河北省藥品醫(yī)療器械檢驗(yàn)研究院 （河北 石家莊 050200）

內(nèi)容提要： 目的：探討醫(yī)用超聲耦合劑及其添加消毒劑的應(yīng)用和質(zhì)量控制現(xiàn)狀。方法：比對(duì)醫(yī)用超聲耦合劑醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、醫(yī)療器械分類目錄、豁免臨床文件與消毒技術(shù)規(guī)范、消毒劑產(chǎn)品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)在消毒劑應(yīng)用要求和質(zhì)量控制方面的相關(guān)規(guī)定。結(jié)果：由于管理部門和技術(shù)要求不同，對(duì)消毒劑的應(yīng)用部位、作用時(shí)間、有關(guān)物質(zhì)限量和生物學(xué)評(píng)價(jià)要求存在一定差異。結(jié)論：已上市醫(yī)用超聲耦合劑多數(shù)添加不同的消毒劑，臨床使用不應(yīng)忽視所添加消毒劑的種類和應(yīng)用要求，應(yīng)加強(qiáng)超聲耦合劑的質(zhì)量控制，以確保其安全性。

在超聲診斷和治療中超聲探頭通常反復(fù)共用，為減少交叉感染，臨床應(yīng)用的超聲耦合劑多添加消毒劑。行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY 0299-2016在修訂中增加了對(duì)消毒劑，之后，醫(yī)療器械分類目錄和豁免臨床試驗(yàn)等相關(guān)文件也包涵了消毒劑。在我國(guó)，超聲耦合劑和消毒劑屬于不同行政部門監(jiān)管，技術(shù)要求和適用范圍的管理也不盡相同。當(dāng)前所添加消毒劑成分的控制和應(yīng)用范圍多不規(guī)范，分析相關(guān)規(guī)定和所用消毒劑的要求和現(xiàn)狀，探討醫(yī)用超聲耦合劑的質(zhì)量控制和合理應(yīng)用。

1.技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)與法規(guī)要求

1.1 行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY 0299的修訂

《醫(yī)用超聲耦合劑》YY 0299-2008[1]定義醫(yī)用超聲耦合劑為“在超聲診斷和治療操作中，充填或涂敷于皮膚-黏膜與探頭（或治療頭）輻射面之間，用于透射聲波的中介媒質(zhì)”。2016-01-26，YY 0299-2016[2]修訂為“在超聲診斷和治療操作中，充填或涂敷超聲探頭、治療頭與人體組織之間，用于透射超聲波的中介媒質(zhì)”。即將產(chǎn)品適用部位由“皮膚”“黏膜”擴(kuò)展為“人體組織”。

新標(biāo)準(zhǔn)的適用范圍修訂為“在超聲診斷和治療操作中用作探頭、治療頭與人體組織之間的透聲媒質(zhì)”。相比于YY 0299-2008適用范圍第二款“在超聲診斷和治療操作中用作探頭（或治療頭）與皮膚之間的透聲媒質(zhì)”，及第四款強(qiáng)調(diào)該標(biāo)準(zhǔn)“不適用于術(shù)中超聲操作中與組織切口直接接觸的產(chǎn)品”。顯然，取消了原標(biāo)準(zhǔn)不適用的限制內(nèi)容，而由“皮膚”擴(kuò)展至“人體組織”。

在標(biāo)準(zhǔn)的“分類和用途”表中將產(chǎn)品分為二類：其一，非無菌型（非消毒型、消毒型），用途為“在完好皮膚上進(jìn)行的超聲診斷、治療操作”；其二，無菌型。用途有三：“1）術(shù)中超聲、穿刺活檢等在創(chuàng)口和非完好皮膚上進(jìn)行的超聲診斷、治療操作；2）經(jīng)食管、陰道、直腸等接觸完好黏膜的超聲診斷、治療操作；3）對(duì)嬰兒進(jìn)行的診斷、治療操作?！奔纯捎糜趧?chuàng)口和非完好皮膚。

