李煒霞

[摘要] 目的 分析不同化療途徑治療的宮頸癌患者經(jīng)PI3K/AKT信號(hào)通路采用順鉑及紫杉醇脂質(zhì)體治療的效果。 方法 選擇2017年9月至2018年6月在本院進(jìn)行宮頸癌化療的患者70例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A組（35例）及B組（35例），每組患者均使用順鉑及紫杉醇脂質(zhì)體進(jìn)行化療，其中A組患者通過(guò)靜脈滴注方式用藥，B組患者通過(guò)動(dòng)脈灌注方式用藥。采集全部患者的宮頸癌組織進(jìn)行檢查，比較兩組患者腫瘤組織中PI3K及AKTmRNA的表達(dá)情況，治療總有效率，1年、2年無(wú)病生存率，中位無(wú)病生存時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 B組腫瘤組織中PI3K及AKTmRNA的表達(dá)均低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;A組與B組患者治療總有效率分別為77.14%、94.29%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;A組與B組患者2年無(wú)病生存率分別為82.86%、97.14%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;B組平均無(wú)病生存時(shí)間長(zhǎng)于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;B組免疫力下降、骨髓抑制、過(guò)敏反應(yīng)及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 宮頸癌患者使用順鉑和紫杉醇脂質(zhì)體經(jīng)動(dòng)脈灌注方式實(shí)施化療，可提升治療效果、減少不良反應(yīng)，安全性較高，PI3K/AKT信號(hào)通路有望成為宮頸癌治療新方向。

[關(guān)鍵詞] 宮頸癌;化療;PI3K/AKT信號(hào)通路;順鉑;紫杉醇脂質(zhì)體

[Abstract] Objective To analyze the effects of cisplatin and paclitaxel liposomes in patients with cervical cancer treated by different chemotherapy pathways via PI3K/AKT signaling pathway. Methods A total of 70 patients who received chemotherapy for cervical cancer in our hospital from September 2017 and June 2018 were selected as the objects. According to the random number table method， they were divided into group A （35 cases） and group B （35 cases）. The patients in both groups were treated with cisplatin and paclitaxel liposome for chemotherapy. The patients in group A received drugs via intravenous drip， and group B received drugs via arterial infusion. The cervical cancer tissues from all patients were collected for examination. The expressions of PI3K and AKTmRNA in the tumor tissues were compared in the two groups of patients. The total effective rate of treatment， the one-year and two-year disease-free survival rate （DFSR）， the median disease-free survival time （DFST） and the adverse reactions（ARs） were compared between two groups. Results In tumor tissues， the expressions of PI3K and AKTmRNA in group B were significantly lower than those in group A（P<0.05）. The total effective rates of treatment for patients in group A and group B were 77.14% and 94.29%， respectively， the difference was statistically significant（P<0.05）. The two-year DFSR of patients in group A and group B were 82.86% and 97.14%， respectively， the difference was statistically significant（P<0.05）. In terms of average DFST， group B was significantly longer than group A（P<0.05）. In terms of immunity， bone marrow suppression， allergic reactions and gastrointestinal reactions， group B was significantly lower than group A（P<0.05）. Conclusion The intra-arterial infusion of cisplatin and paclitaxel liposomes can improve the therapeutic effect， and reduce adverse reactions for cervical cancer patients， with higher safety. In addition， the PI3K/AKT signaling pathway is expected to become a new direction for the treatment of cervical cancer.

[Key words] Cervical cancer; Chemotherapy; PI3K/AKT signaling pathway; Cisplatin; Paclitaxel liposomes

宮頸癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，其主要出現(xiàn)在子宮頸位置[1]。早期患者大多無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，一般在疾病篩查時(shí)才會(huì)被檢出;伴隨疾病的進(jìn)一步發(fā)展，患者可有接觸性出血及陰道異常出血等臨床表現(xiàn);當(dāng)處于疾病晚期時(shí)，因腫瘤對(duì)宮頸周?chē)M織或器官造成侵犯，會(huì)使患者出現(xiàn)肛門(mén)墜脹感、腿部腫脹、腎功能損傷及陰道大出血等臨床表現(xiàn)，對(duì)患者生命安全造成嚴(yán)重威脅[2-3]。因此，在疾病早期及時(shí)采取有效措施進(jìn)行治療，對(duì)改善疾病預(yù)后具有積極意義。當(dāng)前臨床對(duì)于宮頸癌通常采用根治性手術(shù)、放射及化學(xué)藥物治療，其中根治性手術(shù)對(duì)于早期患者可發(fā)揮良好的治療效果，但是對(duì)于腫瘤體積較大且存在炎癥及壞死等情況的患者，需要采取放射或化學(xué)藥物治療[4]。順鉑及紫杉醇脂質(zhì)體屬于臨床常用的化療藥物，但是臨床對(duì)于上述兩種藥物通過(guò)何種途徑實(shí)施化療的研究較少，一定程度上限制了宮頸癌化療效果的提升[5-6]。為提升順鉑及紫杉醇脂質(zhì)體的治療效果，本研究分別觀察采用靜脈滴注及動(dòng)脈灌注方式使用順鉑及紫杉醇脂質(zhì)體化療的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2017年9月至2018年6月在本院進(jìn)行宮頸癌化療的患者70例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A組（35例）及B組（35例）。A組年齡40～55歲，平均（47.19±2.42）歲;鱗癌18例、腺癌10例、鱗腺癌7例。B組年齡41～53歲，平均（47.25±2.53）歲;鱗癌19例、腺癌9例、鱗腺癌7例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：①符合宮頸癌診斷標(biāo)準(zhǔn);②納入研究前未進(jìn)行化學(xué)藥物治療;③患者及其家屬在充分了解研究目的及研究方法后自愿參加研究。排除標(biāo)準(zhǔn)[8]：①已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;②機(jī)體肝腎功能有明顯異常者;③存在嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙，無(wú)法正常進(jìn)行言語(yǔ)交流者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2方法

