廣東省醫(yī)療器械質量監(jiān)督檢驗所，國家藥品監(jiān)督管理局體外循環(huán)器械重點實驗室，廣州市生物醫(yī)用血液凈化材料研究與開發(fā)重點實驗室 （廣東 廣州 510663）

內容提要： 通過對近五次國家醫(yī)療器械專項監(jiān)督抽檢空心纖維血液透析器專項工作進行探討，對行業(yè)標準、注冊情況以及抽檢情況進行匯總分析，討論透析器通過抽檢發(fā)現(xiàn)不合格原因和監(jiān)管現(xiàn)狀等，為國內廠家提升產品質量以及監(jiān)管部門加強監(jiān)管工作提供參考。

空心纖維血液透析器（簡稱，透析器）以高分子材料制成，由透析膜與外殼、封裝材料、頂蓋、密封環(huán)、血液及透析液保護帽、O型圈等構成，需與血液透析裝置配合使用，用于慢性腎功能衰竭等患者進行血液透析用。血液透析裝置對患者動靜脈壓、血液溫度進行監(jiān)控，透析器利用透析膜的作用，通過血液透析及相關治療血液凈化裝置的體外循環(huán)血路將患者血液與透析液同時引進透析器，在透析膜兩側呈反方向流動，憑借血液與透析液之間的濃度梯度、滲透梯度和水壓梯度，依靠彌散、對流、吸附等方式通過單向流動的透析液不斷清除人體內的毒素，并通過超濾和滲透清除人體內多余水和溶質，同時利用透析液補充需要的物質，模擬人體的腎臟功能，減少患者體內生化物質紊亂及液體、電解質和酸堿度不平衡的狀態(tài)，起到治療的作用。

近年來，隨著國家加強對醫(yī)保政策的落實，衛(wèi)生部已將尿毒癥納入醫(yī)保，更多省份也將血液透析等相關治療納入醫(yī)療保障體系，透析患者將更有能力采用透析治療方案延續(xù)生命，基于此，透析器的臨床使用量也在迅速增長，對該產品進行研發(fā)生產的企業(yè)也逐年增加。但由于不同廠家生產的產品質量不一，產品的穩(wěn)定性也有差異，而這種差異就可能引起各種不良事件。透析器是與人體血液直接接觸的醫(yī)療器械，技術、性能和安全性要求極高，為確保透析器的生產、使用環(huán)境良好，保障患者的用械安全，減少因質量問題引發(fā)的不良事件，國家藥品監(jiān)督管理局在2014、2015、2018至2020年對透析器展開了專項監(jiān)督抽檢工作，全面評價該類產品的質量及使用情況。經統(tǒng)計，這五次專項抽檢工作共計抽檢樣品295批，符合檢驗方案要求的樣品289批，不合格樣品6批，不合格檢出率2.03%，不合格項目主要集中在清除率以及超濾率。

廣東省醫(yī)療器械質量監(jiān)督檢驗所是全國十大醫(yī)療器械檢驗中心之一，全國醫(yī)用體外循環(huán)設備標準化技術委員會秘書處掛靠單位，同時還是國家藥品監(jiān)督管理局體外循環(huán)器械重點實驗室，國家醫(yī)療器械監(jiān)督專項抽檢空心纖維血液透析器牽頭檢驗單位。本文結合國家專項監(jiān)督抽檢情況，對透析器的行業(yè)標準、注冊情況、以及監(jiān)管現(xiàn)狀等基本概況進行探討，為廠家提升產品質量以及監(jiān)管部門加強監(jiān)管工作提供參考。