1.2 分類目錄與預(yù)期用途

2017-08-31，原國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布《醫(yī)療器械分類目錄》[3]，其中超聲探頭（06-08-04）預(yù)期用于“經(jīng)體表、直腸和陰道”“經(jīng)食道、血管內(nèi)、術(shù)中經(jīng)人體內(nèi)部組織，和/或用于超聲導(dǎo)航等領(lǐng)域”。

超聲耦合劑（06-08-01）為“超聲診斷或治療操作中，充填或涂敷于皮膚-黏膜與探頭（或治療頭）輻射面之間，用于透射聲波的中介媒質(zhì)”。預(yù)期用途包括“術(shù)中超聲、穿刺活檢等侵入性操作，經(jīng)直腸、經(jīng)陰道、經(jīng)食管等接觸黏膜的操作，及對(duì)非完好皮膚和新生兒進(jìn)行的操作”。

醫(yī)療器械分類目錄對(duì)超聲耦合劑定義中僅為“皮膚、黏膜”，未涉及“人體組織”；而用途涵蓋了“侵入性操作”和“非完好皮膚”。組成成分中不含消毒劑，預(yù)期用途也未提及消毒作用。

1.3 豁免臨床與產(chǎn)品描述

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2018-09-28修訂《豁免臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄》[4]，包涵腔道用和消毒型兩類醫(yī)用超聲耦合劑，均增加了消毒劑成分。

消毒型醫(yī)用超聲耦合劑（06-08-01）“由消毒劑（如三氯羥基二苯醚）、丙二醇、丙三醇、三乙醇胺、卡波姆組成；無菌提供”“用于改善探頭與患者皮膚/黏膜之間的超聲耦合效果，并具有消毒皮膚、黏膜功能”。

腔道用醫(yī)用超聲耦合劑（06-08-01）“由三氯羥基二苯醚、丙二醇、丙三醇三乙醇胺、卡波姆組成；可以以無菌形式提供；涂布于腔內(nèi)超聲探頭頭端，供提高腔內(nèi)黏膜與探頭的超聲耦合用”。組成中的三氯羥基二苯醚為消毒劑。

2.質(zhì)量控制與應(yīng)用討論

2.1 應(yīng)用部位與使用限制

YY 0299-2016標(biāo)準(zhǔn)引用的《皮膚消毒劑衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》GB 27951-2011[5]定義“人體表面的正常無損傷的皮膚”為完整皮膚，“人體表面損傷的皮膚”為破損皮膚。皮膚消毒劑僅限用于皮膚及表面損傷皮膚?！娥つは緞┩ㄓ靡蟆稧B 27954-2011[6]定義黏膜消毒為“殺滅或清除口腔、鼻腔、陰道及外生殖器等黏膜病原微生物的過程，并達(dá)到消毒要求”。此定義中的黏膜均為正常自然腔道黏膜。

《胍類消毒劑衛(wèi)生要求》GB 26367-2010[7]“適用于外科手消毒、皮膚黏膜及物體表面消毒”?！斗宇愊緞┬l(wèi)生要求》GB 27947-2011[8]規(guī)定“三氯羥基二苯醚為主要?dú)⒕煞值南緞┻m用于衛(wèi)生洗手、皮膚、黏膜、物品表面和織物等消毒”。此兩類消毒劑均用于正?！捌つw”“黏膜”，而且三氯羥基二苯醚不適用于外科手消毒。

《醫(yī)療器械分類目錄》和YY 0299標(biāo)準(zhǔn)均提及可用于“非完好皮膚”。而“非完好皮膚”與“破損皮膚”是否相同，無從判斷。有關(guān)消毒劑的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及消毒技術(shù)規(guī)范針對(duì)人體消毒的部位明確為手、皮膚、破損皮膚、黏膜，而未提及可用于創(chuàng)口、血管內(nèi)或內(nèi)部組織等。

2.2 毒理學(xué)要求與生物學(xué)評(píng)價(jià)