全部患者入院后均完善相關(guān)檢查，A組患者通過(guò)靜脈滴注方式進(jìn)行化學(xué)藥物治療，對(duì)患者實(shí)施預(yù)處理，肌內(nèi)注射40 mg鹽酸苯海拉明注射液（新鄉(xiāng)市常樂(lè)制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H41020225， 20 mg/1 mL/支），靜脈推注5 mg地塞米松磷酸鈉注射液[四川省長(zhǎng)征藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H51020684，5 mg/（1 mL·支）]，靜脈滴注100 mg西咪替丁注射液[黑龍江省格潤(rùn)藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H23022978，0.2 g/（2 mL·支）]，用藥后半小時(shí)靜脈滴注注射用紫杉醇脂質(zhì)體（Fresenius Kabi USA，LLC，批準(zhǔn)文號(hào)：H20130650，100 mg/瓶），首次用藥劑量為155 mg/m2;第2天靜脈滴注順鉑注射液[云南個(gè)舊生物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H53021740，10 mg/（2 mL·瓶）]，藥物使用劑量為75 mg/m2，連續(xù)用藥4周為1個(gè)治療周期，共用藥2個(gè)周期。B組患者通過(guò)動(dòng)脈灌注方式進(jìn)行化學(xué)藥物治療，首先進(jìn)行股動(dòng)脈穿刺并置管，并于盆腔動(dòng)脈實(shí)施血管造影，依據(jù)患者腫瘤情況合理挑選插管類(lèi)型，將有明膠海綿栓塞的導(dǎo)管前端放置在腫瘤供血血管中，實(shí)施動(dòng)脈灌注治療，注射用紫杉醇脂質(zhì)體及順鉑注射液使用劑量均與A組相同，灌注結(jié)束后將導(dǎo)管拔除，穿刺部位加壓包扎，并囑患者在治療后平臥休息8 h以上。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①比較兩組患者腫瘤組織中PI3K及AKTmRNA的表達(dá)情況，總RNA采用Trizol試劑進(jìn)行提取，嚴(yán)格按照檢測(cè)試劑盒使用說(shuō)明進(jìn)行相關(guān)操作，然后逆轉(zhuǎn)錄cDNA，采用ABI7900高通量實(shí)時(shí)熒光定量PCR系統(tǒng)進(jìn)行定量逆轉(zhuǎn)錄檢測(cè)，并將GAPDH作為內(nèi)部參考。②比較兩組患者的治療效果，干預(yù)后患者機(jī)體內(nèi)無(wú)腫瘤存在，徹底治愈為效果優(yōu)異;干預(yù)后患者機(jī)體內(nèi)腫瘤數(shù)量明顯下降，同時(shí)腫瘤體積縮小超過(guò)1/2為效果尚可;干預(yù)后患者機(jī)體內(nèi)腫瘤體積縮小不足1/2或體積增大小于原體積的1/4為效果一般;干預(yù)后患者機(jī)體內(nèi)腫瘤體積增長(zhǎng)超過(guò)原體積的1/4或腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移為效果差[9]。治療總有效率=（效果優(yōu)異+效果尚可）例數(shù)/總例數(shù)×100%。③比較兩組患者1年、2年無(wú)病生存率及中位無(wú)病生存時(shí)間。④比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)包括免疫力下降、骨髓抑制、過(guò)敏反應(yīng)、外周神經(jīng)炎、肝腎功能損害及胃腸道反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腫瘤組織中PI3K及AKTmRNA表達(dá)情況比較

A組患者腫瘤組織中PI3K及AKTmRNA表達(dá)均高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療效果比較

A組患者治療總有效率低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者1年、2年無(wú)病生存率及中位無(wú)病生存時(shí)間比較

A組患者1年無(wú)病生存率與B組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;A組患者2年無(wú)病生存率低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。A組患者平均無(wú)病生存時(shí)間為（20.23±1.15）個(gè)月，短于B組的（29.35±1.18）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=32.746，P<0.05）。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

B組患者免疫力下降、骨髓抑制、過(guò)敏反應(yīng)及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3討論