1.產品標準現(xiàn)狀

根據(jù)醫(yī)療器械分類目錄規(guī)定，透析器屬于10-04血液凈化及腹膜透析器具-01血液透析器具，按照Ⅲ類醫(yī)療器械管理，屬于國家重點監(jiān)管醫(yī)療器械[1]。1991年10月12日原國家醫(yī)藥管理局首次制定和發(fā)布了YY 0053-1991《空心纖維透吸器》。隨著對該類產品認識的深入，原國家食品藥品監(jiān)督管理局于2008年4月25日發(fā)布了YY 0053-2008《心血管植入物和人工器官血液透析器、血液透析濾過器、血液濾過器和血液濃縮器》。2013年1月4日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心發(fā)布了一次性使用透析器產品注冊技術審查指導原則（2013年第3號），依據(jù)該指導原則的要求，2016年3月23日原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了YY 0053-2016《血液透析及相關治療血液透析器、血液透析濾過器、血液濾過器和血液濃縮器》，對透析器的無菌、熱原、機械密合性能和使用性能方面等項目進行了嚴格規(guī)定，并統(tǒng)一了相關技術指標的檢測方法[2]。

2.產品注冊情況

由于透析器生產技術要求極高，而我國廠家起步晚，技術相對不成熟，特別是透析膜，生產技術遠落后歐洲和日本廠家，競爭力較低，市場占有率并不高。在2014年開展國家專項監(jiān)督抽檢工作時，國內有效注冊證12個，來自8家生產企業(yè)；進口有效注冊證61個，來自14家國外生產企業(yè)、12家國內代理商，國產產品有效注冊證占總數(shù)僅16.44%。隨著對透析器產品的認識不斷加深，加上國家醫(yī)改政策的傾斜與深入，國內生產企業(yè)自主研發(fā)能力不斷增強，生產工藝不斷改進，國內產品質量不斷提高，市場份額也在逐漸增加。在2020年開展國家專項監(jiān)督抽檢工作時，國內有效注冊證30個，來自15家生產企業(yè)（相較于2014年有效注冊證增加18個，增幅150%；生產企業(yè)增加7家，增幅87.5%）；進口有效注冊證44個，來自12家國外生產企業(yè)、11家國內代理商（相較于2014年有效注冊證減少17個，降幅27.87%；生產企業(yè)減少2家，降幅14.29%；國內代理商減少1家，降幅8.33%），國產產品有效注冊占總數(shù)已提升至38.96%。

雖然市場份額近年來在不斷提升，但不可否認國內廠家自主創(chuàng)新能力的不足，特別是透析膜等關鍵技術的落后，大大影響了廠家的研發(fā)能力。目前，透析膜等原材料大部分國內廠家仍需通過國外供應商進行購買。但在國家大力扶持國產產品的政策下，已陸續(xù)有國內廠家開始研發(fā)并使用國產生產線投入生產，雖然穩(wěn)定性和安全性仍需繼續(xù)經過臨床使用效果進行觀察，但從長遠看這是國產產品發(fā)展歷程中重要且意義深刻的進展。

3.監(jiān)管抽檢情況

透析器是國家重點監(jiān)管醫(yī)療器械，日常監(jiān)管主要通過各級藥品監(jiān)管部門對生產、經營以及生產企業(yè)進行飛檢以及產品抽檢來落實。由于不時有患者感染、透析器破膜等不良事件發(fā)生，2014年～2020年，國家藥品監(jiān)督管理局已開展五次專項監(jiān)督抽檢工作。其中2014年抽檢樣品132批，無不合格樣品；2015年抽檢樣品48批，不合格樣品2批；2018年抽檢樣品37批，不合格樣品3批；2019年抽檢樣品31批，不合格樣品1批；2020年抽檢樣品47批，無不合格樣品，總體不合格檢出率為2.03%。從抽檢結果來看，總體質量水平較好，不合格主要集中在清除率與超濾率，而這兩個項目是透析器最重要的性能指標。

