京醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)以及后續(xù)申請的機構(gòu)。

應(yīng)該承認，目前國內(nèi)不同機構(gòu)的倫理審查質(zhì)量參差不齊。從近幾年所接到的組長單位審查件，有的可以接收備案，有的需要反復(fù)提示補充材料，有的很難接受，這種延誤實質(zhì)上是組長單位倫理審查質(zhì)量的問題。表明要提高倫理審查效率，關(guān)鍵節(jié)點在質(zhì)量。有調(diào)研顯示[17]，不接受組長單位倫理審查的單位占65.1%，其中超過80.0%的原因是無法評估組長單位的倫理審查質(zhì)量。無質(zhì)量的效率實際上是無用功，只有在保證質(zhì)量的前提下才可能去提高效率。北京成立聯(lián)盟，表面上看多中心臨床研究不再重復(fù)審查，實質(zhì)上是將優(yōu)質(zhì)資源充分利用、避免重復(fù)、相互促進、取長補短、共同提高，進而達到效率的提高。因此，為保證審查質(zhì)量持續(xù)提高，作為聯(lián)盟成員，特別是具備主審資質(zhì)的成員單位，在審查質(zhì)量上要嚴格把關(guān)；而具有主審資質(zhì)的機構(gòu)在擔任組員單位時也應(yīng)該進行一定的審查及提供建議；聯(lián)盟也應(yīng)負起倫理審查能力培訓(xùn)以及促進提高的責(zé)任。

4 示范，是倫理聯(lián)盟的責(zé)任，提高質(zhì)量

聯(lián)盟首批15家成員單位是業(yè)內(nèi)比較公認的機構(gòu)，也擁有優(yōu)質(zhì)資源，相信這些機構(gòu)在聯(lián)盟成立后的運作會更為嚴謹，特別是承擔組長單位的機構(gòu)。一方面會不斷提高自身的水平、自我修正；另一方面也會得到聯(lián)盟內(nèi)的組員單位的督導(dǎo)從而達到相互促進的目的，這必將進一步提高聯(lián)盟的倫理審查質(zhì)量。

現(xiàn)有條件下，包括藥物、醫(yī)療器械在內(nèi)的各種臨床研究靠一個或幾個機構(gòu)往往是難以完成的，或者需要延長研究期限，這顯然達不到“提高效率”的目的，對創(chuàng)新產(chǎn)品而言時間就是生命，這也是“兩辦”發(fā)布《意見》[1]的重要因素。因此，目前多中心臨床研究納入的醫(yī)療機構(gòu)可達幾十家，其中包括具備一定條件的基層醫(yī)療機構(gòu)，以便短時間內(nèi)收集到盡量多的資料。如前所述，不同醫(yī)療機構(gòu)的倫理審查能力與質(zhì)量是存在差距的，而倫理審查是必須經(jīng)歷的。倫理審查已經(jīng)是臨床試驗項目必備環(huán)節(jié)，國內(nèi)外以及各級醫(yī)療管理部門、醫(yī)學(xué)試驗管理部門對此日益重視并有嚴格要求，且要求不斷地提升，而大多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)倫理審查質(zhì)量的提升不可能一蹴而就。聯(lián)盟應(yīng)該是解決途徑之一?？梢栽O(shè)想，聯(lián)盟內(nèi)優(yōu)質(zhì)機構(gòu)作為組長單位進行了倫理審查的臨床試驗項目，其他機構(gòu)的倫理審查部門不再審查項目內(nèi)容，而僅僅對本機構(gòu)內(nèi)部的實施能力進行審查，既可以提高效率，又能保證質(zhì)量。

不言而喻，所有的醫(yī)療機構(gòu)均期望不斷進步、期望獲得各種提升機會，以提高機構(gòu)的整體水平。參加由優(yōu)質(zhì)單位擔任組長引領(lǐng)的多中心臨床試驗，只要認真去做，不僅可以省時省力、高效保質(zhì)，而且可以在參加多中心臨床試驗的同時通過資料學(xué)習(xí)、實際體驗，必然會提升本機構(gòu)的臨床試驗?zāi)芰εc倫理審查水平。這可以起到“蝴蝶效應(yīng)”的作用，惠及整個北京地區(qū)的醫(yī)療機構(gòu)，對北京地區(qū)各個醫(yī)療機構(gòu)臨床試驗?zāi)芰εc倫理審查水平的提升起到整體推動作用，甚至進一步擴大范疇。這既是北京地區(qū)各個醫(yī)療機構(gòu)的期盼，也是聯(lián)盟的責(zé)任，應(yīng)該也是行業(yè)管理部門推動成立“聯(lián)盟”的目的之一。