受到強(qiáng)化健康教育、宮頸癌篩查及人乳頭瘤病毒疫苗接種等措施影響，臨床宮頸癌患病率逐漸下降。宮頸原位癌好發(fā)于30～35歲女性，浸潤(rùn)癌好發(fā)于45～55歲女性[10-11]?；熓菍m頸癌常用的治療方式之一，使用化療藥物后，藥物隨血液循環(huán)分布在機(jī)體大部分器官及組織中，對(duì)于存在全身播散傾向和發(fā)生轉(zhuǎn)移的中晚期腫瘤具有良好治療效果[12]。順鉑及紫杉醇聯(lián)合用藥是當(dāng)前臨床常用的化療方式，化療藥物治療效果在一定程度上受到用藥途徑的影響，對(duì)于宮頸癌患者采用何種途徑進(jìn)行順鉑及紫杉醇藥物治療尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，限制了疾病治療水平的提升[13]。因此，臨床將宮頸癌采用何種方式進(jìn)行化學(xué)藥物治療作為研究重點(diǎn)。

順鉑在治療腫瘤中的作用主要包括以下幾個(gè)方面：①基因水平。順鉑可提升DNA修復(fù)功能，強(qiáng)化其抑制細(xì)胞凋亡能力。②細(xì)胞解毒。順鉑可提升細(xì)胞內(nèi)解毒能力。③藥物代謝。順鉑可使轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常表達(dá)[14-15]。當(dāng)前臨床已經(jīng)在多種惡性腫瘤疾病中發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT信號(hào)通路被激活，AKT通常指蛋白激酶B（PKB），是一種在PI3K下游發(fā)揮作用的絲氨酸/蘇氨酸激酶，在細(xì)胞存活及凋亡中起到重要作用，在獲得性腫瘤抗藥性細(xì)胞中，傾向于增加AKT的激活;P13 Kinase-AKT信號(hào)途徑是一條經(jīng)典的信號(hào)途徑，當(dāng)P13 Kinase被抑制時(shí)，AKT的激活也相應(yīng)被抑制[16]。研究結(jié)果顯示，在化療過(guò)程中，AKT的過(guò)量表達(dá)可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞耐藥性[17]。當(dāng)AKT過(guò)量表達(dá)時(shí)，會(huì)在化療過(guò)程中發(fā)揮調(diào)節(jié)癌細(xì)胞耐藥性的作用。AKT3是AKT家族中最重要的成員之一，在細(xì)胞增殖、腫瘤出現(xiàn)、細(xì)胞分化及凋亡方面發(fā)揮一定作用。在劉忠等[18]的研究中，通過(guò)對(duì)宮頸癌患者采用不同化療方式進(jìn)行治療，結(jié)果顯示靜脈滴注組治療總有效率為68.74%，2年無(wú)病生存率為70.20%;動(dòng)脈灌注組治療總有效率為81.26%，2年無(wú)病生存率為79.40%，提示對(duì)宮頸癌患者采用動(dòng)脈灌注方式進(jìn)行化療，可提升治療效果及無(wú)病生存率。在本研究中，B組患者腫瘤組織中的PI3K及AKTmRNA表達(dá)均低于A組（P<0.05），提示實(shí)施動(dòng)脈灌注化療可減少腫瘤組織中PI3K及AKTmRNA的表達(dá)量。隨著對(duì)化療藥物研究的不斷深入，化療藥物給藥途徑也逐漸受到臨床關(guān)注，合理選擇化療途徑對(duì)提升治療效果具有積極意義。本研究中，B組患者的治療總有效率為94.29%，顯著高于A組的77.14%（P<0.05）;B組患者2年無(wú)病生存率及平均無(wú)病生存時(shí)間均高于A組（P<0.05）;B組免疫力下降、骨髓抑制、過(guò)敏反應(yīng)及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均低于A組（P<0.05），該結(jié)果提示動(dòng)脈灌注化療通過(guò)導(dǎo)管技術(shù)探尋腫瘤供養(yǎng)動(dòng)脈，將抗癌藥物及栓塞劑直接注入腫瘤組織中，一方面可將高濃度藥物直接作用于局部，發(fā)揮最大的抗腫瘤作用，對(duì)全身毒副作用較小，大部分患者可接受;另一方面，將腫瘤供血血管阻塞，使腫瘤喪失血供壞死，從而達(dá)到抗腫瘤的效果[19-20]。動(dòng)脈灌注相較于靜脈用藥，能夠?qū)⒏邼舛鹊乃幬镏苯幼饔糜诰植?，可提升腫瘤局部化療藥物濃度，發(fā)揮最大的抗腫瘤效果，并且還可在一定程度上減少全身毒副作用，確保大部分患者能有效地接受治療，因此安全性較高，可提升患者的存活率。

綜上所述，通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路實(shí)施動(dòng)脈灌注順鉑及紫杉醇脂質(zhì)體進(jìn)行宮頸癌化療，可提升治療效果和安全性、降低不良反應(yīng)，應(yīng)用價(jià)值較高。

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（收稿日期：2020-10-18）