清除率是指穿過血液透析器或血液濾過器的純溶質。常用小分子物質（如尿素、肌酐）和中分子物質（如維生素B12、β2-微球蛋白）作為評價透析器清除率的指標[2]。根據(jù)YY 0053-2016中條款3.5.1要求，對尿素、肌酐、磷酸鹽和維生素B12的清除率應符合生產企業(yè)的規(guī)定，血液及透析液的流速應覆蓋生產企業(yè)規(guī)定的范圍[3]。清除率參數(shù)反映了透析膜對純溶質的清除能力，簡單理解就是產品對代謝廢物、毒素的清除效果，通過清除率的參數(shù)就可以知道透析器對各種有害溶質的清除效果。

超濾率是指透析器去除患者體內多余水分、保證患者液體平衡的能力。根據(jù)YY 0053-2016中條款3.5.2要求，超濾率應符合生產企業(yè)的規(guī)定，試驗應覆蓋生產企業(yè)規(guī)定的跨膜壓和血液流速的范圍[3]。超濾率系數(shù)反映了透析膜對水的清除能力，簡單理解就是產品的除水效果。醫(yī)生在臨床治療中會針對患者的實際情況，再通過廠家給出的規(guī)定數(shù)值來選取適合患者使用的不同規(guī)格的透析器開展治療。產品不合格直接影響了醫(yī)生對產品的選擇，清除率影響患者血透治療效果，超濾率影響患者實際脫水效果，進而引發(fā)各種不良反應后果。

4.小結

結合抽檢結果，透析器不合格項目均為性能指標，原因有可能是因為廠家未能按照自定的技術要求組織生產，出廠檢驗機制不夠完善，也有可能廠家對產品性能缺乏足夠的實驗來驗證。而這些問題都需要通過監(jiān)管手段來督促廠家去完善質量體系的管理，并提升生產過程的質檢水平。

血液透析治療行業(yè)發(fā)展迅速，市場使用量也在快速增長，各大綜合醫(yī)院血液透析治療中心發(fā)展非常迅速，也出現(xiàn)更多的有資質的第三方民營?？漆t(yī)院。產品質量不斷升級發(fā)展，也在慢慢地改變著傳統(tǒng)市場的格局，國內廠家在國家的扶持下將繼續(xù)對產品進行研究，對工藝進行改進，提高產品質量，加大市場占有率，甚至將產品遠銷國外。國外廠家在國內產品質量不斷提高的沖擊下，也需不斷進行研發(fā)升級才能繼續(xù)穩(wěn)定中國市場。國內外產品的有力競爭，其實給患者帶來了更多益處，如選擇性更多、價格更優(yōu)惠等，但同時也加大了市場監(jiān)管的難度與挑戰(zhàn)。

藥品監(jiān)管部門在保證產品有效安全的前提下，其實也可以通過監(jiān)管手段的多樣性來促進血液透析治療行業(yè)的有序發(fā)展。通過組織相關技術檢驗部門、研發(fā)機構以及部分廠家共同進行創(chuàng)新研發(fā)，提升國內廠家對透析器產品的自主研發(fā)能力和檢驗水平，如：重點關注國內外透析膜原材料的區(qū)別；探索國產產品與進口產品之間治療效果的差異并進行分析，包括廠家的研發(fā)人員技術水平、質量體系、質量檢測能力、甚至生產環(huán)境等可能因素，找出具體原因及環(huán)節(jié)。而藥品監(jiān)管部門可以有針對性的對研究結果反向進行監(jiān)管，促進國內廠家改進與發(fā)展，既可以達到監(jiān)管目的，還可以提高國產產品的競爭力和市場地位，進一步推進醫(yī)療機構使用國產化產品的進程，讓國內廠家自主研發(fā)并生產出更多技術成熟、安全可靠的產品，能更好地滿足臨床使用需求。同時，建議藥品監(jiān)管部門與衛(wèi)生健康委員會共同搭建血透產品不良反應數(shù)據(jù)上報及查詢系統(tǒng)，完善不良事件相互通報機制與聯(lián)合處置機制。在多種政策相結合相扶持下，使血液透析治療行業(yè)健康成長，保證透析患者的治療安全。