蔡慧媛，巴 璐，翟祥軍

(江蘇省疾病預(yù)防控制中心，江蘇 南京 210009，huiyuancai@126.com)

隨著江蘇省疾病防控中心(以下稱“我中心”)倫理審查委員會體系文件的完善和審查能力的提升，以及疫苗臨床試驗機構(gòu)管理的完善和重視，我中心倫理審查委員會對疫苗臨床試驗違背/偏離方案的審查管理工作也逐步走上正軌，從2014年受理8次違背方案報告、2015年7次、2016年5次、2017年17次、2018年59次，到2019年受理103次違背方案報告，可以看出近兩年無論是疫苗臨床試驗機構(gòu)還是倫理審查委員會均加強了對臨床試驗質(zhì)量的管理和對違背/偏離方案報告的要求。疫苗臨床試驗中發(fā)生方案違背是不可避免的，倫理審查委員會應(yīng)提高對違背/偏離方案報告?zhèn)惱韺彶榈男屎唾|(zhì)量，切實維護受試者的安全和權(quán)益，促進疫苗臨床試驗科學(xué)有序地開展。

1 案例簡介

某生物制品公司研制的某結(jié)合疫苗Ⅲ期臨床試驗，受試對象為中國3月齡～5周歲健康嬰幼兒。本試驗采用1∶1對照設(shè)計，共招募受試者近2000人。免疫程序為：3～5月齡組按照0、28、56天免疫程序接種3針次；6～11月齡按照0、28天免疫程序接種2針次；12～23月齡分兩組分別接種1針次和按照0、28天免疫程序接種2針次；2～5周歲接種1針次。研究周期：整個臨床試驗從首例受試者入組至末例受試者完成最后一次訪視出組約需17個月。研究方案規(guī)定：本研究接種疫苗為滅活疫苗，如果本研究疫苗的接種時間與受試者的常規(guī)計劃免疫時間存在沖突，我們建議活疫苗與滅活疫苗之間的接種間隔不少于14天、滅活疫苗與活疫苗之間的接種間隔不少于7天、滅活疫苗與滅活疫苗之間的接種間隔不少于7天。受試者可在相應(yīng)的時間間隔后，進行常規(guī)計劃免疫接種。

研究進行至數(shù)據(jù)庫鎖定核查材料時，研究者向本倫理審查委員會遞交一則違背方案報告：20名受試者在接種第2針或第3針前14天內(nèi)接種過減毒活疫苗。并在報告中陳述了針對違背方案的處理措施：①該20例第2針或第3針接種前合并接種減毒活疫苗的受試者均要求按研究程序完成后續(xù)研究內(nèi)容;②數(shù)據(jù)庫鎖定前，經(jīng)主要研究者、申辦方代表和統(tǒng)計方代表討論，該20例第2針或第3針接種前合并接種減毒活疫苗的受試者均納入了安全性分析和免疫原性分析。

2 國內(nèi)外法律法規(guī)對不依從/違背或偏離方案的定義和報告要求

我國《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》(2010年)中對不依從/違背方案(Non-compliance/Violation)的定義如下：指對倫理委員會批準(zhǔn)試驗方案的所有偏離，并且這種偏離沒有事先獲得倫理委員會的批準(zhǔn)，或者不依從/違背人體受試者保護規(guī)定和倫理委員會要求的情況[1]。

我國《疫苗臨床試驗質(zhì)量管理指導(dǎo)原則(試行)》(2013年)要求各試驗現(xiàn)場負責(zé)研究者要保證嚴格執(zhí)行試驗方案，如發(fā)生偏離和違背試驗方案的情況，要有相關(guān)記錄，并報告?zhèn)惱砦瘑T會[2]。即試驗過程中發(fā)生偏離和違背試驗方案的情況均要報告?zhèn)惱砦瘑T會。

我國《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(2020年)(Good Clinical Practice，以下稱“新版GCP”)明確倫理委員會應(yīng)當(dāng)關(guān)注并要求研究者及時報告的內(nèi)容：臨床試驗實施過程中為消除對受試者緊急危害的試驗方案的偏離或者修改；增加受試者風(fēng)險或者顯著影響臨床試驗實施的改變[3]。新版GCP沒有對方案偏離或違背作明確的區(qū)分，但是明確了報告的要求，與ICH-GCP相接軌。

