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        醋酸烏利司他關(guān)鍵中間體的合成工藝

        2021-04-02 02:11:38候美嬌董金華
        合成化學(xué) 2021年3期
        關(guān)鍵詞:三乙胺烏利氧基

        候美嬌,董 敏,楊 旭,張 翔*,董金華*

        (1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所 活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)與適藥化研究北京市重點(diǎn)實驗室,北京 100050;2.沈陽藥科大學(xué) 基于靶點(diǎn)的藥物設(shè)計與研究教育部重點(diǎn)實驗室,遼寧 沈陽 110016)

        醋酸烏利司他(Ulipristal Acetate),化學(xué)名為17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮,最初是由三角研究所(Triangle)作為一種選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)開發(fā)。法國HRA制藥公司首次推出其作為無保護(hù)性交或避孕失敗后120 h內(nèi)的緊急避孕藥,并于2009年在美國申請獲批上市。2012年,該產(chǎn)品在歐盟獲得批準(zhǔn),用于對育齡成年婦女子官肌瘤的中度至重度癥狀進(jìn)行術(shù)前治療。2015年,該產(chǎn)品在歐盟獲得批準(zhǔn),用于對育齡成年婦女子宮肌瘤的長期管理中的間歇性使用[1]。本品作為一種選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑(Additional selective progesterone receptor modulators,SPRMs)[2-4],具有直接組織特異性部分孕酮拮抗作用,是目前唯一一個批準(zhǔn)用于治療術(shù)前子宮肌瘤的SPRMs藥物,同時也是唯一在避孕失敗或無防護(hù)性生活后120 h內(nèi)口服以避免懷孕的產(chǎn)品,鑒于其在相關(guān)適應(yīng)癥體現(xiàn)出的優(yōu)勢,對其原料藥制備工藝進(jìn)行了深入的研究,具有重要的社會和經(jīng)濟(jì)意義。

        現(xiàn)有醋酸烏利司他主要的合成路線總結(jié)如Scheme 1所示。這些路線存在共性缺欠,有進(jìn)一步改進(jìn)提升的空間:一是安全性問題,部分路線使用劇毒試劑(如四氧化鋨、氰化鈉)(路線1~3);二是經(jīng)濟(jì)性問題,現(xiàn)有路線工業(yè)化生產(chǎn)成本均較高(路線1[5]反應(yīng)步驟長,路線2[5]、路線3[6-7]反應(yīng)條件苛刻,路線4[8]、路線5[9-10]后處理成本高);三是環(huán)保性問題,對大氣污染比較嚴(yán)重,不符合綠色化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)。在綜合分析已報道的合成策略后[11-14],以3-縮酮(UPA-O)作為醋酸烏利司他的起始原料,以路線5作為優(yōu)化起始合成路線(Scheme 2)。

        Scheme 1

        Scheme 2

        由于中間體UPA-K對終產(chǎn)物醋酸烏利司他的純度及收率有著至關(guān)重要的影響,因此對此關(guān)鍵中間體制備的每步條件均進(jìn)行考察,著重于研究可替換汞鹽催化炔基水化的Mislow-Evans重排反應(yīng)條件篩選,實現(xiàn)炔基向乙?;捻樌D(zhuǎn)化,以預(yù)期得到一條收率較高、符合綠色化學(xué)要求,可工業(yè)化生產(chǎn)以及相對經(jīng)濟(jì)合理的合成路線。

        1 實驗部分

        1.1 儀器與試劑

        Yanaco MP-J3型毛細(xì)管熔點(diǎn)儀;Mercury-400型核磁共振儀(DMSO-d6或CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo)),Biotage Isolera one型快速制備色譜;Thermo Exactive Orbitrap型質(zhì)譜儀。

        所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

        1.2 合成

        (1) 3-亞乙二氧基-17α-乙炔基-17β-羥基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯(UPA-1)的合成

        稱取叔丁醇鉀3.5 g(31.2 mmol)溶解于60 mL 干燥THF中,室溫下通入干燥乙炔30 min(濃硫酸洗氣),降溫至-5 ℃后繼續(xù)通乙炔1 h,加入化合物UPA-O6.5 g(20.6 mmol),并繼續(xù)通乙炔2 h(TLC監(jiān)測)。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液60 mL,攪拌1 min,減壓除去THF至溶液呈粘稠狀,攪拌下加入冰水50 mL,并在冰浴中攪拌2 h,有淡黃色固體析出,過濾,濾餅用水(3×5 mL)洗滌,于30 ℃真空干燥得類白色固體UPA-16.57 g(19.31 mmol),收率96.6%,m.p.155~157 ℃(145~148 ℃[15]);1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:0.71(s,3H),1.02~2.57(m,18H),3.33(s,1H),3.86(s,4H),5.53(t,1H),5.39(s,1H);MS(ESI)m/z:Calcd for C22H28O3{[M+H]+}340.2038,found 340.2105。