5 聯(lián)盟，是審查認可的結(jié)合，重在引領(lǐng)

倫理審查互認實際包含“審”與“認”兩方面。聯(lián)盟優(yōu)質(zhì)資源的普惠，對于管理部門、不同機構(gòu)都是有益的：自身不會增添過多負擔，卻可獲得多個醫(yī)療機構(gòu)跟從。從聯(lián)盟目前的組成看架構(gòu)可以分為兩層：將可以承擔組長單位職責(zé)(具備主審資質(zhì))并獲得同水平機構(gòu)相互認可、具備優(yōu)質(zhì)資源的機構(gòu)作為引領(lǐng)層，一定范圍內(nèi)“可審可認”；其他具有一定能力開展“多中心臨床試驗”的機構(gòu)列為普及層，僅是作為“組員單位”加入聯(lián)盟，即“只認不審”。

加入聯(lián)盟即默認“組長單位、申辦者、組員單位”三者之間存在關(guān)聯(lián)，至少是在共同承擔的具體項目方面。作為組員單位，其責(zé)任(或者是義務(wù))應(yīng)該包括：①作為“研究分中心”接收“組長單位”遞交的“科研協(xié)議”；②默認聯(lián)盟優(yōu)質(zhì)機構(gòu)作為組長單位所牽頭研究項目的倫理審查結(jié)果；③對本單位參與研究者的資質(zhì)、能力以及設(shè)備技術(shù)等條件進行審查(這種審查屬于備案審查性質(zhì)，認可他人決定、只審自己條件)；④組員單位按照聯(lián)盟的要求與文件格式開展倫理備案審查，遵循統(tǒng)一的工作規(guī)則、統(tǒng)一的審查頻次和審批時間；⑤組員單位也可以對組長單位提出相關(guān)建議與合理要求。作為組長單位，其責(zé)任(或者是義務(wù))應(yīng)該包括：①可以邀請組員單位參與倫理審查工作(雷同于獨立顧問性質(zhì)的參與)；②組長單位要引領(lǐng)組員單位(特別是對于“只認不審”的機構(gòu))不斷提高倫理審查水平、盡快達到同質(zhì)化；③要幫助組員單位通過學(xué)習(xí)、跟進、實例研習(xí)去自身提升，盡早進入“互認層面”；④組長單位也需要不斷提高本身的倫理審查水平，減少甚至避免重要遺漏，使審查項目具有權(quán)威性、可靠性、公信力。

為保證倫理審查的效率與質(zhì)量，核心成員應(yīng)該是聯(lián)盟內(nèi)具有資質(zhì)的主審單位。因此，無論設(shè)立聯(lián)盟的初衷或是聯(lián)盟的章程，最重要的執(zhí)行者、引導(dǎo)者是主審單位，一方面要負責(zé)任的保證倫理審查質(zhì)量與效率、起到領(lǐng)頭羊作用；另一方面也要能夠使其他組員單位真正可以接受審查結(jié)果、不再重復(fù)審查，達到確實的互認效果，不能讓組員單位對其審查結(jié)果難以接受，更不能讓組員單位自行選擇是否接受。

6 展望，要發(fā)揮聯(lián)盟的效用，不斷完善

北京聯(lián)盟的成立，不僅可以避免重復(fù)審查、提高效率、促進北京地區(qū)倫理審查質(zhì)量整體提升，而且可以對其他地區(qū)以及行業(yè)倫理委員會的建立、區(qū)域倫理委員會的建設(shè)等提供示范。按照《北京市醫(yī)學(xué)倫理審查互認聯(lián)盟工作規(guī)則(2020年版)》，聯(lián)盟的主要任務(wù)為探索并逐步完善倫理審查互認機制，建立聯(lián)盟運行管理共識，依托多中心臨床研究項目開展倫理審查互認。聯(lián)盟成立僅僅是第一步，在運行中還需要根據(jù)所發(fā)現(xiàn)問題不斷的修正逐步達到完善，才能發(fā)揮更大效用。筆者認為，尚需在下述方面進行探討。