人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH)GCP E3 明確規(guī)定了需要報告?zhèn)惱砦瘑T會審查的重要不依從/違背方案的類別:①受試者不符合入選標(biāo)準(zhǔn),但納入研究；②受試者符合退出標(biāo)準(zhǔn),但沒有讓其退出；③受試者接受錯誤的治療或不正確的劑量；④受試者使用了研究禁止的合并用藥。ICH不要求報告輕微的不影響受試者安全和權(quán)益,不影響研究科學(xué)性的偏離方案或違背GCP原則事件[4-5],但根據(jù)我國《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》(2010年)和《疫苗臨床試驗質(zhì)量管理指導(dǎo)原則(試行)》(2013年)的要求，倫理審查委員會對這種方案偏離和方案違背都是要求報告的，我國《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》(2010年)第四十二條明確說明倫理委員會應(yīng)要求申辦者和/或研究者就事件的原因、影響及處理措施予以說明，審查該事件是否影響受試者的安全和權(quán)益、是否影響試驗的風(fēng)險受益。根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》的規(guī)定，疫苗也納入藥品范圍進行管理，因此,對疫苗臨床試驗過程中發(fā)生的方案偏離/違背也需遵循我國GCP等相關(guān)法律法規(guī)的要求執(zhí)行。

美國國立衛(wèi)生研究院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會專業(yè)管理委員會管理過程工作組(NIH IRB Professional Administrators Committee Regulatory Process Workgroup)定義了方案偏離(protocol deviation，PD)和方案違背(protocol violation，PV)，區(qū)分PD和PV的關(guān)鍵在于不依從/違背或偏離的情況是否滿足以下4個條件：①是否影響受試者的安全和權(quán)益；②是否影響受試者繼續(xù)參加試驗的意愿；③是否影響數(shù)據(jù)質(zhì)量和完整性；④是否影響試驗結(jié)果。具備以上1項或多項屬性的即PV；不具備以上任何1項屬性的即PD[6]。

綜上，筆者根據(jù)國內(nèi)外法律法規(guī)對不依從/違背和偏離方案的理解，根據(jù)不依從方案嚴重程度的高低，將不依從方案分為方案違背(protocol violation)和方案偏離(protocol deviation)。這類不遵循和改變倫理委員會批準(zhǔn)的方案可能會影響受試者的安全和權(quán)益及研究的科學(xué)性即為方案違背，但只要沒有影響到受試者的安全和權(quán)益和研究的科學(xué)性，即可認定為輕微的方案偏離。

3 本倫理審查委員會對違背和偏離方案的管理要求

根據(jù)本倫理審查委員會2014—2019年受理的違背和偏離方案報告情況結(jié)合疫苗臨床試驗機構(gòu)違背和偏離方案報告SOP的規(guī)定，總結(jié)受理的方案偏離有：受試者未在方案規(guī)定的時間窗內(nèi)回訪，給予受試者編號不正確的疫苗(研究編號分配錯誤)，受試者年齡亞組分配錯誤，體溫測量為口腔體溫而非腋下體溫、實測值均未超出方案規(guī)定的37攝氏度，以及其他任何違背試驗特定的程序、但并未對受試者的權(quán)益、安全和健康或?qū)ρ芯拷Y(jié)果產(chǎn)生顯著影響的研究行為(如個別采集的血清樣本未能按方案要求在分離后20分鐘內(nèi)放入-20℃或以下冰箱進行冷凍；采集的血樣在分離血清前進行了水浴處理，以便獲得更多的血清樣本等違背研究特定程序的行為等)。

總結(jié)受理的方案違背有：違背方案規(guī)定的知情同意過程(受試者未簽署知情同意書，受試者在參加研究后才簽署知情同意書)，受試者不符合入組/排除標(biāo)準(zhǔn)，研究過程中符合提前中止研究標(biāo)準(zhǔn)而沒有讓受試者退出，受試者接受錯誤的免疫程序或劑量，受試者使用了方案禁用的合并用藥(疫苗)，發(fā)生可疑且非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)(SUSAR)但未上報，違背方案規(guī)定的研究疫苗使用與管理程序，任何其他違背試驗特定的程序致使對受試者的權(quán)益、安全和健康，或?qū)ρ芯拷Y(jié)果產(chǎn)生顯著影響的研究行為(如大量采集的血清樣本未能按方案要求在分離后20分鐘內(nèi)放入-20℃或以下冰箱進行冷凍，可能會影響到對研究結(jié)果的分析等行為)。