《消毒技術(shù)規(guī)范》（2002年版）[9]將消毒劑分為三類。除按第一類、第二類或第三類消毒劑的要求進(jìn)行毒理學(xué)試驗(yàn)（如急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)、致突變?cè)囼?yàn)）外，對(duì)用于皮膚的消毒劑，如果偶爾使用或間隔數(shù)日使用的消毒劑，采用一次完整皮膚刺激試驗(yàn)；對(duì)接觸皮膚傷口的消毒劑，還必須增做一次破損皮膚刺激試驗(yàn)；接觸創(chuàng)面的消毒劑，應(yīng)增做眼刺激試驗(yàn)。使用過程中，必須接觸皮膚的其他消毒劑，也要求增做完整皮膚刺激試驗(yàn)。對(duì)于黏膜消毒劑還必須做急性眼刺激和陰道黏膜刺激試驗(yàn)；如果偶爾使用或間隔數(shù)日使用的消毒劑，采用一次陰道黏膜刺激試驗(yàn)。

《黏膜消毒劑通用要求》規(guī)定黏膜消毒劑毒理學(xué)指標(biāo)包括急性經(jīng)口毒性實(shí)驗(yàn)、一項(xiàng)致突變?cè)囼?yàn)、一次/多次眼刺激試驗(yàn)、一次/多次陰道黏膜刺激試驗(yàn)。《皮膚消毒劑衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定皮膚消毒劑毒理學(xué)指標(biāo)包括急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)、一次完整皮膚刺激試驗(yàn)、致突變?cè)囼?yàn)，對(duì)應(yīng)用于破損皮膚的需增加破損皮膚刺激和急性眼刺激試驗(yàn)?！夺t(yī)療器械消毒劑衛(wèi)生要求》GB/T 27949-2011[10]提出對(duì)器械的腐蝕性的技術(shù)要求和毒理學(xué)安全要求，如急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)、致突變?cè)囼?yàn)。

YY 0299-2016第6.3條要求“消毒型產(chǎn)品應(yīng)具有消毒作用，并應(yīng)按照國(guó)家《消毒技術(shù)規(guī)范》（2002年版）和GB/T 27949、GB/T 27951中的相應(yīng)要求予以規(guī)定和公布”。其消毒功能主要作用于超聲耦合探頭和人體應(yīng)用部位。YY 0299-2016第6.2條生物相容性要求包括細(xì)胞毒性、皮膚刺激、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)3項(xiàng)指標(biāo)，分別采用GB/T 14233.2-2005[11]和GB/T 16886.10-2005[12]標(biāo)準(zhǔn)方法。兩者在試驗(yàn)項(xiàng)目設(shè)定和試驗(yàn)方法選擇方面有所不同。與之相比增加了細(xì)胞毒性要求，而缺少對(duì)急性經(jīng)口毒性、破損皮膚刺激、眼刺激、黏膜刺激等要求。

2.3 化學(xué)物質(zhì)限量

應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品中有害重金屬的限量，《化妝品衛(wèi)生規(guī)范》（2007年版）規(guī)定了有毒物質(zhì)限量，如“汞1mg/kg，鉛40mg/kg，砷10mg/kg”等?！娥つは緞┩ㄓ靡蟆芬?guī)定“汞＜1mg/L，鉛＜40mg/L，砷＜10mg/L”。二者要求相同。

質(zhì)量控制過程應(yīng)特別關(guān)注所用消毒劑原料的純度和有毒物質(zhì)限量?！斗宇愊緞┬l(wèi)生要求》針對(duì)三氯羥基二苯醚要求原料純度應(yīng)在“97%～103%”，并規(guī)定了2，4-二氯酚、3-氯酚、4-氯酚、多氯呋喃等9種相關(guān)雜質(zhì)的限量指標(biāo)。

《化妝品衛(wèi)生規(guī)范》（2007年版）[13]規(guī)定了化妝品中所用防腐劑品種和使用要求，包括最大允許使用濃度、使用范圍和限制條件。YY 0299-2016第5.4條規(guī)定“所用防腐、消毒物質(zhì)的種類、性質(zhì)、含量，應(yīng)符合《化妝品衛(wèi)生規(guī)范》（2007年版）表4和GB/T 27949、GB/T 27951中的相關(guān)要求”，卻未對(duì)有害化學(xué)物質(zhì)給予足夠的關(guān)注。