6.1 倫理工作者需要探討相關(guān)理論

在探討聯(lián)盟運行機制過程中倫理工作者也需負起責(zé)任與擔當，要進行相關(guān)的倫理理論方面的探討論證，以獲得相關(guān)法律法規(guī)、政策文件等方面的支持，進而制定出具體的“指南”。

6.2 需要探討聯(lián)盟主管或依托部門

倫理審查部門實際地位是處于“受試者”與“研究者”之間的第三方，保持其公正性十分重要。同理，聯(lián)盟的主管部門也需獲得各方面的對其 “公正性”的廣泛認可。

按照《北京市醫(yī)學(xué)倫理審查互認聯(lián)盟工作規(guī)則(2020年版)》，聯(lián)盟本著自愿、互信、共同發(fā)展的原則開展倫理審查互認，故而理論上聯(lián)盟各單位是平等的，因此，嚴格地講目前還是“松散聯(lián)盟”，只是約定，并無強制性約束機制。所以，需要有一個各單位共同認可的機構(gòu)進行依托或管理以提供保障功能。有學(xué)者[13]分析了國內(nèi)目前建立的8個區(qū)域倫理委員會，顯示建設(shè)單位大多是政府部門，依托單位大多是學(xué)會與醫(yī)療單位。

北京聯(lián)盟是在北京市衛(wèi)健委倡議與指導(dǎo)下、由北京地區(qū)符合條件的醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)發(fā)起組建的。政府部門指導(dǎo)是聯(lián)盟得以順利成立的關(guān)鍵，也符合國情，容易獲得較高的認可度。但若將聯(lián)盟的直接責(zé)任也落實到政府部門，則容易引起一些不利因素，如將政府部門陷于“具體事務(wù)性工作”而影響正常工作；一旦發(fā)生糾紛，盡管是公正的作出決定，也很難讓“申訴者”認為“公正”。原國家衛(wèi)計委2016年頒布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)倫理審查辦法(11號令)》[18]第五條、第六條對國家、省級、縣級以上行政部門以及醫(yī)學(xué)倫理專家委員會賦予的職責(zé)是監(jiān)督管理、問題研究、政策咨詢、培訓(xùn)指導(dǎo)等。所以，政府部門作為“監(jiān)督者”進行指導(dǎo)建設(shè)應(yīng)該是較佳選擇。北京聯(lián)盟的特色是秘書單位推舉加輪換制度，而選擇秘書單位作為依托單位目前看來是較優(yōu)方案。

6.3 需要探討初審后運行監(jiān)管機制

聯(lián)盟初審后的運行機制、審查程序、監(jiān)管機制需要探討，特別是跟蹤審查，這也是審查能力較低單位更欠缺、亟待提高的短板；建議在聯(lián)盟定義下探討一些約束機制，形成相互支持、提高能力的伙伴關(guān)系，使聯(lián)盟持續(xù)蓬勃發(fā)展。有學(xué)者指出[9],倫理委員會在審查中不應(yīng)只是判斷受試者的風(fēng)險受益比等因素，還應(yīng)跳出微觀的審理框架，從宏觀上幫助研究者明確該試驗的具體倫理規(guī)范、倫理效應(yīng)以及誰是倫理責(zé)任的承擔者。筆者建議，各機構(gòu)倫理審查部門可以借鑒上述理念。

6.4 聯(lián)盟可探討聯(lián)合審查專家共享

現(xiàn)階段聯(lián)盟審查工作與互認可以是組長單位的一般項目的互認。隨著各個醫(yī)療機構(gòu)倫理審查水平的提高，聯(lián)盟將來可以探討向聯(lián)合審查、專家共享方向邁進，可以由秘書單位組織對一些重大課題、高風(fēng)險項目進行聯(lián)合審查，以彰顯權(quán)威性、公信性、可靠性。

多中心研究的倫理審查互認，在保證質(zhì)量的前提下提高效率是重要的，而效率的提高，不僅僅是倫理審查機構(gòu)，各個環(huán)節(jié)均需要努力。同時，也要考慮到國情而不能完全搬用國外的倫理審查模式。所以，北京聯(lián)盟的成立具有重要的引導(dǎo)作用，但是效果尚待在運行中進一步評價。