本倫理審查委員會規(guī)定需要報告的違背方案情況包括嚴重和持續(xù)違背方案或GCP原則可能對受試者的權(quán)益和安全以及研究的科學(xué)性造成顯著影響的情況，比如納入不符合方案規(guī)定的入排標(biāo)準(zhǔn)的受試者，受試者符合中止條件但并未讓其提前退出，受試者接受了方案禁止的合并用疫苗接種，研究者屢次不配合監(jiān)察和申辦方稽查，類似違背方案事件持續(xù)發(fā)生且研究者并不予以糾正等情況。本倫理審查委員會要求在研究過程中一旦發(fā)生上述情況，研究者都應(yīng)及時報告。秘書收到研究者遞交的違背方案報告后立即送原方案主審委員進行快審，由主審委員判定是否需要提交會議審查。而在實際操作過程中，研究者往往會因為不確定所發(fā)生的不依從方案情況是否屬于需要報告?zhèn)惱韺彶槲瘑T會的類別，而將研究過程中發(fā)生的所有方案不依從(包括違背和偏離)均報告過來。

4 案例分析

4.1 本案例違背方案特征和報告質(zhì)量分析

根據(jù)嚴重程度判定本案例屬于方案違背，本案例中的違背方案在數(shù)據(jù)庫鎖定核查材料時才發(fā)現(xiàn)并統(tǒng)一報告，事件發(fā)生距離上報的時間平均超過12個月，報告不及時錯過了最佳處理時機，不利于對發(fā)生違背方案事件受試者及其他受試者安全和權(quán)益的保護，且發(fā)生了類似事件有20例，說明該種方案違背情況持續(xù)發(fā)生，違背情況沒有得到重視并改善。方案違背報告中僅有第2針次或第3針次試驗疫苗接種時間，對違背方案事件的描述過于簡單，沒有具體描述發(fā)生原因和經(jīng)過，也沒有說明對受試者的權(quán)益、安全和健康以及研究結(jié)果的科學(xué)性有沒有產(chǎn)生顯著影響，違背方案報告的質(zhì)量有待提升。

4.2 結(jié)合案例探討疫苗臨床試驗中違背方案倫理審查的方式和要點

該案例中20名受試者在接種第2針次或3針次前14天內(nèi)接種了減毒活疫苗，顯然違背了研究方案的規(guī)定。

第一，倫理審查方式。倫理審查委員會辦公室收到研究者報告的方案違背報告，首先由秘書判斷屬于哪種類別，秘書判定為輕微的方案偏離可采取收到即審的快審方式，優(yōu)先選擇原方案主審委員進行審查。秘書判定為持續(xù)方案違背或較嚴重的方案違背，立即送原方案主審委員進行審查，同時，安排于當(dāng)月審查會議上會審查，如主審委員認為情況緊急，方案違背嚴重危害受試者安全和權(quán)益，可能影響研究的風(fēng)險受益比，需要采取緊急措施，應(yīng)召開緊急審查會議進行審查。必要時可以聘請獨立顧問就違背方案是否危害受試者安全和權(quán)益，以及是否影響研究結(jié)果的科學(xué)性提供審查咨詢意見。理論上根據(jù)新版GCP及本倫理審查委員會SOP的要求，方案偏離不再需要報告?zhèn)惱韺彶槲瘑T會。本案例中的方案違背可能會對受試者的安全和權(quán)益，以及研究結(jié)果的科學(xué)性產(chǎn)生影響，倫理審查辦公室受理后應(yīng)立即送原方案主審委員進行初步審查，遵從主審意見是否聘請獨立顧問，同時，安排于當(dāng)月審查會議進行會審。

第二，倫理審查要點。首先要判斷違背方案事件的發(fā)生是否影響事件相關(guān)受試者及其他受試者的安全和權(quán)益，是否對研究結(jié)果的科學(xué)性產(chǎn)生顯著影響，違背方案事件的性質(zhì)、程度與造成的后果是否嚴重，是否對違背方案采取了合適的處理措施(包括對違背方案事件本身的處理，以及對其他環(huán)節(jié)和其他受試者的預(yù)防措施，如是否需要修改方案、知情同意書或招募材料，是否需要啟動實地訪查工作，是否需要暫?；蚪K止研究等)[7]。