2.4 應(yīng)用劑量與作用時(shí)間

影響消毒效果和安全的主要因素是消毒劑的應(yīng)用劑量和作用時(shí)間?！斗宇愊緞┬l(wèi)生要求》規(guī)定了消毒劑的使用方式和時(shí)間，如皮膚消毒（擦洗）“≤5min”，黏膜消毒（擦洗或沖）“≤5min”。在超聲診斷操作中使用超聲耦合劑的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短不一，應(yīng)關(guān)注其中所含消毒劑使用時(shí)間的規(guī)定。

為加強(qiáng)對(duì)皮膚黏膜消毒劑安全性的監(jiān)管，2003年原衛(wèi)生部下達(dá)了《關(guān)于發(fā)布皮膚粘膜消毒劑中部分成分限量值規(guī)定的通知》[14]，規(guī)定2,4,4’-三氯-2’-羥基二苯醚限量濃度（W/V）：皮膚消毒“2.00%”，“粘膜消毒0.35%”。《皮膚消毒劑衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定三氯羥基二苯醚消毒劑“有效總量≤20g/L”；《黏膜消毒劑通用要求》規(guī)定三氯羥基二苯醚消毒劑應(yīng)用液中的有效成分“總量≤3500mg/L”；《酚類消毒劑衛(wèi)生要求》規(guī)定應(yīng)用液中的有效成分總量：皮膚消毒“≤2.0%”，黏膜消毒“≤0.35%”。此兩種限量要求一致。此外，《胍類消毒劑衛(wèi)生要求》規(guī)定有效總量為“（2～45）g/L”，如聚六亞甲基雙胍。

《化妝品衛(wèi)生規(guī)范》（2007年版）也規(guī)定了化妝品組分中限制使用防腐劑的種類和限量，其中三氯生[三氯羥基二苯醚，亦稱三氯生（Triclosan），CAS 3380-34-5，分子式：C12H7Cl3O2，化學(xué)名稱：2,4,4’-三氯-2’-羥基二苯醚（2,4,4’-trichloro-2’-hydroxydiphenyl ether）]最大允許使用濃度“0.3%”。此限量與作為消毒劑的限量不同，顯然是由于在使用中持續(xù)時(shí)間的不同。而超聲耦合劑的相關(guān)管理要求及產(chǎn)品說明書中沒有對(duì)所添加消毒劑的用量和作用時(shí)間給予明確規(guī)定。

3.討論與結(jié)論

在我國(guó)，消毒劑屬于衛(wèi)生部門監(jiān)管，醫(yī)用超聲耦合劑作為醫(yī)療器械屬于藥品管理部門監(jiān)管，對(duì)其中消毒劑的應(yīng)用和技術(shù)管理要求存在一定差異，不同文件、標(biāo)準(zhǔn)之間也存在不一致之處。經(jīng)查國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站（http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2042/），目前已批準(zhǔn)上市的超聲耦合劑中所用消毒劑多數(shù)為三氯羥基二苯醚、聚六亞甲基雙胍鹽酸鹽，此外也有添加聚己雙胍復(fù)合殺菌劑、納米銀、A.SAP抗菌劑等，但未明確添加消毒劑的劑量；適用范圍為皮膚、完整及破損皮膚、腔道、黏膜，個(gè)別產(chǎn)品宣稱適用于經(jīng)皮穿刺和術(shù)前術(shù)后檢查和治療；具有消毒皮膚、黏膜功能，但未明確給出作用時(shí)間的限制信息。

超聲探頭的重復(fù)共用是造成交叉感染的主要途徑，診斷操作中在利用含消毒劑的醫(yī)用超聲耦合劑對(duì)超聲探頭消毒的同時(shí)，其消毒劑成分對(duì)人體的影響也不容忽視。建議在臨床應(yīng)用中須重視其所含消毒劑種類、劑量、應(yīng)用部位并合理控制其應(yīng)用時(shí)間；在質(zhì)量控制中應(yīng)有效地控制消毒劑原料中的有關(guān)化學(xué)雜質(zhì)、重金屬限量，并按照預(yù)期用途提供較完整的生物相容性評(píng)價(jià)結(jié)果，以確保達(dá)到安全應(yīng)用的目的。

產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)修訂中應(yīng)注重相關(guān)添加劑的質(zhì)量控制要求。