梁恩湘,粟 芳,張國全,趙 琛,蔡勛友,許怡學(xué)*

(1.湖南理工學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，湖南 岳陽 414006;2.湖南中啟制藥有限公司，湖南 岳陽 414000)

4-苯胺基喹唑啉類化合物具有較強的抑制多種受體酪氨酸激酶的能力，如EGFR或VEGFR-2，在許多實體腫瘤中常過度表達(dá)或解除調(diào)控，因此，被廣泛用作抗癌藥物[1-2]。凡德他尼是一類廣泛的4-苯胺基喹唑啉類藥物分子的代表，被FDA批準(zhǔn)為抗癌藥物[3-4]。凡德他尼是由英國阿斯利康公司(AstraZeneca)研制開發(fā)的一種具有口服活性的低分子多靶點酪酸激酶抑制劑，對EGFR/VEGFR-2/ RET具有活性，目前用于治療甲狀腺髓樣癌[5]。文獻報道的合成凡德他尼的方法，合成路線長，工藝繁瑣，苛刻的反應(yīng)條件[6-11]，因此，需要尋求一種能簡化工藝步驟和降低成本的方法來制備凡德他尼。

本文設(shè)計了一條簡便、高效合成凡德他尼的方法，以5-甲氧基-4-(1-甲基-4-甲氧基哌啶)-2-氨基苯甲酸甲酯(1)為原料，與醋酸甲脒環(huán)合得到2，再與氯化亞砜反應(yīng)取代得到3，最后經(jīng)與4-溴-2-氟苯胺氨化得到淺黃色的凡德他尼，并獲得了其晶體結(jié)構(gòu)。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

AVANCE III HD 400 MHz型核磁共振儀；Xevo G2 Q-TOF 型質(zhì)譜儀；Bruker APEX-II CCD 型X-射線衍射儀。

Scheme 1

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2的合成

稱取16.16 g(0.02 mol)放入燒瓶中，加入60 mL無水乙醇，慢慢加入醋酸甲脒6.24 g(0.06 mol)，加熱回流3 h(TLC檢測)。取出燒瓶冷卻至室溫，抽濾，得白色固體。將獲得的白色固體加入乙酸乙酯中，攪拌，抽濾，真空干燥得白色片狀固體25.76 g，收率95.06%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.99(s,1H),7.45(s,1H),7.13(s,1H),4.00(d,J=6.2 Hz,2H),3.90(s,3H),2.80(d,J=11.2 Hz,2H),2.20(s,3H),1.90(t,J=11.2 Hz,2H),1.85～1.70(m,3H),1.30～1.45(m,2H);HR-MS(ESI)m/z:304.18。

(2)3的合成

稱取210.40 g(0.034 mol)加入燒瓶中，加入2 mL DMF攪拌至糊狀。量取20 mL氯化亞砜，在攪拌下慢慢滴加到燒瓶中，得黃色溶液。于83～85 ℃油浴下加熱回流反應(yīng)3.5 h(TLC檢測)。減壓濃縮至深紅色，冷卻，有紅黃色沉淀產(chǎn)生。在溶液中加入過量無水乙醚，攪拌，抽濾。用大量乙酸乙酯充分洗滌，干燥得黃色固體310.31 g，收率93.89 %;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.90(s,1H),7.46(s,1H),7.41(s,1H),4.12(d,J=6.2 Hz,2H ),4.02(s,3H),2.85(d,J=11.2 Hz,2H),2.25(s,3H),2.00(t,J=11.2 Hz,2H),1.90～1.75(m,3H),1.30～1.50( m,2H);HR-MS(ESI)m/z:322.13。

(3) 凡德他尼的合成

稱取30.96 g(0.003 mol)和30 mL異丙醇一起加入燒瓶，邊攪拌邊加入4-溴-2-氟苯胺0.57 g(0.003 mol)。88 ℃下加熱回流反應(yīng)1.5 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，抽濾，得白色固體。將白色固體溶于蒸餾水，逐滴加于飽和碳酸鈉溶液，至pH約為8～9，期間有少量白色固體生成，將溶液放入冰箱，過夜，析出大量沉淀，抽濾，真空干燥，得白色固體，將白色固體用甲醇/水(V/V=4/1)的混合溶劑重結(jié)晶得淡黃色固體0.76 g，收率53.90%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:12.03(s,1H),8.36(s,1H),7.80(s,1H) ,7.67(dd，1H) ,7.46～7.57(m,J=1.2 Hz,2H),7.19(s,1H) ,4.02(d,J=5.5 Hz,2H),3.95(s,3H),2.83～2.87(m,J=11.6 Hz,2H),2.21(s,3H),1.92～2.0l(m,2H),1.81～1.91(m,J=12.5 Hz,3H),1.39～1.43(m,J=3.9 Hz,2H);HR-MS(ESI)m/z:462.12。

1.3 單晶

稱取干燥的凡德他尼樣品0.5 g，加入甲醇/水(V/V=4/1)的混合溶劑中，充分溶解，濾除不溶物，置于干凈試管中，自然揮發(fā)7 d 得淡黃色的塊狀晶體。將其(0.20 mm×0.20 mm×0.20 mm)置于單晶衍射儀上，用石墨單色器單色化的Mo Kα 射線(λ=0.071073 nm)收集數(shù)據(jù)。用直接法解出非氫原子坐標(biāo)，用最小二乘法對非氫原子進行各向異性溫度因子修正。采用SHELTXL 程序進行結(jié)構(gòu)解析和精修[12-14]。主要晶體學(xué)數(shù)據(jù)見表1。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

以1為起始原料，經(jīng)3步反應(yīng)合成凡德他尼，反應(yīng)后的總收率可達(dá)48.11%。該凡德他尼的合成路線操作簡單、成本低、后處理簡單，所制備的中間體少，并且無需特殊純化處理即可投入下一步反應(yīng)，所用溶劑均可回收并可以重復(fù)使用。

2.2 晶體結(jié)構(gòu)

凡德他尼晶體學(xué)參數(shù)見表1，分子結(jié)構(gòu)圖和晶胞堆積圖分別見圖1 和圖2。

圖1 凡德他尼的晶胞結(jié)構(gòu)圖Figure 1 Crystal cell structure of Vandetanib

表1 凡德他尼的晶體學(xué)參數(shù)Table 1 Crystallographic parameters of Vandetanib

經(jīng)過X-射線單晶衍射分析結(jié)果表明：晶體屬于單斜晶系空間群為P21/c。如圖2所示，凡德他尼中喹唑啉環(huán)上的所有原子都處在同一個平面上，為傳統(tǒng)氫鍵連接的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，以水分子為橋梁通過O—H…N 氫鍵連接兩個凡德他尼分子，得到一維鏈狀、二維平面結(jié)構(gòu)，進一步以甲醇為橋梁，基于π…π作用，堆積成穩(wěn)定三維結(jié)構(gòu)。

圖2 凡德他尼的晶胞堆積圖Figure 2 The unit cell accumulation graph of Vandetanib

以1為原料，通過環(huán)合、氯化、胺化反應(yīng)3步反應(yīng)合成凡德他尼，總收率48.11%。該合成方法具有成本低、純化簡單及收率較高等優(yōu)點。晶體結(jié)構(gòu)研究表明：凡德他尼晶體屬于單斜晶系，空間群為P21/c。