第三，倫理審查決定和建議。對違背方案的倫理審查決定可以是：同意繼續(xù)按原方案進行研究；必要的修正后同意；不同意繼續(xù)按原方案進行研究；終止或者暫停已同意的研究(包括暫停納入受試者)?！氨匾男拚笸狻蓖瑫r可以提出建議，建議包括(但不限于)：修正方案和/或知情同意書，重新獲取知情同意，重新培訓(xùn)研究者，在高年資研究人員指導(dǎo)下工作，限制參加研究的權(quán)利[7]；“不同意繼續(xù)按原方案進行研究”可同時拒絕受理來自該研究者的后續(xù)研究申請。必要時，建議疾控中心相關(guān)職能部門采取進一步管理措施。針對本案例，倫理委員會可要求研究者加強對發(fā)生違背方案事件所涉及受試者的跟蹤觀察頻率，并向倫理審查委員會報告受試者后續(xù)情況，確保受試者的安全和權(quán)益得到保障；同時要考慮受試者在接種第2針次或第3針次前具體幾天接種過減毒活疫苗的，前1天與前13天顯然還是有差別的。接種的哪種減毒活疫苗對本研究的免疫原性結(jié)果也是有著直接影響的，是同類疫苗還是非同類疫苗，可要求研究者補充信息，詳細說明違背方案具體發(fā)生時間和接種的減毒活疫苗種類、名稱等具體信息，補充完善報告內(nèi)容；進一步開展實地訪查，檢查知情同意書簽署情況，核實是否告知這20例第2針次或第3針次接種前合并接種減毒活疫苗的受試者監(jiān)護人參加研究工作已經(jīng)違背了方案規(guī)定，可能會影響到受試者的健康權(quán)益，是否留有記錄，判斷違背方案事件發(fā)生的責(zé)任主體，是因為研究者的原因還是受試者引起的方案違背，如確定為受試者原因引起的方案違背要對受試者進行依從性教育，如確定為研究者原因引起，需重新培訓(xùn)研究者，同時，還要確認研究者是否再次征求受試者監(jiān)護人意見，確認受試者監(jiān)護人是否表示要按研究程序完成后續(xù)研究內(nèi)容；加強對現(xiàn)場研究者的培訓(xùn)，在疫苗接種前做好問診篩查工作；建議該研究者在后續(xù)其他項目的研究過程中及時報告違背方案情況，并通報臨床試驗機構(gòu)以加強管理。

因該項目的研究人群為中國3月齡～5周歲健康嬰幼兒，是國家免疫規(guī)劃程序覆蓋人群，研究疫苗也為國家免疫規(guī)劃程序覆蓋疫苗，很可能與國家免疫規(guī)劃程序相沖突，雖然在初始審查的時候倫理審查委員會已要求研究者說明本疫苗研究與國家免疫規(guī)劃程序相沖突的解決辦法，明確抗體未陽轉(zhuǎn)受試者的后續(xù)處理方式，倫理審查委員會仍應(yīng)加強對該項目和其他同類研究的跟蹤審查，關(guān)注后續(xù)是否有持續(xù)的類似違背方案事件發(fā)生，如頻繁有類似違背事件發(fā)生，可建議申辦方/研究者修改研究方案和知情同意書。

5 結(jié)語

疫苗臨床試驗中違背方案事件的發(fā)生不僅影響試驗結(jié)果的準(zhǔn)確、可靠，更關(guān)乎受試者的安全和權(quán)益，如何高效、高質(zhì)量地審理違背方案事件報告，給研究者、申辦方更好的監(jiān)督和建議，保證受試者不受傷害和研究的科學(xué)性、倫理性是倫理審查委員會義不容辭的責(zé)任。倫理審查委員會成員要不斷學(xué)習(xí)、培訓(xùn)，提升發(fā)現(xiàn)問題、解決問題的審查能力，申辦方、監(jiān)察方和研究者也應(yīng)主動學(xué)習(xí)、積極培訓(xùn)、加強倫理意識，遇到違背/偏離方案事件及時處理，時刻貫徹以受試者為中心，努力降低違背/偏離方案事件的發(fā)生率，保證疫苗臨床研究項目的順利開展。