        (2) 3-亞乙二氧基-21-苯基亞磺?;?19-去甲孕甾-5(10),9(11),17(20),20-四烯(UPA-2)的合成

        依次稱取1.83 mL(13.22 mmol)三乙胺和0.84 mL冰醋酸(13.35 mmol)室溫下攪拌1 h,然后加入UPA-11.5 g(4.41 mmol)溶解于10 mL干燥DCM中,氬氣保護(hù)下,于-5 ℃緩慢滴加含苯次磺酰氯0.536 mL(4.62 mmol)的5 mL干燥DCM中,攪拌30 min(TLC監(jiān)測)。加入水15 mL和甲醇5 mL攪拌30 min,分液,用DCM(3×10 mL)萃取水相,合并有機(jī)相,依次用水(3×30 mL)、飽和食鹽水(30 mL)洗,無水硫酸鈉干燥、過濾,減壓除去DCM得黃色膠狀固體UPA-22.31 g,不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng),m.p.185~187 ℃(176~180 ℃[9-10]);1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:0.78~0.80(d,3H),1.12~2.61(m,18H),3.82(s,4H),5.46(s,1H),6.44(s,1H),7.51~7.58(m,5H);MS(ESI)m/z:Calcd for C28H32O3{[M+H]+}448.2072,found 448.2137。

        (3) 3-亞乙二氧基-17α-羥基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10),9(11),20-三烯(UPA-3)的合成

        依次稱取UPA-22.31 g(4.41 mmol)和甲醇鈉0.716 g(13.25 mmol)溶解于15 mL無水甲醇中,氬氣保護(hù)下,65 ℃加熱回流2.5 h(TLC監(jiān)測)。加入二乙胺4.56 mL(44.13 mmol),繼續(xù)反應(yīng)3.5 h后加入1 mol/L檸檬酸水溶液50 mL和DCM 30 mL,攪拌30 min,分液,有機(jī)相依次用1 mol/L檸檬酸水溶液(50 mL)、水(30 mL)、飽和食鹽水(30 mL)洗滌,無水硫酸鈉干燥、過濾,30 ℃減壓除去DCM得黃色膠狀固體UPA-32.43 g,m.p.128~132 ℃(128~132 ℃[9-10]);MS(ESI)m/z:Calcd for C23H32O4{[M+H]+}372.2301,found 372.2367。

        (4) 3-亞乙二氧基-17α-羥基-19-去甲孕甾-5(10),9(11) -二烯-20-酮(UPA-4)的合成

        將上步所得UPA-32.43 g(4.41 mmol),加入15 mL甲醇溶解,降溫至0 ℃,攪拌下加入1 mol/L鹽酸(10 mL),有大量白色固體析出(TLC監(jiān)測)。過濾,濾餅用甲醇(3×3 mL)洗滌得白色固體UPA-41.404 g,收率為88.9%,m.p.197~202 ℃(140 ℃[9-10]);1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:0.68(s,3H),0.81~2.86(m,18H),2.22(s,3H),3.96(s,4H),5.55(s,1H);MS(ESI)m/z:Calcd for C22H30O4{[M+H]+}358.2144,found 358.2208。

        (5) 3,20-二(亞乙二氧基)-17α-羥基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯(UPA-K)的合成

        稱取UPA-41.0 g(2.79 mmol),溶解于5 mL DCM中,然后向其中加入乙二醇5 mL(89.86 mmol),原甲酸三甲酯1.22 mL(11.16 mmol)及對甲苯磺酸0.048 g(0.27 mmol),60 ℃下加熱攪拌30 min(TLC監(jiān)測)。依次加入飽和碳酸氫鈉溶液30 mL,DCM 20 mL,攪拌15 min,分液,有機(jī)相用飽和NaCl溶液(3×15 mL)洗滌,無水硫酸鈉干燥、過濾,30 ℃減壓除去DCM得透明膠狀固體,用5 mL冰甲醇打漿,有白色固體析出,過濾,濾餅用冰甲醇(3×3 mL)淋洗,30 ℃真空干燥6 h得白色固體UPA-K0.98 g,收率87.3%,m.p.175~177 ℃(170~172 ℃[11]);1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:0.79(s,3H),1.26~2.74(m,18H),1.40(s,3H),3.84~4.06(m,8H),5.56(s,1H);MS(ESI)m/z:Calcd for C25H38O5{[M+H]+}402.2719,found 402.2463。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 合成工藝考察

        (1) 3-亞乙二氧基-17α-乙炔基-17β-羥基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯(UPA-1)的合成工藝

        主要考察了堿的用量對反應(yīng)收率及時長的影響,結(jié)果如表1所示。由表1可知,適當(dāng)增加BuOK用量可以縮短反應(yīng)時長,收率提高,但增加至2.0 eq.時收率并沒有進(jìn)一步提高,反應(yīng)時長也沒有相應(yīng)縮短,所以該步反應(yīng)條件為:溶劑為THF,nUPA-O/nBuOK=1/1.5。

        表1 UPA-1合成優(yōu)化條件的考察Table 1 Optimal conditions for synthesis of UPA-1

        (2) 3-亞乙二氧基-21-苯基亞磺?;?19-去甲孕甾-5(10),9(11),17(20),20-四烯(UPA-2)的合成工藝

        該步反應(yīng)起始研究收率為67.2%(Entry 1),TLC監(jiān)測原點(diǎn)附近有一個明顯的雜質(zhì)點(diǎn),推測可能是由于過量的苯次磺酰氯可繼續(xù)與聯(lián)烯亞砜化合物UPA-2反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì),而體系中游離的三乙 胺可以促進(jìn)該副反應(yīng)的進(jìn)行,導(dǎo)致該步收率降低和后處理困難。將三乙胺制成三乙胺弱酸鹽參與反應(yīng),保證體系中沒有游離的三乙胺;降低反應(yīng)溫度減少副反應(yīng)的發(fā)生;改變反應(yīng)溶劑;減少苯次磺酰氯的用量。具體優(yōu)化條件如表2所示。

        表2 UPA-2合成優(yōu)化條件的考察Table 2 Optimal conditions for synthesis of UPA-2

        實驗結(jié)果顯示:三乙胺醋酸鹽的效果要優(yōu)于三乙胺;低溫可以降低副反應(yīng)的發(fā)生,但也延長了反應(yīng)時間,增加了工業(yè)成本;相同條件下DCM的反應(yīng)效果要優(yōu)于THF。綜合考慮最后決定該步的反應(yīng)條件為以三乙胺醋酸鹽參與反應(yīng),溫度為-5 ℃時,nUPA-1/nTEA/nPhSCl=1/3.0/1.05。

        (3) 3-亞乙二氧基-17α-羥基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10),9(11),20-三烯(UPA-3)的合成工藝該步反應(yīng)主要考察溶劑和Thiophile試劑種類對反應(yīng)收率的影響。優(yōu)化條件如表 3所示。

        表3 UPA-3合成優(yōu)化條件的考察Table 3 Optimal conditions for synthesis of UPA-3

        實驗結(jié)果顯示:甲醇為溶劑時反應(yīng)效果最好;Thiophile試劑中三苯基膦(PPh3)效果最好,哌啶、二乙胺收率略低于三苯基膦;但三苯基膦工業(yè)上后處理困難,哌啶、二乙胺可以通過調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH去除,且二乙胺成本低于哌啶,所以最終選定反應(yīng)條件是以甲醇為溶劑,溫度為65 ℃時,nUPA-2/nCH3ONa/n二乙胺= 1/3.0/10.0。

        表4 UPA-K合成優(yōu)化條件的考察Table 4 Optimal conditions for synthesis of UPA-K

        (4) 3-亞乙二氧基-17α-羥基-19-去甲孕甾-5(10),9(11) -二烯-20-酮(UPA-4)的合成工藝

        該步反應(yīng)收率波動范圍較大,產(chǎn)生極性較大的雜質(zhì),是由于反應(yīng)時間過長,部分產(chǎn)物在鹽酸作用下脫掉縮酮保護(hù)基使收率不穩(wěn)定。實驗證實,將上一步未經(jīng)純化的產(chǎn)物減壓濃縮后,0 ℃下攪拌加入預(yù)冷的甲醇與1 mol/L鹽酸,立刻有白色固體析出,確證為UPA-4。

        (5) 3,20-二(乙二氧基)-17α-羥基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯(UPA-K)的合成工藝

        由表中數(shù)據(jù)可知,使用原甲酸三甲酯時,收率最高;升高溫度可以縮短反應(yīng)時間,原甲酸三甲酯用量降低到4.0 eq.時不會延長反應(yīng)時間,確定最終條件為,溫度為60 ℃,以原甲酸三甲酯為反應(yīng)試劑,nUPA-4/nR=1/4.0。

        2.2 UPA-K絕對構(gòu)型

        通過單晶衍射確定了UPA-K的絕對構(gòu)型,UPA-K為斜方晶系,屬于P21212空間群,晶胞參數(shù)為a=19.5823(5) ?,b=14.4786(3) ?,c=7.20930(17) ? ;α=90.00°,β=90.00°,γ=90.00°,U=2044.00(8) ?3,T=109.65(10),Z=4,μ(Cu Kα)=0.724,wR(F2)=0.0971。

        主要對醋酸烏利司他關(guān)鍵中間體(UPA-K)的合成路線進(jìn)行了優(yōu)化研究。通過對已有合成策略綜合分析、選擇、優(yōu)化,最終確定以3-縮酮(UPA-O)為原料,經(jīng)親核取代、親核加成、Mislow-Evans重排,醚鍵斷裂、烯醇式互變、縮酮保護(hù)等5步反應(yīng),制備目標(biāo)產(chǎn)物UPA-K的工藝路線。優(yōu)化后的路線成本低、收率較高且穩(wěn)定、操作簡單、符合綠色化學(xué)標(biāo)準(zhǔn),適合工業(yè)放大化生產(chǎn)。整條路線總收率74.8%,較已有路線報道收率顯著提高,為醋酸烏利司他的工業(yè)放大化生產(chǎn)提供新的選擇。

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